KIRURGISK TILNÆRMING ETTER NEOADJUVANT BEHANDLING FOR BRYSTKREFT

Neoadjuvant behandling innebærer systemisk terapi administrert før kirurgi med mål om å ­redusere tumorbyrde, muliggjøre deeskalert kirurgi i bryst og aksille og vurdere tumorbiologi in vivo. Neoadjuvant behandling brukes i økende grad, både nasjonalt og internasjonalt og krever gode detaljerte behandlingsforløp og bred tverrfaglig kompetanse.

Neoadjuvant behandling kan bestå av kjemoterapi, ofte i kombinasjon med immunterapi for trippel-negative tumorer, HER2-rettet terapi for HER2-positive tumorer, eventuelt endokrin behandling for hormonreseptor-­positive svulster.

Beslutning om neoadjuvant behandling tas i et multidisiplinært møte (MDT), der onkolog, patolog, radiolog og kirurg med kompetanse i onkoplastisk brystkirurgi vurderer pasientens sykdom basert på cTNM-status og tumorbiologi. Primærutredningen inkluderer klinisk ­undersøkelse, bildediagnostikk (mammografi/tomo­syntese, ultralyd og MR) og histopatologi. En tentativ onkologisk og kirurgisk behandlingsplan skisseres basert på primær­utredningen, men kan justeres basert på onko­logisk respons under behandlingen.

Det er indikasjon for neoadjuvant behandling for pasi­enter diagnostisert med lokalavansert sykdom (cT3 ­eller cT4) og/eller brystkreftsykdom med lokalavansert lymfe­knutemetastasering (cN2-3) hvor det ikke er påvist fjernmetastaser. I tillegg er det også anbefalt ved cT2-svulster og ved cT1N1-stadium, HER2-positiv eller trippel ­negativ sykdom (1). Per i dag har vi ikke evidens for å si at neo­adjuvant behandling bedrer prognosen sammenlignet med adjuvant behandling, men den gir mulig­heten til å vurdere tumorrespons på systemisk ­behandling, som kan ha implikasjoner for videre adjuvant terapi (2). (­Figur 1: TNM staging)

MARKERING AV TUMOR FØR NEOADJUVANT BEHANDLING

For å sikre at tumorområdet kan identifiseres ved operasjon, legges det inn en eller flere markører i tumorområdet før oppstart av behandling. Markører er særlig viktige i de tilfellene der det er komplett radiologisk ­respons (3). Preoperativ markering av tumor er essensielt for respons­tilpasset kirurgisk behandling. Flere forskjellige ­markører er i bruk i Norge, og de har alle fordeler og ulemper. Da MR brukes som ledd i responsevaluering, er MR kompatibilitet viktig i valg av markør.

Jodkorn gir en langtidsholdbar markering med høy ­presisjon, men krever spesifikke prosedyrer for hånd­tering pre, per- og postoperativt. Dette inkluderer prosedyrer for håndtering av radioaktivt avfall. Radar-markører ­angir nøyaktig lokalisasjon i brystet, men krever eget utstyr peroperativt og kan gi artefakter på MR. Kull-markering er enkel å implementere og billig. Den kan imidlertid ­diffundere over tid og gjøre eksakt peroperativ ­lokalisasjon vanskelig. Titan-klips er en permanent ­markør som er enkel å plassere, men kan være vanskelig å identifisere ved enkelte bildediagnostiske metoder og krever pre­operativ trådmarkering (4). Studier viser at bruk av ­markører reduserer risikoen for positive kirurgiske marginer og forbedrer presisjonen ved bryst­bevarende kirurgi (5). (Bilde 1)

RESPONS BASERT PÅ TUMORBIOLOGI OG ­RESPONSMØNSTER

Tumors respons på neoadjuvant behandling varierer med tumorbiologi. Komplett patologisk respons (pCR) betyr at man ikke finner gjenværende invasiv sykdom ved histopatologisk undersøkelse. pCR etter neo­adjuvant behandling gir bedret prognose, både residivfri og ­total over­levelse (3,2). Trippel-negativ og HER2-positiv brystkreft har høy sannsynlighet for pCR (50-70 %) (6). Hormon­reseptor-positiv og HER2-negativ brystkreft har lavere pCR-rate (10-20 %) og ofte et mer diffust respons­mønster, som kan gjøre den kirurgiske vurderingen av type inngrep mer utfordrende (7). Lobulær brystkreft har lav pCR-rate (<10 %), høy risiko for inkomplett ­reseksjon med økt risiko for ufrie marginer og behov for rereseksjon (8).

