Langtidsoverlevelse etter behandling av overgangsepitelkarsinom

Tradisjonelt er svulster i nyrebekken eller ureter behandlet med nefroureterektomi. Gjennom de siste to tiårene har mindre invasive metoder som laparoskopi blitt benyttet i økende grad. Dette er særlig på grunn av lavere perioperativ sykelighet. I de siste årene har man også i økende grad benyttet rene endoskopiske metoder for behandling av utvalgte pasienter med TCC i de øvre urinveiene. Publiserte studier tyder på at dette er god behandling hos utvalgte pasienter, og at man hos mange kan klare å bevare nyret og dermed en bedre samlet nyrefunksjon for pasienten. 

Med bare ca. 100 nye tilfeller pr år, så finnes det etter vår kjennskap ingen andre større norske studier på hvordan resultatene etter behandling av denne pasientgruppen har vært. 

Rundt millenniumskiftet ble det samlet inn data for alle pasienter kirurgisk behandlet for TCC i de øvre urinveier for årene 1978-97 ved det som den gang het Aker Sykehus, Lillehammer fylkessykehus og sentralsykehuset i Aust-Agder, Arendal. I 2000 ble det publisert kirurgiske resultater (perioperative komplikasjoner og mortalitet) fra dette materialet [2].  

I 2003 ble det ved Nordisk Urologisk kongress presentert overlevelsesdata og data på prognostiske markører [3].

Ettersom det finnes få langtidsoppfølgninger ved denne sykdomsgruppen, så ble databasen oppdatert i 2013. I denne artikkelen presenterer vi nå 25 års oppfølgningsdata på total og kreftspesifikk overlevelse og uavhengige prognostiske faktorer for disse. Målsettingen med artikkelen er å angi en norsk standard som fremtidige norske studier kan vurderes imot.  

Materiale og Metode

Materialet består av pasienter med svulster i de øvre urinveiene. Pasientene ble behandlet kirurgisk ved tre norske sykehus i 20-årsperioden 1978-97 (Figur 1). Data er innhentet retrospektivt fra sykehusjournaler og operasjonsprotokoller. Totalt ble 130 fortløpende opererte pasienter inkludert (Aker (n=56), Lillehammer (n=44), Arendal (n=30)). Dødsårsaker ble, om de manglet eller var uklart angitt i journalen, hentet fra dødsårsaksregisteret. Tillatelse til å samle inn og databehandle opplysningene ble gitt av Datatilsynet/Statens helsetilsyn i 1998.  

Pasientkarakteristika

En oversikt over grunnleggende pasientkarakteristika er vist i tabell 1. Gjennomsnittsalder ved operasjon var 71,1±1,0 år (33-90). Av pasientene var 79 menn (61 %). En kvinne hadde plateepitelkarsinom i ureter og ble derfor ekskludert fra videre analyser. Seks pasienter med metastatisk sykdom ved primæroperasjonen ble også ekskludert fra videre overlevelsesanalyser. Overlevelsesestimatene bygger derfor på 124 pasienter som ble antatt primært kirurgisk radikalbehandlet. De fleste svulstene i dette materialet ble oppdaget på intravenøs urografi tatt på bakgrunn av symptomer som hematuri og flankesmerter. Andelen av de ulike symptomene er angitt i tabell 1. 

Lokalisering, stadium og gradering av svulstene

Sidelokalisering av svulstene er angitt i tabell 1. 84 av svulstene var lokalisert i nyrebekkenet (65,1 %), mens de resterende 45 var lokalisert i ureter. Distribusjonen av svulster i ureter er angitt i tabell 1.

Rutine histologiremisser og journalbeskrivelser har vært basis for bestemmelse av stadium og tumorgrad. TNM-klassifikasjonen av svulstene er gjort i henhold til 2002-versjonen til UICC (Union for International Cancer Control). I analysene er de lave stadiene Ta og T1 samlet i en gruppe benevnt overfladiske svulster. T2-svulster er benevnt muskel-invasive. Stadiene T3 og T4 er gruppert sammen under benevnelsen gjennomvekst. Graderingen av svulstene følger graderingsystemet til WHO i fra 1973 (grad I er høyt differensiert og grad III er lavt differensiert). Tabell 2 viser distribusjonen av stadium og grad i materialet.   

