NARREKIRURGI – NYTTE OG ETIKK

Narrekirurgi er oversatt fra det engelske sham surgery som direkte oversatt betyr humbug-kirurgi. Metoden brukes for å undersøke om det er kausal sammenheng mellom en kirurgisk prosedyre og behandlingseffekt, og gjør det mulig å blinde pasienten i randomiserte studier. En kirurg har etiske betenkeligheter med å operere dersom formålet ikke er å utføre en behandlingsprosedyre. Allikevel – bruk av narrekirurgi i kliniske studier kan gi ny kunnskap av stor betydning for fremtidige pasienter og kan derfor være etisk akseptabelt.

Til tross for et utbredt ønske om at vi skal forholde oss til evidensbasert medisin, har det innen kirurgiske fag manglet studier av høy kvalitet, i hovedsak på grunn av mangel på kontrollgrupper. Mange operasjoner utføres regelmessig uten at det finnes god vitenskapelig dokumentasjon for effekten. Av naturlige årsaker er placebostudier uaktuelt ved mange operative inngrep. Ved mindre operasjoner og hvor subjektive utfallsmål, slik som smerter og funksjonsnedsettelse er viktigst, er bruk av narrekirurgi bedre egnet.

EGNE ERFARINGER

Innen ortopedi er artroskopisk kirurgi et fagfelt som ligger til rette for å kunne gjennomføre placebokontrollerte studier. Artroskopisk reparasjon av øvre labrumdefekter i skulderen økte betydelig fra år 2000, både i Norge og internasjonalt. Etter hvert kom publikasjoner om dårlige resultater og komplikasjoner. På bakgrunn av en egen prospektiv studie som viste gode resultater, stilte vi likevel spørsmål ved om dette skyldtes kirurgien så lenge vi ikke hadde noen kontrollgruppe (1). Kirurgen hadde etiske betenkeligheter med å bruke narrekirurgi som kontroll behandling og studien hadde neppe latt seg gjennomføre uten medvirkning av en nestor innen norsk ortopedisk kirurgi, Olav Reikerås.

Vi designet derfor en dobbeltblind, randomisert og placebokontrollert studie. I søknaden til etisk komité og i informasjonsbrevet til aktuelle pasienter påpekte vi at det ikke eksisterte god dokumentasjon om hvilken behandling som hadde best effekt ved denne tilstanden. En gjennomgang av 3000 tidligere artroskopiske skulderoperasjoner ved kirurgisk avdeling på Lovisenberg diakonale sykehus (bilde 1) viste ingen anestesikomplikasjoner og en infeksjonsfrekvens på 0.1%. Placebogruppen i studien ville kun få utført en diagnostisk artroskopi med forventet lavere risiko.

Etter godkjenning fra regional etisk komite inkluderte vi pasienter som fikk muntlig og skriftlig informasjon om at de ville bli artroskopert og at inklusjonen og randomiseringen først ville skje på operasjonsstua dersom en isolert øvre labrumdefekt ble påvist. Pasientene ble først inkludert etter at skriftlig samtykke var gitt. Alle pasientene hadde samme arr, samme fatle og samme postoperativt regime på sykehuset. Alle pasientene hadde dessuten postoperativ fysioterapi, i hovedsak veiledede øvelser. Ingen andre enn operatøren visste hvilken gruppe pasientene havnet i. Til sammen 118 pasienten ble inkludert, 40 pasienter i narrekirurgi gruppen, 39 i bicepstenodese gruppen og 39 i gruppen med labrumreparasjon. Pasientene ble før og etter behandling undersøkt av en observatør (manuellterapeut Øystein Skare) som var blindet for behandlingen.

Vi fant ingen forskjell i smerte og funksjon mellom gruppene etter seks måneder som var det primære endepunkt for studien (2). Ved avsluttende kontroll etter to år fant vi at alle tre gruppene hadde en signifikant bedring både med hensyn på smerte og funksjon. Det var ingen signifikant forskjell mellom gruppene enten de hadde fått kirurgisk behandling eller narrekirurgi.

Resultatene fra denne studien har nytteverdi fordi det har ført til endring i behandling av smerter og funksjonssvikt som skyldes øvre labrumskader. Pasienter vil kunne bli bra uten operativ behandling og denne kunnskapen har ført til en klar reduksjon i disse operasjonene. Resultatene fra studien er presentert både nasjonalt og internasjonalt. Imidlertid er det en lang prosess å endre kirurgers innstilling til indikasjonsstilling og kirurgisk behandling. Det er beskrevet at bare en av fem studier som gir ny medisinsk kunnskap fører til endring av klinisk praksis og at det tar 17 år før evidensbasert kunnskap benyttes i klinikken, men kunnskapen om hvor ofte ny kunnskap fører til endring av og hvor lang ti det tar, er mangelfull (3).

