1. Bakgrunn
Peniscancer er den sjeldneste urologiske cancertypen. Insidensen av peniscarcinom har ligget på 30-40 tilfeller i Norge de siste 5 år. Utredning, behandling og kontroll baserer seg i store trekk på EAU guidelines (1). Av primær kreft på penis er ca 95% plateepitelcarcinom; andre typer er malignt melanom, Kaposis sarkom og forskjellige bløtvevsarkom. Penilt carcinoma in situ, også beskrevet som erythroplasia de Queyrat, er sett på som en pre-cancerose (se bilde 1c). Ca 30- 40% av pasientene med carcinoma in situ på penis blir med tiden til invasive carcinomer. Primært manifesterer peniscarcinom seg vanligvis på glans og/eller i preputiet. Metastasering av peniscarcinom skjer først og fremst lymfogent, men også hematogen spredning forekommer. Lymfedrenasje skjer via lymfeknuter i lyskene, og videre inn mot lymfeknuter beliggende langs de store bekkenkarene. Palpable lymfeknuter i lyskene forekommer hos ca. halvparten av pasientene med peniscarcinom. Imidlertid skyldes palpable lymfeknuter ikke alltid metastaser men er ofte et uttrykk for at det foreligger en infeksjon i primærtumor. Av pasientene med lymfeknutemetastaser til lyskene har en ikke ubetydelig andel også metastaser til intrapelvint beliggende lymfeknuter, i noen materialer er tallet oppgitt til 25-50%. Opptil 20% av pasientene uten palpable lyskelymfeknuter har mikrometastaser i disse. Tumors differensieringsgrad, invasjonsdybde, vaskulær og lymfatisk invasjon samt muligens tumorstørrelse er angitt som parametere for å vurdere risiko for spredning til loko-regionale lymfeknuter.
5-års overlevelse i relasjon til tumorstadie og lymfeknutemetastaser.
En generell 5-årsoverlevelse ved peniscancer er angitt til ca 50%. Hos pasienter uten lyskelymfeknutemetastaser er overlevelsen angitt til i snitt 66%. Pasienter med lymfeknutemetastaser har en gjennomsnittlig 5-års overlevelse på 27%.
2. Klassifikasjon
Av lesjoner på penis består en betydelig andel av benigne lesjoner. Til disse hører kondylomer som i noen tilfeler kan representere en differensialdiagnostisk utfordring, som for eksempel gigantkondylomer. Bowenoid papulose er også en benign lesjon. Balanitis xerotica obliterans er klinisk en kronisk betennelsestilstand som assosieres til utvikling av plateepitelcarcinom. Premaligne lesjoner kan utvikles til invasive carcinomer. Overfladiske kutane forandringer er definert som atypier og graderes ifølge Broder’s klassifikasjon i lette, moderate og grove (se tabell 1). De grove atypiene likestilles med carcinoma in situ (se bilde 2a). Makroskopisk kan carcinoma in situ ha forskjellig uttrykksform. Av og til kan ukarakteristisk rubor på glans penis vise seg å være carcinoma in situ. En liten tumor kan også forveksles med Erythroplasia de Queyrat (se bilde 1C).
Invasive carcinomer klassifiseres ifølge TNM klassifikasjonen og avhenger av den anatomiske utbredelsen av tumor. Verrukøst carcinom utgjør mindre enn 5% av carcinomene og har en god prognose, klassifiseres som Ta. Bryter tumor gjennom basalmembranen klassifiseres den som T1 (se bilde 2b). Invaderer tumor i corpus spongiosum eller corpus cavernosum, klassifiseres tumor som T2. Hvis tumor infiltrerer i urethra eller prostata klassifiseres den som T3, og ved invasjon i andre dypere beliggende strukturer som T4. Majoriteten cancere er av begrenset størrelse og behandling med reseksjon er ofte tilstrekkelig. Kombinasjonen av T-stadie og differensieringsgrad avgjør behov for utredning med vaktpostlymfeknutediagnostikk (bilde 2), eller såkalt sentinel node diagnostikk (se neden).
2a
2b
Bilde 2a. Mikroskopisk bilde som viser grov dysplasi gjennom hele epitelets tykkelse med opphevet lagdeling, forenlig med carcinoma in situ. Noter intakt basalmembran (se pil). Hematoxylin-Eosin fargning av biopsi fra penis x 40.
