Prostatakreft anno 2008

Epidemiologi

Prostatakreft er den vanligste
kreftformen hos menn i Norge.
Insidensen har økt markert de siste
årene, og i 2006 ble det diagnostisert
3815 nye tilfeller i Norge. Årsaken til
denne økningen er hovedsakelig en økt
diagnostisk aktivitet, fremfor alt bruk
av blodprøven prostataspesifikt antigen
(PSA ), men også økende antall eldre
menn i befolkningen har betydning.
Det er organlokaliserte svulster som er
blitt diagnostisert i økende omfang de
senere årene, mens antallet nye tilfeller
med avansert sykdom har vært relativt
konstant. I 1996 og 2006 var prevalensen
av prostatakreft i Norge på henholdsvis
12117 og 23389. Prostatakreft har nest
høyeste dødelig blant kreft hos norske
menn: i 2004 døde 1074 menn, mens
1174 norske menn døde av kreft i lunge/
bronchier.

Risikofaktorer

Det finnes fire veldefinerte risikofaktorer
for prostatakreft: alder, hereditet,
samt geografisk og etnisk tilhørighet. I
Skandinavia er insidens og mortalitet
for sykdommen blant de høyeste i
verden, og for Norge rapporteres den
høyeste mortalitetsraten i verden. Et
vestlig levesett, herunder kosten, anses
som en viktig årsak til de geografiske
forskjellene, men genetiske faktorer må
også vurderes. Tross betydelig støtte
for kostens betydning finnes det i dag
ikke tilstrekkelig grunnlag for spesifikke
kos-tanbefalinger for å redusere risikoen
for prostatakreft eller for å påvirke
sykdomsforløpet.
Risikoen for å utvikle prostatakreft
øker med antallet nære slektninger
som har/har hatt sykdommen, og ved
lav diagnose-alder hos disse. I en stor
andel av tilfellene kan lavpenetrante
gener inngå i en multifaktoriell årsak.
De bakenforliggende genetiske
mekanismene er ennå mangelfullt
kartlagt. Genetisk testing av friske menn
i slekter med arvelig prostatakreft er for
tiden ikke mulig.

Patologi

Nesten alle maligne svulster i prostata
er adenocarcinom. Graderingen etter
Gleason erstatter i dag den tidligere
brukte graderingen fra WHO (høyt,
middels, lite differensiert). Gleasongraderingen
innebærer at svulstens
arkitektur angis i en skala gradert fra èn
til fem, der grad 1 tilsvarer den høyeste
og grad 5 den laveste
differensieringsgraden.
De to dominerende
områdenes gradtall
adderes til en sum
(=Gleason skår), som altså
kan variere mellom 2 og
10. Gleason score 2 og 3
er sjeldne. Gleason score
har betydelig prognostisk
betydning.

Klinikk

Prostatakreft oppdages
når menn oppsøker lege
for vannlatingsbesvær, men andelen
som oppdages ved helsekontroller
(s-PSA ) hos symptomfrie menn
øker. Screening med PSA eller
prostatapalpasjon kan per i dag
ikke anbefales ettersom resultatene
fra randomiserte studier ennå ikke
foreligger, og effektene dermed ikke
er kjent. Knapt 10 % har smerter
på grunn av skjelettmetastaser ved
diagnosetidspunktet.

Det naturlige forløpet ved prostatakreft
er svært variabelt. Svulstens
vekstmønster (=Gleason skår) er av stor
betydning; de med lavt differensiert
tumor (Gleason skår 8-10) har ofte en
relativt rask progresjon av sykdommen.
Når sykdommen er lokalisert til
prostata og svulstvevet er høyt eller
middels høyt differensiert (Gleason
skår ≤7) ved diagnosetidspunktet,
dør ca 20% innen ti år dersom ikke
behandling med tilstrebet kurativ effekt
har vært gitt. Ettersom alderen ved
diagnosetidspunktet vanligvis er høy vil
majoriteten av disse pasientene død av
en annen årsak enn prostatakreft. Risiko
for død av prostatakreft er dog betydelig
for dem med forventet livslengde over
10-15 år. Ved lavt differensiert lokalisert
prostatakreft hvor behandling med
tilstrebet kurasjon ikke er gitt, er den
sykdomsspesifikke overlevelsen 30-
45 % etter ti år. Ved symptomgivende
fjernmetastaser ved diagnosetidspunktet
er medianoverlevelsen to til tre år.
Behandling med kurasjon som mål gir
50-90% helbredelse avhengig av hvilke
risikogruppe pasienten er i.