PLACEBOEFFEKT OG PLACEBORESPONS

Hvordan kan pasienter bli bedre uten at den kirurgiske prosedyren blir gjennomført? Skyldes det placebo, naturlig forløp eller postoperativ behandling? Hvordan kan placebo lindre smerte? Den biologiske aktiveringen av placebo ble første gang beskrevet for snart 50 år siden (4). I en klinisk studie fikk pasienter placebo som smertelindring etter å ha fått trukket en tann (4). Forskerne oppdaget at den smertelindrende effekten av placebo opphørte dersom de ga nalokson, og kunne dermed konkludere med at placeboeffekten er biologisk. Studien ble kritisert for metodiske svakheter, men i 1996 fant en annen forskergruppe samme resultat (5). Eksperimentene tyder på at placebo kan redusere smerte ved å aktivere kroppens egne opioider, endorfiner.

Hva er placeboeffekt og hva er placeborespons? I 2018 ble en stor gruppe placeboforskere enige om en definisjon av begrepet placeborespons (6): « The placebo and nocebo response includes all health changes that result after administration of an inactive treatment (i.e., differences in symptoms before and after treatment), thus including natural history and regression to the mean.» Det er altså ikke bare placeboeffekten, men den samlede responsen man observerer når en pasient får placebo.

Placeboeffekten beskriver den effekten som kun skyldes placebo. Det kan for eksempel skyldes forventningen til tabletten eller operasjonen, men det er vanskelig å skille placeboeffekten fra placeboresponsen i kliniske studier. I studier som vår, som sammenlikner effekten av kirurgi og narrekirurgi, er det behandlingsresponsen og placeboresponsen vi studerer. Først når vi i slike studier inkluderer pasienter som ikke får noen behandling, kan vi skille behandlingseffekten og placeboeffekten fra det naturlige forløp. I praksis er studier som inkluderer en gruppe som ikke får noen behandling, vanskelig å gjennomføre.

HVOR STOR ER PLACEBOEFFEKTEN?

Det er en myte at placeboeffekten utgjør 30%, at 1/3 av pasientene responderer på placebo og at effekten er kortvarig. Vi vet i dag at det er umulig å angi en generell placeboeffekt i prosent. Den kan variere fra 0 til 100% og er bl.a. avhengig av pasienten og behandlingssituasjonen. Det er diskutert om kjønn, personlighet og gener kan spille en rolle for hvor stor effekten er, men vi kan i dag ikke konkludere med at noen av disse faktorene har avgjørende betydning. I en oversiktsartikkel om placebo ved langvarige smerter beskrives at jo mer høyteknologisk behandlingen er, jo større er placeboeffekten (7). Den positive forventningen til kirurgi og injeksjoner er stor, og ritualene pasienten går gjennom forsterker mest sannsynlig placeboeffekten. I en oppsummering av resultatene i 22 randomiserte studier der placebo ble sammenliknet med ulike typer invasiv behandling, forklarte placeboresponsen 80% av bedringen av den spesifikke behandlingen (8). Behandlingseffekten varierte i studiene som ble inkludert. Dersom bedringen var stor, var placeboresponsen stor, og dersom bedringen var liten, var placeboresponsen liten. I denne studien var det ikke mulig å skille mellom effekten av placebo, naturlig forløp, regresjon mot gjennomsnittet og andre uspesifikke årsaker til placeboresponsen. Likevel var det altså en sterk tendens til at bedringen i placebogruppen samsvarte med bedringen i den gruppen som fikk spesifikk behandling.

Placeboeffekten kan variere avhengig av hvem som gir behandlingen. De fleste tenker at de ikke vil ha smertelindrende effekt av en sukkerpille eller av narrekirurgi. Dette er naturlig fordi placebotabletten inneholder ingen kjemiske stoffer som kan påvirke smerten, og narrekirurgien medfører ingen strukturelle endringer utover et snitt i huden. Det er situasjonen behandlingen blir gitt i som kan gjøre en forskjell. Ut fra resultatene i en ny åpen placebostudie hadde 40% av pasientene god smertelindrende effekt av en sukkerpille selv om de visste at de fikk en sukkerpille (9). Kanskje du likevel kan ha effekt av en sukkerpille eller av narrekirurgi dersom du har tiltro til personen som gir deg det? Det er mye placebo i god kommunikasjon.