Kirurgi og oppfølgning

Av pasientene ble 124 operert med nefroureterektomi. Total fjerning av ureter, inkludert en brem av blæreveggen ble utført i 67 tilfeller (51.9 %). De aller fleste av disse ble operert med to separate snitt. At 57 pasienter fikk utført inkomplett ureterfjerning primært er i de fleste tilfellene begrunnet med pasientenes generelle helsetilstand, og et ønske om å begrense det kirurgiske traumet for pasienten. Eksempelvis var gjennomsnittsalderen for pasienter med komplett ureterfjerning 4-5 år lavere, enn i gruppen med ikke-komplett ureterfjerning (68,9 vs. 73,2 år). Basert på dette har vi i analysene benyttet inkomplett primær ureterektomi som en surrogatmarkør for nedsatt allmenntilstand (poor performance status).

Endoskopisk reseksjon av distale ureter er ikke benyttet i dette materialet. De siste fem pasientene i materialet gjennomgikk annen type kirurgisk behandling, i nefronsparende hensikt, og detaljer fremkommer i tabell 1.

Systematisk peroperativ lymfeknutedisseksjon har ikke vært utført i dette materialet. Postoperativ etterkontroll har inkludert cystoskopi og billedundersøkelser ved alle tre sykehusene.  

Statistiske analyser

I overlevelsesanalysene har vi vi benyttet Kaplan-Meier estimater, og forskjeller mellom grupper er undersøkt for statistisk signifikans ved bruk av Log-rank test. Cox proporsjonale hazard modell er benyttet for å se etter eventuelle uavhengige prognostiske faktorer for total- og kreftspesifikk overlevelse. En p-verdi på ≤ 0,05 er i studien vurdert som statistisk signifikant. For kreftspesifikk overlevelse er død av TCC uansett regnet som død av aktuelle sykdom. 

Antatt totaloverlevelse for en tilsvarende gruppe pasienter (alders- og kjønnsjustert) ble estimert ut ifra dødelighetsdata tilgjengelig hos Statistisk Sentralbyrå.   

Materialet ble siste gang oppdatert i 2013, og for gjenlevende pasienter (n=15), var gjennomsnittlig observasjonstid da 21.5±1.5 år (spredning 16-34 år).

Resultater

Tilbakefall av TCC i urinveiene 

Av de 90 pasientene uten a) tidligere eller samtidig blæresvulst eller b) metastatisk sykdom ved primæroperasjonen eller c) døde innen tre måneder etter primæroperasjonen, har 17 pasienter (18,9 %) senere fått påvist en blæresvulst.  Samlet har 46 pasienter (36 %) hatt blærekreft metakront med svulster i ureter eller nyrebekken. Flere av disse har videreutviklet seg til metastatisk sykdom og død av TCC. 

Av 46 pasienter primært behandlet med inkomplett nefroureterektomi og som ikke hadde a) disseminert sykdom ved primæroperasjonen eller b) døde innen tre måneder etter primær operasjonen, ble seks (13 %) pasienter operert på et senere tidspunkt på grunn av mistenkt tilbakefall (median 5.5 måneder) i gjenstående ureterstump. Tre av seks (50 %), hadde histologisk dokumentert tilbakefall, og en av dem døde senere av disseminert TCC. I dette materialet har vi ikke observert at noen pasienter har fått nye svulster i kontralaterale øvre urinveier.  

Lokoregionale residiver og metastaser.

15 av 114 (13 %) pasienter som ikke hadde a) disseminert sykdom ved primæroperasjonen eller b) døde innen tre måneder etter primær operasjonen har fått påvist logoregionale primære tilbakefall (ikke blæremanifestasjon) under oppfølgningen. Hos seks av disse ble det samtidig oppdaget fjernmetastaser. Alle disse kom hos pasienter som primært hadde hatt T2-4 svulster. Fjernmetastaser var første tegn på progrediert sykdom hos ni pasienter. Nesten alle hadde spredning til mer enn et organ. Lever, lunge og skjelett var de vanligste spredningsorganene. 

Overlevelse

Totalt er 40 pasienter døde av TCC, 15 pasienter døde av andre kreftsykdommer og 62 døde av andre årsaker. Den kreftspesifikke overlevelsen etter 5, 10, 15 og 25 år var 70,5 %, 65,1 %, 63,4 % og 63,4 %, henholdsvis. For totaloverlevelse var tilsvarende 48,1 %, 31.0 %, 18,6 % og 8,7 %.

Pasienter med overfladisk tumor (Ta-T1) og Grad I-II hadde 93 %, 88 % og 88 % kreftspesifikk overlevelse etter henholdsvis 10, 15 og 25 år postoperativt. Pasienter med mer alvorlige kombinasjoner av stadium og Grad hadde en stabil kreftspesifikk overlevelse på 45 % etter 10, 15 og 25 år postoperativt, henholdsvis. Denne forskjellen er statistisk høysignifikant (p<<0.001).  