Primær behandling ved lokalisert
prostatakreft

Radikal prostatektomi eller kurativ
strålebehandling med adekvate
stråledoser er de to standard
terapiformer med helbredende
målsetting for prostatakreft oppdaget
i et tidlig sykdomsstadium. Det
finnes imidlertid ingen metodologisk
gode randomiserte studier med
adekvat statistisk styrke som
sammenlikner overlevelse mellom de to
behandlingsformene. Ikke-randomiserte
retrospektive studier har vist at
overlevelsen etter begge terapiformer
er avhengig av tumors utbredelse og
differensieringsgrad (Gleason skåre) og
av serumnivået av PSA før behandling.
Pasienter <75 år med lokalisert
prostatakreft kan tilbys behandling
med kurativ intensjon. Det er vanlig å
inndele pasienter med prostatakreft i
tre risikogrupper avhengig av risiko for
progresjon av sykdommen:

Lavrisikogruppen: s-PSA <10 mikrog/L,
Gleason skår ≤6, klinisk T-stadium <T2b
Intermediærrisikogruppen: 1-2 av
nedenforstående risikofaktorer
Høyrisikogruppen: s-PSA >10 mikrog/L,
Gleason skår ≥7, klinisk T-stadium T2c-T3b
Ved behandling av lavrisikogruppen
oppnås helbredelse hos minst 90 %;
i intermediær – og høyrisikogruppen
70 % respektive opp til 50 %. Ved ekstrakapsulær
tumorvekst eller PSA – verdier
over 20 μg/l er ekstra høye stråledoser
(74-78 Gy) eller konvensjonell stråledose
kombinert med hormonbehandling
faktorer som bidrar til at det går lengre
tid til at sykdommen progredierer (6).

Observasjon uten behandling initialt
kan for mange pasienter også
være et aktuelt alternativ (”aktiv
monitorering”). Det er ikke konsensus
hvilke pasientkriterier som er de
optimale for aktiv monitorering, men
sannsynligvis er det pasienter med lavt
tumorvolum i biopsier, lav Gleason
skår og intrakapsulær vekst som er
best egnet. Pågående internasjonale
studier vil kunne avklare dette. Ved
aktiv monitorering følges pasienten
tett og man behandler pasienten med
helbredende målsetting når sykdommen
viser tegn til biologisk aktivitet. Et slikt
behandlingsvalg vil ikke nødvendigvis
gi denne pasientgruppen en kortere
overlevelse.

I Norge er det variasjoner mellom
helseregionene i omfanget av kurativ
behandling, og også betydelige
forskjeller i bruk av radikal prostatektomi
versus strålebehandling mellom
regionene (1).

Pasienter som ønsker behandling
med kurasjon som mål bør før valg av
behandling nøye informeres om risikoen
for komplikasjoner ved de ulike formene
for strålebehandling og kirurgi. De bør
også tilbys muligheten for en ”second
opinion” hos onkolog eller urolog.

Radikal prostatektomi

Det finnes tre operasjonsmetoder:
åpen retropubisk-, laparoskopisk- og
perineal radikal prostatektomi. De
ser ut til å være likeverdige med
hensyn til tumorkontroll, funksjonelt
resultat (kontinens, ereksjon) og
komplikasjonsrisiko. Robotassistert
laparoskopisk radikal prostatektomi
(daVinci systemet) har både
nasjonalt og internasjonalt avløst
den tradisjonelle laparoskopiske
radikal prostatektomi. I Norge er det 3
operasjonsroboter (daVinci) som alle er
plassert i Helseregion SørØst. Radikal
prostatektomi fører til permanent
inkontinens (obs definisjon) hos ca 10 %
av pasientene, og dessuten risiko (>50%)
for postoperativ erektil dysfunksjon. Det
finnes en sammenheng mellom hvor
ofte en kirurg utfører prostatektomier og
postoperative komplikasjoner.