HVILKE MEKANISMER KAN FORKLARE PLACEBOEFFEKTEN?

Fire ulike mekanismer kan teoretisk forklare placeboeffekten: Positiv forventning, ritualer, læring og hypnose (7, 10-12). De kan virke samtidig eller hver for seg. Ikke uventet varierer forventningene pasientene har til en gitt behandling. Vi kan huske tidligere positive opplevelser knyttet til behandling eller negative opplevelser i form av bivirkninger (13).

Dette understreker at variasjon i placeborespons kan være stor. En god og balansert formidling av positiv forventning og nøktern medisinsk informasjon kan kalles legekunst. På den annen side kan bruk av medikamenter, injeksjoner og kirurgi med tvilsom effekt kalles sjarlataneri. Vi ønsker oss ikke tilbake til en tid da sjamanen eller barbereren stod for den kirurgiske behandlingen, selv om effekten av ritualene pasienten gjennomgår ved en operasjon, fra å bli kledd i sykehusklær, til anestetiske prosedyrer og postoperativ oppfølging, ikke skal undervurderes.

Effekten av læring eller klassisk betinging er undersøkt på friske forsøkspersoner ved fysisk aktivitet på høyder fra 3500m til 5500m over havet (10). Ved å erstatte oksygen med placebo etter gjentatte forsøk med oksygen, ble ikke bare trettheten og prestasjonen bedret, men også ventilasjonen og hjertefrekvensen ble redusert. Effekten av klassisk betinging skjer i hjernen. Selv om det umiddelbart er vanskelig å se hvilken betydning det kan ha for effekten av narrekirurgi, reiser det interessante spørsmål om placebo, kanskje også om effekten av høydetrening.

Effekten av åpen placebo, det vil si at pasienten vet at placebo blir gitt, reiser spørsmål om effekten skyldes en form for hypnose mediert gjennom terapeut-pasient relasjonen. I en cross-over-studie med pasienter med langvarige ryggsmerter var effekten av åpen placebo like stor som den vi kan forvente ved vanlige behandlingsformer (11).

Forskning på friske forsøkspersoner har gitt oss kunnskap om hvordan placebo og positive forventninger påvirker smerte og hvordan det påvirker hjernen. Smertesignaler tolkes i hjernen og placebo virker i hjernen. Vi har begrenset kunnskap om hvordan dette skjer og om hvordan de ulike nettverkene eller nervebanene kommuniserer. En ny studie publisert i Science i mai 2024 gir oss et perspektiv hvor kompleks hjernen er (14). Forskerne undersøkte 1mm3 av hjernen og i denne lille biten fant de 57000 celler og 150 millioner synapser eller forbindelser mellom nevroner.

NARREKIRURGISKE STUDIER

I dobbeltblinde randomiserte studier har narrekirurgi gitt like gode resultater som den vanlige kirurgiske prosedyren ved ulike vanlige smertetilstander som subakromiale skuldersmerter (impingement syndrom), knesmerter relatert til degenerasjon eller skade av menisken hos middelaldrende, bekken- eller iliosacralleddssmerter, osteoporotiske kompresjonsbrudd og angina pectoris, foruten studien vi gjennomførte (15-21). De etablerte kirurgiske prosedyrene har ved alle de nevnte smertetilstandene eller diagnosene vært patofysiologisk og logisk forklart. I narrekirurgiske studier har prosedyrene hatt en effekt som er lik placeboresponsen. Dette gir ikke bare grunn til endring av praksis, men også til undring og nysgjerrighet. Hvordan kan en narrestent bedre gangdistansen like mye som en stent ved angina pectoris? Hvordan kan pasientens helserelaterte livskvalitet bedres like mye ved narreoperasjon som ved partiell meniskektomi? Hvordan skal vi forklare disse resultatene til pasienten? Det er mange ubesvarte spørsmål.

Felles for disse vanlige kirurgiske prosedyrene er at det har vært stor tiltro til effekten. Operasjonene utføres fortsatt daglig over hele verden, og til sammen har millioner av mennesker gjennomgått slike operasjoner. Alle de narrekirurgiske studiene har til dels vært heftig kritisert for mer eller mindre viktige metodiske svakheter. For de nevnte smertetilstandene har vi imidlertid ikke bedre studier som har undersøkt den kausale sammenhengen mellom den kirurgiske prosedyren og behandlingseffekten. Når behandlingsresponsen etter en operasjon ikke er forskjellig fra placeboresponsen, er det grunn til å spørre seg om det er etisk akseptabelt å fortsatt informere pasienten om at operasjonen er effektiv.