Mellom disse to gruppene er det en tilsvarende forskjell i total overlevelse (p=0.011) (figur 2).  

Observert totaloverlevelse er lavere enn estimert total overlevelse for tilsvarende grupper av pasienter (normalbefolkning, justert for alder og kjønn), og særlig blir dette tydelig dersom ureter primært ikke ble fjernet komplett (Figur 3 og 4).  

I dette materialet kunne det ikke påvises noen forskjeller i overlevelse mellom de tre sykehusene.

I en Cox regresjonsmodell for kreftspesifikk overlevelse etter 25 år var det kun stadium og grad som var uavhengige prognostiske faktorer. For totaloverlevelse var tilsvarende prognostiske faktorer: alder, inkomplett primær ureterektomi og stadium. Resultatene av de multivariate analysene er angitt i tabell 3.  

Diskusjon

Det finnes få studier på overlevelse etter kirurgisk behandling av svulster i de øvre urinveier med så lang oppfølgingstid som denne. De fleste har estimater for overlevelse som strekker seg opp mot 10-15 år. Nylig publiserte studier oppgir 5-års kreftspesifikk overlevelse ved radikal nefroureterektomi på 72,2-75,7 % [4-6]. Vår studie viste tilsvarende overlevelse på 70,5 %. Alle de nylig publiserte studiene er fra en era, hvor CT diagnostikk og «staging» har vært utbredt. Ved Aker sykehus ble CT introdusert i 1981 og ved Lillehammer i 1985. Det foreligger derfor betydelige forskjeller i preoperativ utredning mellom vårt materiale og mer moderne studier. Figur 5 viser hvordan moderne CT urografi fremstiller nyrebekkensvulst. Tilsvarende vil man måtte regne med at moderne oppfølgningsregimer fanger opp residiv tidligere enn hva som har vært tilfelle i vårt materiale.

Andel som overlever etter primærbehandlingen avtar raskt de første årene. Etter fem år flater overlevelseskurvene ut, og etter 10 år postoperativt ser det ut til at den kreftspesifikke overlevelsen stabiliserer seg helt. Dette stem
er godt med funnene til Ploussard et al. [5] som har sett på overlevelse etter nefroureterektomi gitt 0-5 års overlevelse. I sin artikkel konkluderer de med at etter hvert som tiden går etter primærbehandlingen, desto mindre betydning får de patologiske faktorene som er svært viktige prognostiske markører i de første årene.  

At den kreftspesifikke overlevelsen er avhengig av stadium og histologisk grad på svulsten er velkjent og godt dokumentert i litteraturen [6, 7].  

Betydningen av tidligere eller samtidig blæresvulst ved TCC i de øvre urinveier, har vært diskutert i mange artikler. Forekomsten av kjent blæresvulst angis svært varierende i litteraturen fra 9 % til 48 % [7-9]. Vår andel på 22,5 % føyer seg således pent inn i dette bildet. Bare å ha hatt blæresvulst tidligere gir ikke noen forverret prognose etter nefroureterektomi. Dette er i tråd med våre funn. Nuhn et al. og Novara et al. [7, 9] finner imidlertid at tidligere påvist muskelinvasiv blæresvulst er en risikofaktor for kreftspesifikk død. Dette har vi ikke fullstendige nok data til å etterprøve i vårt materiale.  

I det presenterte materialet er det benyttet åpen kirurgisk tilgang. De siste 10-15 årene er det blitt mer og mer vanlig å benytte laparaskopi med ulike varianter for onkologisk trygg fjerning av ureter helt ned til ostiet. Rai et al. har gjort en større sammenlikning mellom laparoskopiske og åpne nefroureterektomier [10]. De konkluderer med at det finnes en betydelig mangel på kvalitetsstudier som sammenlikner disse metodene. Forfatterene hevder dog at laparoskopi har fordelen av lavere perioperativ morbiditet og like gode onkologiske resultater. I motsetning til dette, hevder Fairey et al. i sin studie fra 2013, at laparoskopi tenderte mot å gi et dårligere onkologisk resultat [4].  Begge studiene konkluderer forsiktig, og status pr. i dag er at metodene ansees som onkologisk likeverdige.  

Symptombildet som presenteres i denne studien likner i stor grad på det som er presentert tidligere i litteraturen [8].  

