Introduksjon
Kulde kan drepe vev. Det er viktige
norske bidrag som har økt vår forståelse
av patofysiologien ved kuldeskader
(1). Etter hvert som temperaturen faller
vil ekstracellulær isdannelse føre til at
væske trekkes ut av cellene som følge
av en osmotisk gradient. Intracellulære
iskrystaller gir en direkte skade av
organeller og cellemembran. Blodplater
aggregerer og danner mikrotromber
i små blodkar som gir ischemi i vevet
og senere koagulasjonsnekrose (2).
Temperaturforandringer og ischemi
forårsaker apoptose i celler som er
i periferien av kryolesjonen. Effektiv
vevsdestruksjon forutsetter rask
nedkjøling, lav temperatur og langsom
tining (3). I behandling av prostatakreft
har man tidligere forsøkt nedfrysing
direkte og indirekte ved hjelp av
flytende nitrogen. Det er anvendt både
åpen og perkutan teknikk med kanyler
av forskjellig kaliber. Hensikten med
denne artikkelen er å omtale moderne
kryoablasjon ved kreft i prostata og nyre.
Figur 1. Prinsippskisse som viser gassens strøm gjennom tuppen av kryonålene
Metode
Prinsipp. Kulde eller varme oppstår når
edelgasser får ekspandere gjennom en
tynn dyse inne i kryonålene. Teknikken er
basert på Joule-Thompson’s prinsipp. Til
nedkjøling benyttes vanligvis argongass
med trykk >2900PSI. Til tining benyttes
heliumgass med trykk >1600PSI. Nålene
har en diameter på 1.4 millimeter og er
så spisse at de penetrerer huden. Effektiv
frysesone rundt hver nål er 27mm lang
og har et tverrmål på 15 mm. Under
behandlingen konfluerer isballene
rundt nålene, slik at hele prostata evnt.
nyresvulsten blir en isklump (Figur 1
og 2). Man tilstreber temperaturfall til
under -40oC eller lavere av 10 minutters
varighet. Det fryses i to omganger
på hvert sted. Dersom prostata, eller
en nyresvulst har større diameter
enn nålenes frysesone, gjøres såkalt
”pullback” ved at nålene trekkes tilbake
passende lengde og så fryser man to
ganger til på nytt sted.
Figur 2. Illustrasjon av nålenes gjennomgang av templaten og plassering i prostata under pågående frysing
Indikasjoner og utredning
Pasientene utredes og stages som
for annen radikal behandling av
prostata og nyrekreft. Det er ønskelig
at prostatakjertelen er <50ml. Ved
større kjertler anbefales down-sizing
med GnRH-analog i ca 3 måneder.
Prostatasvulster kan primærbehandles
i stadium T1-T3, med alle histologiske
typer. Metoden er også velegnet
til salvage behandling ved relapse
etter tidligere strålebehandling (4).
Kryokirurgisk ablasjon av prostatakreft
betegnes CSAP (CryoSurgical Ablation of
the Prostate).
Nyresvulstene bør ikke være større enn 4
cm i diameter (Bilde 3). Ved laparoskopisk
teknikk kan man imidlertid behandle
tumor opp til 5 cm hvis den er eksofytisk
og alt foregår visuelt. Medialt beliggende
tumorer ved nedre pol er spesielt egnet
til laparoskopisk CSAK fordi man kan
frilegge ureter og sikre at den ikke
påføres skade under behandlingen. For
å redusere faren for urinfistel anbefales
at det er en brem av normalt nyrevev
mellom tumor og kalyxsytemet (5).
Kryokirurgisk ablasjon av nyrekreft
betegnes CSAK (CryoSurgical Ablation of
the Kidney).
Figur 3. CT som viser tumor i øvre nyrepol på venstre side som ble behandlet med CSAK
Utstyr
Vi har inntil nylig benyttet Seednet
kryomaskin og nåler fra Galil Medical,
Israel. Nordiske sykehus er imidlertid
blant de første i Europa til å ta i bruk
computerassistert kryoablasjon med
Precise kryomaskin og Ice-rod nåler fra
Galil Medical. Precise maskinen benytter
argongass til både frys og tin. Icerod gir
kraftigere nedkjøling og et større område
med lav temperatur rundt nålene enn
Seednet. Endocare Medical leverer også
utstyr til kryoablasjon.