FORDELEN VED Å DELTA I EN NARREKIRURGISK STUDIE Mange vil mene at det ikke er etisk forsvarlig å benytte narrekirurgi, narre-injeksjoner eller placebopiller i vanlig klinisk praksis. Bruk av placebo er nyttig i studier som undersøker om behandlingsmetoder har en effekt. Placebo gjør det mulig å benytte best mulig studiedesign i klinisk forskning, en dobbeltblind randomisert studie, til å finne ut om den kliniske prosedyren i seg selv er mer effektiv enn placebo. Forskning som inkluderer placebo har gitt oss innsikt i hvordan vi kan bruke forventninger, ritualer og læring i pasient-terapeut-relasjonen, både i tillegg til annen effektiv behandling og når det ikke finnes biomedisinsk effektiv behandling.

I en nylig publisert artikkel konkluderer den amerikanske kirurgen Ali Abassi med at det kan være en fordel for pasientene å delta i en narrekirurgisk studie (22). Hvis den kirurgiske prosedyren viser seg å være effektiv, vil ulempen ved å bli randomisert til narrekirurgi være lengre ventetid på behandling for pasienten, men i studiene han inkluderte var sannsynligheten for dette liten. Kun i en av seks studier var den kirurgiske prosedyren mer effektiv enn narrekirurgi. I artikkelen presenterer han en matematisk modell for beregning av fordeler og ulemper ved å delta i slike studier. Risiko for komplikasjoner ved narrekirurgi er alltid mindre enn ved den kirurgiske prosedyren. I tidligere artikler om etikk er det i stor grad fokusert på mulig risiko ved narrekirurgi uten at den økte risikoen som den kirurgiske prosedyren innebærer er vektlagt og uten å ta hensyn til konsekvenser for fremtidige pasienter (23, 24).

FREMTIDIGE NARREKIRURGISKE STUDIER

En pågående engelsk og en norsk randomisert studie sammenligner effekten av avstivningsoperasjon med ikke-operativ behandling ved langvarige uspesifikke ryggsmerter, hvorav en norsk studie (25, 26). Ingen av studiene sammenligner effekten med narrekirurgi. Man kan snu den etiske problemstillingen og spørre seg om det er etisk å gjennomføre en slik studie uten narrekirurgi. Det burde vært gjort, både fordi tidligere studier tyder på at det er tvilsomt om slike operasjoner har effekt og fordi avstivning ikke har noen tilleggseffekt til dekompresjon ved en rygglidelse med potensiell instabilitet, spinal stenose med degenerativ spondylolistese (27).

Langsomt tvinger forskningen fram endring i behandlingsrutiner. Vi fortsetter imidlertid å bruke behandlingsmetoder som er grundig undersøkt og ikke har effekt. I en kunnskapsoversikt som inkluderte behandlingsstudier publisert i det prestisjetunge New England Journal of Medicine gjennom en 10-års periode, hadde bare halvparten av en rekke vanlig brukte behandlingsformer i medisin effekt utover placebo (28).

Artikkelen bygger på forfatternes egne erfaringer i gjennomføring av en randomisert studie med narrekirurgi som kontrollgruppe og på et bokmanus skrevet av Jens Ivar Brox: «Placebo- narremedisin og narrekirurgi» under vurdering i et forlag.

REFERANSER:

1. Schrøder CP, Skare Ø, Gjengedal E et al. Long-term results after SLAP repair: a 5-year follow-up study of 107 patients with comparison of patients aged over and under 40 years. Arthroscopy. 2012;28(11):1601-7.

2. Schroder CP, Skare Ø, Reikeraå O et al.Sham surgery versus labral repair or biceps tenodesis foø type II SLAP lesions of the shoulder: a three-armed randomised clinical trial. Br J Sports Med. 2017;51(24):1759-66.

3. Kilbourne AM, Glasgow RE, Chambers DA. What Can Implementation Science Do for You? Key Success Stories from the Field. J Gen Intern Med. 2020;35(Suppl 2):783-7.