Kurativ stråleterapi

Kurasjonsraten øker med økende
stråledoser. Implantasjon av
gullmarkører i prostata i forbindelse
stråleterapi synes å optimalisere
stråleeffekten og redusere stråleskade
på omgivende vev. Strålebehandling
medfører permanente bivirkninger hos
cirka 10 % av pasientene, hvor proktitt
er vanligst. Strålebehandling medfører
også risiko for erektil dysfunksjon. Den
utvikles imidlertid senere (etter 2-4 år)
enn ved RP.
Neoadjuvant, konkomitant og
adjuvant hormonbehandling er
hormonbehandling som påbegynnes
før, under, respektive etter behandling
som har kurasjon som mål.
Neoadjuvant hormonbehandling har
ikke vist noen overlevelsesfordeler
ved radikal prostatektomi, men kan
gi behandlingsfordeler ved radikal
strålebehandling, særlig hos pasienter
i intermediær og høyrisikogruppen.
Det er imidlertid uklart hvor lenge
hormonbehandlingen bør pågå, men det
minste er tre til seks måneder. Adjuvant
stråleterapi og hormonbehandling
kan være av verdi ved funn av positiv
reseksjonsrand ved RP og postoperativt
målbar PSA .
Konformal ekstern stråleterapi kombinert
med høydose brachyterapi kan ha
fordeler ved lokalt avansert prostatakreft.

Oppfølging etter radikal prostatektomi
og stråleterapi

Ved oppfølging av pasienter som
behand-les kurativt bør årlige kontroller
med PSA gjennomføres i minst ti år.
Ved radikal prostatektomi skal PSA –
verdien synke raskt under detekterbart
nivå. Etter strålebehandling synker
PSA gradvis i løpet av 2 år til en
verdi <0,5 mikrog/L, men påvirkes av
tidligere hormonbehandling, hvilket
gjør tolkningen vanskelig. PSA -stigning
signaliserer vanligvis progresjon langt
tidligere enn den kan oppdages med
andre metoder. Under oppfølgingen bør
eventuelle bivirkninger av behandlingen
kartlegges og behandles. Det anbefales
at behandling av erektil dysfunksjon
startes tidlig.

Endokrin terapi ved prostatakreft

Prostatakreft er en hormonfølsom
tumor, og androgene hormoner har
en sentral rolle som vekstfaktorer.
Målsettingen ved endokrin terapi ved
prostatakreft er å hindre androgen
stimulering av svulstcellene. Dette
kan oppnås ved å senke sirkulerende
testosteron (kjemisk eller kirurgisk
kastrasjon) eller ved å blokkere de
androgene reseptorene på tumorcellene
(antiandrogener). Ca 80 % av pasientene
med prostatakreft har sykdom som
er følsom for endokrin terapi, dog i
varierende grad. PSA er en viktig markør
i serum for behandlingsrespons og
sykdomsutvikling. Hos pasienter som har
fått med kurativ behandling vil stigning
av s-PSA være en tidlig indikator på
progresjon av sykdom.
Endokrin terapi benyttes i dag
ved følgende sykdomsstadier av
prostatakreft:

1. Lokalt avansert prostatakreft (≥T3
NX-0 M0)

Monoterapi med bicalutamide 150 mg
har vist statistisk signifikant gevinst
med henblikk på objektiv progresjonsfri
overlevelse og total overlevelse
hos pasienter med lokalt avansert
prostatakreft. Denne gevinsten er
ikke vist ved lokalisert prostatakreft.
Bicalutamid er derfor et alternativ til
kirurgisk eller kjemisk kastrasjon hos
pasienter med lokalt avansert sykdom
som ønsker å unngå bivirkningene som
følger med kastrasjon.