Morfologisk ses også ulike responsmønstre. Konsentrisk skrumpning er typisk for trippel-negativ og HER2-positiv brystkreft. Spredt respons er vanligere ved hormon­reseptor-positive tumorer, spesielt lobulær brystkreft, noe som kan komplisere kirurgisk planlegging (9). (Graf 1) (Bilde 2)

 

EVALUERING AV RESPONS OG KIRURGISK STRATEGI

MR er standard modalitet for evaluering av behandlingsrespons, med sensitivitet på 86-92 % og spesifisitet på 60-89 % (10). Mammografi er viktig ved maligne mikroforkalkninger, da gjenværende DCIS (ductalt carcinoma in situ) kan være til stede selv ved komplett respons på MR (11). Pasientene diskuteres i et eget MDT-møte, der strategi for responstilpasset kirurgi legges. Her vurderes radiologisk og klinisk utredning før og under/etter den neoadjuvante behandlingen. I tillegg planlegges per­operativ merking av gjenværende tumorområde i tilfeller der brystet kan bevares, enten ved hjelp av merketråder (guidewire) mot tidligere innlagte markører eller ved hjelp av prober dersom pasienten har fått jodkorn, radarmarkør eller tilsvarende. En plan for kirurgi i bryst og aksille legges. Endelig beslutning om kirurgisk prosedyre gjøres basert på klinisk undersøkelse, komorbiditet og alltid i samråd med pasienten.

BRYSTKIRURGI ETTER NEOADJUVANT BEHANDLING

Brystbevarende kirurgi

Brystbevarende kirurgi er indisert for pasienter med god respons, der under 20 % av brystvevet må fjernes. ­Denne kirurgiske tilnærmingen bevarer brystets naturlige form og reduserer behovet for rekonstruktive inngrep. For­delene inkluderer kortere operasjonstid, raskere post­operativ restitusjon og lavere risiko for kirurgiske komplikasjoner. Pasientene beholder også bedre følelse i brystet sammenlignet med mastektomi med rekonstruksjon. Ulempene inkluderer økt risiko for ­positive reseksjons­marginer, spesielt ved mer diffust vekst­mønster, samt behov for adjuvant strålebehandling for å ­redusere ­risikoen for lokalt residiv i brystet (1).

Onkoplastisk brystbevarende kirurgi

Onkoplastikk kombinerer prinsipper fra kreft- og plastik­kirurgi for å optimalisere onkologisk sikkerhet og kosmetisk resultat. Dette muliggjør større reseksjoner enn ved enkel brystbevarende kirurgi, samtidig som brystets form og symmetri bevares. Teknikkene er spesielt nyttige ved større tumorreseksjoner eller ugunstig tumor­lokalisasjon hvor alternativet ellers ville vært mastekt­omi. En vanlig variant er terapeutisk reduksjonsplastikk som krever et visst volum og ptose. Pasienten må da ­akseptere et noe mindre volum postoperativt og det vil ofte være behov for kontralateral symmetrisering (12). Lateral intercostal artery perforator flap (LICAP) er en form for erstatningsplastikk som egner seg for pasienter med moderat bryststørrelse og tilstrekkelig subkutant fettvev. Metoden kan brukes til å erstatte volumtap etter større tumorreseksjoner, samtidig som den opprett­holder brystets naturlige kontur og reduserer risikoen for asymmetri (13). I 2024 ble 69,7 % av norske neoadjuvant behandlede pasienter operert med ulike brystbevarende kirurgiske teknikker (6). 

Mastektomi

Enkel mastektomi eller ablatio er indisert ved T4-tumores uavhengig av respons, samt der hvor MDT fraråder hudbesparende strategier ut fra radiologi eller klinisk undersøkelse. Denne prosedyren innebærer fullstendig fjerning av brystvevet uten bevaring av hud eller mamille­kompleks. Fordelene inkluderer en mer omfattende reseksjon som reduserer risikoen for gjenværende sykdom mot hud og eliminerer behovet for ytterligere kirurgiske inngrep. Ulempene er kosmetisk deformitet, et potensielt behov for senere rekonstruksjon, samt ofte fysiske og psykologiske utfordringer for pasienten (14).