Bruken av inkomplett ureterektomi som en surrogatmarkør for generell helsetilstand, kan utvilsomt diskuteres. Det var imidlertid et klart at det ofte var godt dokumentert i journalen hvorfor man valgte dette. Det kan virke som om kirurger dokumenterer godt, når man velger å avvike fra hva som regnes for helt klarlagt standard behandling. Dette har vi sett også for andre kreftformer [11]. 

Den kreftspesifikke overlevelsen er lik ved disse metodene, men totaloverlevelsen synker mye raskere ved inkomplett ureterektomi. Dette viser seg da også ved at dette trekket ved behandlingen blir stående som en prognostisk markør for total overlevelse, mens det ikke betyr noe for den kreftspesifikke overlevelsen.  

Konklusjon

Studien viser at kreftspesifikk overlevelse i dette materialet, både totalt og stadium for stadium, ligger omtrent på forventet nivå i forhold til litteraturen, og at den kreftspesifikke overlevelsen stabiliserer seg etter 5-10 år. Materialet kan brukes som bakgrunnskunnskap når nye studier på denne pasientgruppen skal gjennomføres i Norge.  

ⁱHans Olav Beisland har jobbet ved alle tre sykehus som materialet utgår fra. Han var prosjektleder for dette prosjektet, og ledet innsamling og bearbeiding av materialet i perioden 1997 – 2009.

Referanser

1. Cancer Registry of Norway: Cancer in Norway 2011 – cancer incidence, mor-tality, survival and prevalence. In. Oslo: Cancer Registry of Norway; 2013.
2. Beisland C, Medby PC, Sander S, Beisland HO: Nephrectomy – indications, complications and postoperative mortality in 646 consecutive patients. Eur Urol 2000, 37(1):58-64.
3. Beisland HO, Medby PC, Beisland C: Survival and prognostic factors after surgical treatment of urothelial carcinoma in the upper urinary tract. Scand J Urol Nephrol 2003, 37(Suppl. 214):42.
4. Fairey AS, Kassouf W, Estey E, Tanguay S, Rendon R, Bell D, Izawa J, Chin J, Kapoor A, Matsumoto E et al: Comparison of oncological outcomes for open and laparoscopic radical nephroureterectomy: results from the Canadian Upper Tract Collaboration. BJU Int 2013, 112(6):791-797.
5. Ploussard G, Xylinas E, Lotan Y, Novara G, Margulis V, Roupret M, Matsumo-to K, Karakiewicz PI, Montorsi F, Remzi M et al: Conditional Survival After Radical Nephroureterectomy for Upper Tract Carcinoma. Eur Urol 2014. epub
6. Seisen T, Colin P, Hupertan V, Yates DR, Xylinas E, Nison L, Cussenot O, Neuzillet Y, Bensalah K, Novara G et al: Postoperative nomogram to predict cancer-specific survival after radical nephroureterectomy in patients with localised and/or locally advanced upper tract urothelial carcinoma with-out metastasis. BJU Int 2014. epub
7. Novara G, De Marco V, Gottardo F, Dalpiaz O, Bouygues V, Galfano A, Mar-tignoni G, Patard JJ, Artibani W, Ficarra V: Independent predictors of cancer-specific survival in transitional cell carcinoma of the upper urinary tract: multi-institutional dataset from 3 European centers. Cancer 2007, 110(8):1715-1722.
8. Hall MC, Womack S, Sagalowsky AI, Carmody T, Erickstad MD, Roehrborn CG: Prognostic factors, recurrence, and survival in transitional cell carci-noma of the upper urinary tract: a 30-year experience in 252 patients. Urol-ogy 1998, 52(4):594-601.
9. Nuhn P, Novara G, Seitz C, Gupta A, Matsumoto K, Kassouf W, Walton TJ, Fritsche HM, Tritschler S, Martinez-Salamanca JI et al: Prognostic value of prior history of urothelial carcinoma of the bladder in patients with upper urinary tract urothelial carcinoma: results from a retrospective multicenter study. World J Urol 2014. epub.
10. Rai BP, Shelley M, Coles B, Somani B, Nabi G: Surgical management for upper urinary tract transitional cell carcinoma (UUT-TCC): a systematic re-view. BJU Int 2012, 110(10):1426-1435.
11. Beisland C, Hjelle KM, Reisaeter LA, Bostad L: Observation should be con-sidered as an alternative in management of renal masses in older and comorbid patients. Eur Urol 2009, 55(6):1419-1427.