2. Neoadjuvant, konkomitant og
adjuvant endokrin terapi ved kurativ
stråleterapi (T2-T4, NX-0 M0)

Det finnes evidens for at endokrin
terapi (GnRH-analog ±antiandrogen) før
(neoadjuvant), under (konkomitant) og
etter (adjuvant) kurativ stråleterapi gir
bedre lokal kontroll av sykdom og økt
sykdomsfri overlevelse sammenlignet
med stråleterapi alene . Konkomitant
pluss adjuvant endokrin terapi i 3 år
har også vist bedret total overlevelse
sammenlignet med stråleterapi
alene. Adjuvant endokrine terapi med
bicalutamid 150 mg x 1 pluss kurativ
stråleterapi til pasienter med lokalisert
avansert sykdom har vist statistisk
signifikant bedret sykdomsfri og total
overlevelse i forhold til stråleterapi
alene.
Neoadjuvant og/eller adjuvant hormonterapi
ved radikal prostatektomi har ikke
vist effekt på total overlevelse.

3. Metastaserende prostatakreft (T1-T4
Nx-1 M1)

Det er ingen sikker dokumentasjon
for at endokrin terapi ved metastasert
prostatakreft gir overlevelsesgevinst.
Derimot er det god dokumentasjon for
at kirurgisk (bilateral orchiektomi) og
kjemisk (GnRH analog) kastrasjon gir
en likeverdig god symptomlindring og
tumorspesifikk effekt. Totaloverlevelsen
er noe dårligere med peroral
antiandrogen terapi alene (monoterapi)
sammenlignet med kastrasjonbehandling.
Total androgen blokade (TAB =
kastrasjon + antiandrogen) ser ut til å gi
en marginal overlevelsesgevinst etter
5 års oppfølging i forhold til kastrasjon
alene. Denne overlevelsesgevinsten ved
TAB må veies opp mot økt toksisitet og
kostnader.
Pga mangel på viten-skapelig
dokumentasjon må intermittent endokrin
terapi ved metastaserende prostatakreft i
dag fortsatt anses som en eksperimentell
behandlingsform.

Cytostatika ved prostatakreft

Pasienter med metastaser til skjelett
behandles med kjemisk eller
kirurgisk kastrasjon. Biokjemisk kan
behandlingsresponsen av antiandrogen
terapi monitoreres med s-PSA .
Majoriteten av pasientene opplever
imidlertid sykdomsprogresjon med
stigende s-PSA verdier ca 1,5-2 år
etter start av kastrasjonsterapi, som
uttrykk for hormonrefraktær sykdom.
I 2004 kom de første publikasjonene
på at cytostatikumet docetaxel gitt
til pasienter med metastaserende
hormonrefraktær prostatakreft gav total
overlevelsesgevinst. En norsk studie i
regi av Norsk Urologisk Cancer-gruppe
(NUCG) fra 2007 viste en overlevelsesgevinst
på ca 9 måneder i favør av
docetaxel i forhold til prednison,
som inntil 2004 i Norge var standard
behandling til denne pasientkategorien.
Lav s-PSA (<115μg/ml) og god almenntilstand
er positive prediktorer for
terapirespons av docetaxel. Det pågår
studier som vurderer effekten av docetaxel
som adjuvant terapi til pasienter
med høy risiko for tilbakefall av sykdom
etter radikal prostatektomi og kurativ
stråleterapi.

Avslutning< span>

Nasjonalt program for prostatacancer,
faglig forankret i Norsk Urologisk Cancer
Gruppe og basert på Kreftregisterets
forskrifter, utfører nå en utvidet
registrering av prostatakreft, inkludert
diagnostikk, behandling og forløp. Dette
vil på sikt kunne heve kvaliteten på
behandlingen mot prostatakreft i Norge.
Det er i 2008 regionale forskjeller i
Norge i behandlingstilbudet til pasienter
med prostatakreft. Flere faktorer kan
forklare dette: økonomi, manglende
prioritering, manglende kunnskap og
manglende nasjonale retningslinjer.
Det er derfor viktig at arbeidet med de
nasjonale retningslinjene om urologisk
kreftbehandling som utarbeides i regi av
Helsedirektoratet sluttføres raskt.