Bilde 2b. Mikroskopisk bilde som viser plateepitelcarcinom. Noter gjennombrudd av basalmembran med øyer av atypisk epitel (se pil). Hematoxylin-Eosin fargning av biopsi fra penis x 40.
3. Risikofaktorer
Det er indikasjoner for at human papilloma virus (HPV) type 16 og 18 kan være assosiert med peniscarcinom i inntil 50% av tilfelene. Undersøkelser peker på HPV infeksjon ved carcinoma in situ, basaloide samt verrukøse forandringer i mer enn 90% av tilfeler. Fimose samt kronisk irritasjon som følge av dårlig hygiene er blitt angitt som risikofaktor for utvikling av penilt carcinom. Viktigste prognostisk faktor for langtidsoverlevelse er metastasering til loko-regionale lymfeknuter. Antall og lokalisasjon av metastatiske lymfeknuter samt eventuell perinodulær infiltrasjon har prognostisk betydning. Dersom pasientens tumor er ≥T2 eller G3 (lav differensieringsgrad) tilhører pasienten en høy-risikogruppe, ved T1G2 intermediær og Tis, pTaG1-2, pT1G1 tilhører pasienten en lav-risikogruppe. Tumorstørrelse >3cm synes også å ha prognostisk betydning.
4. Diagnostikk
Som ledd i diagnostikken må følgende forhold utredes: Primærtumors utbredelse, regional lymfeknutestatus samt eventuelle fjernmetastaser (TNM – stadiet).
4.1. Primærtumor Den histo-patologiske diagnostikken med spørsmål om penetrasjon av basalmembran, dybdevekst og fastsettelse av differensieringsgrad er avgjørende for den videre behandlingen. Ved overfladiske lesjoner kan stansebiopsering i lokalanestesi med fordel benyttes. Ved større lesjoner er det kritiske spørsmålet om det foreligger invasjon i corpus cavernosum. Dette undersøkes klinisk, ved usikkerhet kan billeddiagnostikk benyttes, så som ultralydundersøkelse eller MRundersøkelse.
4.2. Loko-regional lymfeknutestatus
Opptil 60% av pasientene med primært peniscarcinom har palpable lyskelymfeknuter på diagnosetidspunktet. Hos 17-45% av pasientene foreligger metastatisk sykdom, med andre ord har over halvparten av pasientene hovne lyskelymfeknuter som følge av en reaktiv prosess som mest sannsynlig beror på infeksjon i primærtumor. For å avklare om det er infeksjon eller metastase bør det gjøres ultralydveiledet cytologisk diagnostikk med finnålsaspirasjonscytologi (FNAC) eller –biopsi (FNB). Ultralydveiledet undersøkelse med eventuelt FNAC eller FNB anbefales også hos overvektige pasienter der den kliniske undersøkelsen kan være vanskelig.
Hvis lymfeknuter ikke kan palperes anbefales sentinel node diagnostikk ved bruk av 99technetium merket albumin nanokolloid i primærutredningen (se bilde 2). Denne metoden er blant annet tatt i bruk ved Radiumhospitalet (2). tatt I prospektive undersøkelser er spesifisiteten angitt til nærmere 100% og sensitiviteten til 80%.
4.3. Fjernmetastaser
Peniscarcinom metastaserer i første rekke til lymfeknuter, lunger og skjelett. CT undersøkelse av bekken og abdomen er å anbefale for kartlegging av lymfeknutestatus intrapelvint både primært og ved den kliniske oppfølgingen hos høy-risikopasienter. Rtg thorax vil kunne påvise lungemetastaser, skjelettscintigrafi kan utføres ved mistanke om skjelettmetastaser.
5. Behandling
Kurativ behandling av pasienten med peniscancer er alltid kirurgisk. Strålebehandling av primære plateepitel carcinomer har vært forsøkt, men med dårlig resultat.