Hudbesparende eller nippelsparende mastektomi vurderes dersom det er onkologisk trygt, for eksempel hos ­pasienter med god respons og begrenset restsykdom på MR, men utbredt gjenværende malign kalk. Denne teknikken kan være aktuell dersom tumor ikke har ­affisert hud primært. Det må gjøres en nøye vurdering av onko­logisk sikkerhet, spesielt hos pasienter med sentral tumor­vekst og liten avstand til mamillekomplekset, der risiko for restsykdom kan være høyere (15).

Rekonstruksjon av bryst

Rekonstruksjon av brystet kan utføres som primær ­eller sekundær prosedyre, med valg mellom protese eller autologt vev. Protesebasert rekonstruksjon innebærer raskere operasjonstid og mindre donorstedsmorbiditet, men kan være assosiert med utvikling av kapselkontraktur og ofte et behov for senere revisjoner. Risikoen for kapselkontraktur øker betydelig etter strålebehandling, som er indisert hos en stor andel av pasientene som mottar neoadjuvant behandling. Ved primær protesebasert rekonstruksjon kan prepektoral plassering være mulig ved adekvat hudkvalitet og fravær av dorsal tumor. Fordelene med prepektoral plassering inkluderer mindre post­operativ smerte, redusert risiko for animasjons­deformitet og kortere rehabiliteringstid. Ulempene er høyere risiko for rippling og mer synlig protese, samt noe volum­begrensning i primær settingen (16).

Autolog rekonstruksjon, som for eksempel DIEP (deep ­inferior epigastric perforator flap), gir ofte et mer ­naturlig estetisk resultat og bedre langtidsholdbarhet. Denne type operasjon krever lengre operasjonstid med mikro­kirurgisk kompetanse og innebærer potensielt komplikasjoner også fra donorstedet. Autolog primær rekonstruksjon etter neoadjuvant behandling er ikke et rutinemessig etablert tilbud per i dag for norske brystkreftpasienter, men vil forhåpentligvis kunne bli det. ­Delayed autolog rekonstruksjon, der man legger inn protese midlertidig i påvente av endelig autolog rekonstruksjon kan være et alternativ. Mindre omfattende autologe metoder, som Goldilocks-mastektomi, der lokalt vev brukes for å skape en brystlignende kontur uten implantat, kan også ­vurderes hos utvalgte pasienter. Valg av metode ­avhenger av pasientens komorbiditet, anatomi, preferanser, behov for strålebehandling og onkologiske faktorer (17).

 

AKSILLEKIRURGI ETTER NEOADJUVANT BEHANDLING

Sentinel node biopsi 

Sentinel node biopsi (SNB) er en minimal-invasiv staging metode for å evaluere spredning til aksillære lymfe­knuter ved brystkreft. SNB innebærer identifikasjon og fjerning av den første lymfeknuten (eller de første få) som mottar drenasje fra primærtumor. Dette gir informasjon om tumorens lymfogene spredningsmønster og kan redusere behovet for aksilledisseksjon hos pasienter med negativ SNB, noe som reduserer risikoen for lymf­ødem og andre komplikasjoner. Dersom pasienten er diagnostisert primært som cN0, utføres SNB med identifikasjon av minst én sentinel node. Ved cN1 konvertert til cN0 utføres SNB med minst tre identifiserte lymf­eknuter for å redusere falsk negativ rate (18). Alternativt kan man utføre targeted axillary dissection (TAD). TAD er en prosedyre, der SNB og målrettet fjerning av en ­tidligere merket patologisk lymfeknute i aksillen kombineres. Lymfeknuten kan merkes med ulike metoder tilsvarende tumor i brystet, og vaktpostprosedyren gjøres ellers på vanlig måte (19). Hensikten er å sikre at påviste meta­stase tas med ut uten å gjøre aksilledisseksjon, og målet er å evaluere responsen på neoadjuvant behandling både i påvist lymfe­knutemetastase og i sentinel node. I over halvparten av tilfellene er den markerte lymfeknuten også sentinel node (20), men i de tilfellene det ikke er det, kan TAD sikre at metastatiske lymfeknuter fjernes. TAD kan være en strategi for å skreddersy aksillekirurgien, og metoden kan spare noen pasienter for aksilledisseksjon.

I motsetning til hos pasienter operert primært, aksep­teres kun isolerte tumorceller i sentinel node før aksille­disseksjon er indisert, mot opptil to patologiske lymfe­knuter med makrometastaser i en primærkirurgisk setting. Respons­raten i aksillen er tilsvarende hva man ser i bryst (21) og en rekke pasienter som tidligere ble operert med aksilledisseksjon blir i dag kun operert med SNB.