4. Levine JD, Gordon NC, Fields HL. The mechanism of placebo analgesia. Lancet. 1978;2(8091):654-7.

5. Benedetti F. The opposite effects of the opiate antagonist naloxone and the cholecystokinin antagonist proglumide on placebo analgesia. Pain. 1996;64(3):535-43.

6. Evers AWM, Colloca L, Blease C et al. Implications of Placebo and Nocebo Effects for Clinical Practice: Expert Consensus. Psychother Psychosom. 2018;87(4):204-10.

7. Kaptchuk TJ, Hemond CC, Miller FG. Placebos in chronic pain: evidence, theory, ethics, and use in clinical practice. BMJ. 2020;370:m1668.

8. Holtedahl R, Brox JI, Tjomsland O. Placebo effects in trials evaluating 12 selected minimally invasive interventions: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2015;5(1):e007331.

9. Benedetti F, Shaibani A, Arduino C et al. Open-label nondeceptive placebo analgesia is blocked by the opioid antagonist naloxone. Pain. 2023;164(5):984-90.

10. Benedetti F, Barbiani D, Camerone E. Critical Life Functions: Can Placebo Replace Oxygen? Int Rev Neurobiol. 2018;138:201-18.

11. Carvalho C, Caetano JM, Cunha L et al.Open-label placebo treatment in chronic low back pain: a randomized controlled trial. Pain. 2016;157(12):2766-72.

12. Buergler S, Sezer D, Bagge N etal. et al. Imaginary pills and open-label placebos can reduce test anxiety by means of placebo mechanisms. Sci Rep. 2023;13(1):2624.

13. Colloca L, Sigaudo M, Benedetti F. The role of learning in nocebo and placebo effects. Pain. 2008;136(1-2):211-8.

14. Shapson-Coe A, Januszewski M, Berger DR et al. A petavoxel fragment of human cerebral cortex reconstructed at nanoscale resolution. Science. 2024;384(6696):eadk4858.

15. Paavola M, Malmivaara A, Taimela S et al. Subacromial decompression versus diagnostic arthroscopy for shoulder impingement: randomised, placebo surgery controlled clinical trial. BMJ. 2018;362:k2860.

16. Beard DJ, Rees JL, Cook JA et al. Arthroscopic subacromial decompression for subacromial shoulder pain (CSAW): a multicentre, pragmatic, parallel group, placebo-controlled, three-group, randomised surgical trial. Lancet. 2017.

17. Sihvonen R, Paavola M, Malmivaara A et al. Arthroscopic partial meniscectomy versus sham surgery for a degenerative meniscal tear. NEnglJMed. 2013;369(26):2515- 24.

18. Randers EM, Gerdhem P, Stuge B et al. The effect of minimally invasive sacroiliac joint fusion compared to sham operation: a double-blind randomized placebo-controlled trial. EClinicalMedicine. 2024;68:102438.

19. Buchbinder R, Osborne RH et al. A randomized trial of vertebroplasty for painful osteoporotic vertebral fractures. NEnglJ Med. 2009;361(6):557-68.

20. Kallmes DF, Comstock BA, Heagerty P et al. A Randomized Trial of Vertebroplasty for Osteoporotic Spinal Fractures. New England Journal of Medicine. 2009;361(6):569- 79.

21. Al-Lamee R, Thompson D, Dehbi HM et al. Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2018;391(10115):31-40.

22. Abbasi AB, Cifu AS. Why some Patients Benefit from Participating in a Sham Surgery Trial. Ann Surg. 2024;279(4):577-82.

23. London AJ, Kadane JB. Placebos that harm: sham surgery controls in clinical trials. Stat Methods Med Res. 2002;11(5):413-27.

24. Macklin R. The ethical problems with sham surgery in clinical research. N Engl J Med. 1999;341(13):992-6.

25. The Lumbar Interbody Fusion vs. Multidisciplinary Rehabilitation (LIFEHAB) Trial (LIFEHAB) ClinicalTrials.gov ID NCT06169488.

26. The clinical and cost-effectiveness of lumbar fusion surgery for patients with persistent , severe low back pain. NIHR 134859.

27. Kgomotso EL, Hellum C, Fagerland MW et al. Decompression alone or with fusion for degenerative lumbar spondylolisthesis (Nordsten-DS): five year follow-up of a randomised, multicentre, non-inferiority trial. BMJ. 2024;386:e079771.

28. Prasad V, Vandross A, Toomey C et al. A decade of reversal: an analysis of 146 contradicted medical practices. Mayo ClinProc. 2013;88(8):790-8.