5.1. Organbevarende behandling Carcinoma in situ lesjoner behandles primært med YAG laser destruksjon. Man får en dybde virkning av laseren på ca 2-4 mm. En ulempe med laserbehandling er at hudsensibiliteten blir ødelagt. Huden repareres ved epitelialisering og denne prosessen tar ofte lang tid, ca 6-8 uker med mye plager fra sårkratere. Større carcinoma in situ lesjoner kan derfor etter vår erfaring like gjerne eksideres kirurgisk fremfor med laser. Det er nylig også publisert studier der carcinoma in situ lesjoner på penis er blitt behandlet med fotodynamisk terapi (3). Den aktive substansen Metvix® blir påført på det affiserte område, blir selektivt tatt opp i carcinoma in situ celler, og så belyst med en laserkilde. Det behandlete område tilheler på ca 4 uker, sensibiliteten er intakt, og det utvikles som regel ikke noen fibrose. En del carcinoma in situ lesjoner er dog resistente for behandling med fotodynamisk behandling. Det har siste år kommet rapporter om organbevarende kirurgi ved invasive maligne lesjoner på penis (4). Det har vist seg at også T1 og T2 cancere kan bli behandlet med YAG laser behandling eller lokale eksisjoner og få et godt kosmetisk resultat. (se bilde 3).
5.2. Partiell og total amputasjon av penis
Større cancere blir behandlet med partiell penisamputasjon og ca 2 cm margin til selve tumor, men sannsynlig er en kirurgisk margin på 1 cm tilstrekkelig. Ved lavt differensierte tumores er 1,5 cm margin å tilstrebe. Ved større cancere må total penisamputasjon utføres. Urinrøret legges i disse tilfeller ut som en perineostomi, dvs. i område mellom pung og endetarm.
5.3. Kjemoterapi
Kjemoterapi gis som:
1. Adjuvant kjemoterapi: Ved lymfeknutemetastaser kan cisplatin og 5-FU eller vincristine, methotrexate og bleomycin gis.
2. Neo-adjuvant kjemoterapi ved fikserte lymfeknutemetastaser til lyskene: Etter behandling med cisplatin og 5-FU kan pasientene bli operable.
3. Kjemoterapi som palliativ behandling: Behandling med cisplatin og 5-FU eller cisplatin, bleomycin og methotrexate blitt mest brukt.
5.4. Strålebehandling
Ekstern strålebehandling og brachyterapi som eneste radikale behandling er sjelden brukt i Norge selv om kurasjonsratene er 56 og 70% henholdsvis. Strålebehandling mot lysker kan gis som adjuvant behandling etter operasjon for lyskemetastaser.
6. Kontroller
Den viktigste kontrollen etter behandling for peniscancer er pasientens selvundersøkelse. Ved organbevarende kirurgi er kontroller hver 2.-3. måned å anbefale de første tre årene, og hver 6. måned fjerde og femte året. Ved partiell og total penisamputasjon er kliniske kontroller å anbefale hver 4. måned de første to år, tredje året hver 6. måned, og årlig fjerde og femte året etter behandlingen.
Pasienter som er operert/behandlet for lymfeknutemetastaser anbefales fulgt opp med kliniske kontroller hver 3. måned de første to år, tredje året hver 4.-6. Måned, og hver 6.-12. måned det fjerde og femte året. Pasienter som ikke har lyskeglandelmetastaser ved diagnosetidspunkt undersøkes kun med klinisk kontroll av penis og eventuell tilkomst av lymfeknuter i lyskene. Første metastasested er nesten alltid i lyskene og det er derfor hos disse pasientene ikke nødvendig med rutinemessige CT – undersøkelser. Pasienter som er behandlet primært for større (stadie T3) og lavt differensierte cancere samt pasienter som er operert for lyskelymfeknutemetastaser anbefales CT abdomen/bekken undersøkelse rutinemessig i kontrollopplegget for å påvise eventuell spredning til iliacale lymfeknutestasjoner.
Referanser
1. S olsona E, Algaba F, Horenblas S, Pizzocaro G, Windahl T; European Association of Urology. EAU Guidelines on Penile Cancer. Eur Urol. 2004 Jul;46(1):1-8.
2. B rennhovd B, Johnsrud K, Berner A, Bogsrud T, Waehre H, Giercksky KE, Axcrona K. Sentinel node procedure in low-stage/low-grade penile carcinomas. Scand J Urol Nephrol. 2006;40(3):204-7.
3. A xcrona K, Brennhovd B, Alfsen GC, Giercksky KE, Warloe T. Photodynamic therapy with methyl aminolevulinate for atypial carcinoma in situ of the penis. Scand J Urol Nephrol. 2007;41(6):507-10.
4. M inhas S, Kayes O, Hegarty P, Kumar P, Freeman A, Ralph D. What surgical resection margins are required to achieve oncological control in men with primary penile cancer? BJU Int. 2005 Nov;96(7):1040-3.