Aksilledisseksjon

Aksilledisseksjon er et kirurgisk inngrep, der lymfe­knuter i aksillens nivå 1 og 2 eksideres for å vurdere og kontrollere spredning av brystkreft. Aksilledisseksjon gir en mer omfattende staging og lokal kontroll. Det er en ­betydelig høyere risiko for komplikasjoner som lymf­ødem, sensoriske forstyrrelser og redusert skulderbevegelighet med dette inngrepet (22).

Pasienter som mottar neoadjuvant behandling opereres direkte med aksilledisseksjon ved persisterende meta­staser etter neoadjuvant behandling, samt ved lokal­avansert aksillestatus primært (cN2-3) uavhengig av ­respons. Aksilledisseksjon er også indisert ved T4-svulster uavhengig av aksillestatus, da sensitiviteten og spesifisiteten på SNB i denne situasjonen så langt er uavklart.

Rereseksjonsrate etter neoadjuvant behandling

Studier viser at rereseksjonsraten etter neoadjuvant behandling er høyere enn ved primær kirurgi, særlig ved lobulær kreft og gjenværende DCIS (23). Raten varierer fra 20-30 %, avhengig av tumorbiologi og respons­mønster (24). MDT-vurdering og onkoplastiske teknikker kan ­redusere behovet for reoperasjon (25).

KAN KIRURGI UTELATES HOS ”EXCEPTIONAL ­RESPONDERS”?

Muligheten for å utelate kirurgi hos pasienter med komplett respons på neoadjuvant behandling er et tema for pågående forskning. Studier har vist at enkelte pasient­er med komplett respons (pCR) har svært lav risiko for lokalt residiv etter kun systemisk behandling og stråle­terapi (26). Det er imidlertid usikkerhet knyttet til pålitelig­heten av radiologisk og patologisk evaluering av respons, og dagens standard er fortsatt kirurgisk fjerning av tumor­området for å sikre kurativ behandling. Randomiserte studier pågår for å avklare hvorvidt selekterte pasientgrupper kan unngå kirurgi uten kompromiss i onko­logisk utfall (27,28). Det er også uavklart hvor omfattende aksillekirurgi som er nødvendig etter neoadjuvant behandling. 

KONKLUSJON

Kirurgiske beslutninger etter neoadjuvant behandling krever erfaring med responsbasert vurdering, presis bildediagnostikk og bredt tverrfaglig samarbeid. Onkoplastiske teknikker kan utvide indikasjonen for bryst­bevarende kirurgi og forbedre både onkologiske og kosmetiske resultater. Videre forskning må avklare om kirurgi kan utelates hos utvalgte pasientgrupper. Individ­ualisert behandling og multidisiplinær tilnærming er ­avgjørende for optimale pasientutfall.

RFERANSER:

1. www.helsedirektoratet.no: Brystkreft – Handlingsprogram 2025
2. Spring LM, Fell G, Arfe A, et al. Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy and impact on breast cancer recurrence and survival: a comprehensive meta-analysis. Clin Cancer Res. 2020;26(12):2838-2848. 
3. Heil J, Pfob A, Sinn HP, et al. Can a pathological complete response of breast cancer after neoadjuvant chemotherapy be diagnosed by minimal invasive biopsy? Eur J Cancer. 2020;131:1-10. 
4. Banys-Paluchowski M, Kühn T, et al. Localization Techniques for Non-Palpable Breast Lesions: Current Status, Knowledge Gaps, and Rationale for the MELODY Study (EUBREAST-4/iBRA-NET, NCT 05559411). Cancers (Basel). 2023 Feb 12;15(4):1173. 
5. Landercasper J, Attai D, et al. Toolbox to Reduce Lumpectomy Reoperations and Improve Cosmetic Outcome in Breast Cancer Patients: The American Society of Breast Surgeons Consensus Conference. Ann Surg Oncol. 2015 Oct;22(10):3174-83. 
6. www.kreftregisteret.no: Nasjonalt kvalitetsregister for bryst 2024
7. Boughey JC, McCall LM, Ballman KV, et al. Tumor biology correlates with rates of breast-conserving surgery and pathologic complete response in the ACOSOG Z1071 (Alliance) trial. Ann Surg. 2014;260(4):608-614. 
8. Loibl S, Volz C, Mau C, et al. Response and prognosis after neoadjuvant chemotherapy in 1,051 patients with infiltrating lobular breast carcinoma. Breast Cancer Res Treat. 2014 Feb;144(1):153-62. 
9. Goorts B, Dreuning KMA, et al. MRI-based response patterns during neoadjuvant chemotherapy can predict pathological (complete) response in patients with breast cancer. Breast Cancer Res. 2018 Apr 18;20(1):34. 
10. Janssen LM, den Dekker BM, et al. MRI to assess response after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer subtypes: a systematic review and meta-analysis. NPJ Breast Cancer. 2022 Sep 19;8(1):107.
11. An YY, Kim SH, Kang BJ. Residual microcalcifications after neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer: comparison of the accuracies of mammography and MRI in predicting pathological residual tumor. World J Surg Oncol. 2017 Nov 6;15(1):198
12. Clough KB, Kaufman GJ, Nos C, et al. Improving breast cancer surgery: A classification and quadrant per quadrant atlas for oncoplastic surgery. Ann Surg Oncol. 2010;17(5):1375-1391. 
13. McCulley, S. (2023). Chest Wall Perforator Flaps in Breast-Conserving Surgery: Nottingham Approach. In: Hamdi, M., Vidya, R., Agrawal, A. (eds) Pedicled Flaps in Partial Breast Reconstruction. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-031-08483-6_14
14. Comparison of psychological aspects and patient satisfaction following breast conserving surgery, simple mastectomy and breast reconstruction Al-Ghazal, S.K. et al. European Journal of Cancer, Volume 36, Issue 15, 1938 – 1943
15. Headon HL, Kasem A, Mokbel K. The oncological safety of nipple-sparing mastectomy: A systematic review of the literature with a pooled analysis of 12,358 procedures. Arch Plast Surg. 2016;43(4):328-338.
16. Cattelani L, Polotto S, Arcuri MF, et al. One-step prepectoral breast reconstruction with dermal matrix-covered implant compared to submuscular implantation: Functional and cost evaluation. Clin Breast Cancer. 2018;18(4):e703-e711. 
17. Kronowitz SJ, Robb GL. Autologous tissue breast reconstruction: A review. Semin Plast Surg. 2004;18(2):79-86. 
18. Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, et al. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: The ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA. 2013;310(14):1455-1461
19. Banys-Paluchowski M, de Boniface J. Axillary staging in node-positive breast cancer converting to node negativity through neoadjuvant chemotherapy: Current evidence and perspectives. Scand J Surg. 2023;112(2):117-125.
20. Kuemmel S, Heil J et al. A Prospective, Multicenter Registry Study to Evaluate the Clinical Feasibility of Targeted Axillary Dissection (TAD) in Node-positive Breast Cancer Patients. Ann Surg. 2022 Nov 1;276(5).
21. Samiei S, Simons JM, Engelen SME, Beets-Tan RGH, Classe JM, Smidt ML; EUBREAST Group. Axillary Pathologic Complete Response After Neoadjuvant Systemic Therapy by Breast Cancer Subtype in Patients With Initially Clinically Node-Positive Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Surg. 2021 Jun 1;156(6):e210891. 
22. DiSipio T, Rye S, Newman B, et al. Incidence of unilateral arm lymphoedema after breast cancer: A systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2013;14(6):500-515
23. Devane LA, Baban CK, O’Doherty A, Quinn C, McDermott EW, Prichard RS. The Impact of Neoadjuvant Chemotherapy on Margin Re-excision in Breast-Conserving Surgery. World J Surg. 2020 May;44(5):1547-1551. 
24. Fancellu A, Sanna V, Cottu P, et al. Benefits of oncoplastic breast-conserving surgery in the management of locally advanced breast cancer after neoadjuvant chemotherapy. J Surg Oncol. 2016;114(7):889-895. 
25. Clough KB, Benyahi D, Nos C, et al. Oncoplastic surgery: pushing the limits of breast-conserving surgery. Breast J. 2015;21(2):140-146
26. Kuerer HM, Smith BD, Krishnamurthy S, Yang WT, Valero V, Shen Y, Lin H, Lucci A, Boughey JC, White RL, Diego EJ, Rauch GM; Exceptional Responders Clinical Trials Group. Eliminating breast surgery for invasive breast cancer in exceptional responders to neoadjuvant systemic therapy: a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Dec;23(12):1517-1524.
27. Kuerer HM, Yang WT, Krishnamurthy S, et al. Identification of exceptional responders to neoadjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. Ann Surg. 2022;275(5):892-899. 
28. Boughey JC, Ballman KV, Le-Petross HT, et al. Identifying exceptional responders to neoadjuvant chemotherapy: Can surgery be omitted? Ann Surg Oncol. 2021;28(9):4840-4850