All kryoablasjon er bildestyrt behandling.
For sonografisk monitorering av prostata
benytter de fleste en Falcon 2101 maskin
fra B&K, DK med brachyterapi sonotrode
8658S, 5-10MHz. Det er imidlertid en
fordel å ha en sonotrode med doppler
for å fremstille blodsirkulasjonen i vevet
rundt isballen. Til CSAK bruker vi en
Profokus maskin fra B&K med transducer
8802, 3.5MHz evnt. supplert med en
laparoskopiprobe, 6.5MHz.
Bilde 4. Ultrasonografisk tverrsnitt av prostata som viser ekko fra kryonålene og fra guidewire i urethra.
Anestesi
CSAP kan utføres i narkose eller
spinalanestesi. Det er viktig at pasienten
ligger helt stille på bordet under
prosedyren. Til smertelindring kan
også benyttes epiduralkateter som
beholdes til neste dag. Pasienten leires
i benholdere med 90 graders fleksjon
og god abduksjon i hoftene (6). For
CSAK leires pasientene på ryggen,
i sideleie eller bukleie avhengig av
svulstens lokalisasjon i nyren og om
inngrepet gjøres laparoskopiveiledet eller
percutant.
Bilde 5. Ultrasonografisk tverrsnitt som viser isdannelse (sort område) og skygge fra termosensor (blå pil) og varmenåler (røde piler) i rectumveggen
Teknikk CSAP
Inngrepet starter med cystoskopi og
inspeksjon av urethra og avstanden
mellom blærehals og ureterostier. Blæren
vurderes for annen patologi. Det legges
inn en guidewire gjennom urethra,
dernest legges det inn et suprapubisk
kateter og så et Foleykateter gjennom
urethra. Ultrasonotroden monteres på
brachystanden (et justertbart stativ)
slik at prostata passer inn i rasteret på
ultralydskjermen som korresponderer
med hullene på templaten. Templaten er
en stålplate med hull som nålene føres
gjennom (Figur 2). Vi benytter en egen
kondomhylse (stand-off) på sonotroden,
som gjør det mulig å løfte og senke
prostata ved å sprøyte saltvann inn i et
kondom rundt sonotroden.
Normalt føres det inn tre grupper av fire
frysenåler som plasseres i en fremre,
midtre og bakre gruppe. For ikke å
forstyrre ultralydbildet settes fremre
gruppe inn først. Det tilstrebes en avstand
på 5-10 millimeter mellom nålene, til
kjertelens ytre begrensning og mot
urethra. Det er spesielt viktig at de bakre
nålene ikke kommer for nær Denonvilliers
fascie. Ballongen på urethrakateteret gjør
det lettere å visualisere blærehalsen. Det
settes 1-2 termosensorer i prostatavevet
og en termosensor i rektumveggen,
like utenfor Denonvilliers fascie. Som
en sikkerhet mot uønsket nedkjøling av
rektumveggen appliseres en varmenål
på hver side av termosensoren i rektumveggen.
Disse aktiveres ved behov (Bilde
4 og 5).
Tabell 1 Karakteristika for 90 pasienter behandlet med primær CSAP (7)
Når alle nålene er plassert gjøres
kontrollcystoskopi med fleksibelt skop,
for å se at ingen nåler perforerer urethra.
Deretter trer man et varmekateter over
guidewiren. Dette varmekateteret har
en ytre mansjett der det sirkulerer blått
vann med temperatur 43oC. Sirkulasjonen
befordres av en egen pumpe. Vannet
er blått, for at det skal være lettere å
oppdage eventuelle lekkasjer.
Fryseprosedyren startes trinnvis. Neste
nålegruppe aktiveres ikke før det er sett
isdannelse rundt nålene i foregående
gruppe. Nedfrysingen monitoreres
med termometer og ultrasonografi der
isballens ekspansjon følges kontinuerlig
i to plan. Når en fryseperiode er ferdig,
anvendes vekselvis aktiv og passiv
tining inntil temperaturen i prostata
igjen er blitt positiv og man kan se ekko
fra nålene inne i prostata. Når nålene er
fjernet, anvendes forsiktig kompresjon
mot stikkåpningene i perineum.
Varmekateteret blir liggende i 20minutter
etter avsluttet prosedyre. Vi benytter
antibiotikaprofylakse med 2g cefalotin
intravenøst. Det suprapubiske kateteret
beholdes inntil vannlatningen er
kommet i gang. Enkelte steder benyttes
et urethrakateter i en uke istedenfor
suprapubisk kateter (4, 6, 7).
Tabell 2. Risikogruppering av pasienter med prostatakreft
Teknikk CSAK
Kryobehandling av nyretumores
skjer etter samme prinsipp som ved
behandling av prostatakreft. Svulsten
må visualiseres, enten sonografisk med
ekstern sonotrode, eller direkte ved
laparoskopisk fridisseksjon (Bilde 5). Ved
laparoskopisk assistert teknikk benyttes
intraoperativ ultrasonografi.
Fordi nyren beveger seg med respirasjonen
anbefales det å fryse litt rundt
den første nålen slik at man får feste
i tumor (sticking-procedure) og det
blir lettere å plassere de øvrige nålene
parallelt med den første (Bilde 6). Vanligvis
benyttes 4-6 Seednet nåler og to
termosensorer, en sentralt i tumor og
en i nærliggende frisk nyrevev i ca 1cm
avstand fra tumor. I nyren går tiningen
mye raskere enn i prostata pga kraftigere
blodsirkulasjon. Det er viktig å tine godt
rundt nålene før de fjernes slik at man
ikke etterlater en åpen, frossen kanal som
kan blø. Dersom preoperative biopsier
har vist usikker histologi, kan man ta
intraoperative biopsier, enten før eller
etter kryoablasjonen.
Tabell 3. Komplikasjoner etter primær CSAP hos 90 pasienter (7) TURP=transurethral reseksjon av prostata, TUIP= transurethral incisjon av prostata, RIK= ren intermitterende kateterisering
Erfaringer
Våre preliminære resultater er tidligere
presentert under kirurgisk høstmøte i
Oslo (8, 9).
CSAP
Pr. november 2007 har vår gruppe
behandlet 291 pasienter med CSAP. Det
er totalt utført 365CSAP i Norden med
utstyr fra Galil (Tall fra produsenten).
Norske erfaringer etter primærbehandling
av 90 pasienter med
lokalisert sykdom, er nylig publisert
separat (7). Pasientenes karakteristika
er vist i tabell 1 (tab1) og kriteriene for
inndeling i risikogrupper er vist i tabell
2 (tab 2). 18% av pasientene hadde
gjennomgått iliakal glandelstaging. Etter
median observasjonstid på 21 måneder
hadde ingen pasienter i lavrisikogruppen
tegn til progresjon, mens 13,5% i
intermediær- og 11% i høyriskogruppen
hadde biokjemiske og/eller kliniske
holdepunkter for progresjon. Lengste
observasjonstid var 42 måneder.
Forekomsten av komplikasjoner i det
norske materialet er vist i tabell 3 (tab 3).
Postoperativ liggetid etter CSAP
varierer fra 1 til 3 dager. Pasientene
beholder vanligvis kateteret fra 1-14
dager, gjennomsnitt 5 dager. Ved
kontroll etter 3 måneder har to av våre
primærbehandlede pasienter hatt
lett inkontinens, men dette opphørte
etter 6 måneder. Begge var operert
med TURP(transurethral reseksjon
av prostata) før CSAP. Noen kan ha
forbigående smerter de første ukene,
men de fleste rapporter utmerket
vannlating etter tre måneder. Ved
rektal palpasjon er det som regel ikke
mulig å differensiere prostata etter
behandlingen. Ved ultrasonografi kan
man se en liten kjertelrest. I Vasa er det
behandlet 95 pasienter i lav risikogruppe
som heller ikke viser tegn til progresjon
etter tilsvarende observasjonstid som i
det norske materialet.
Bilde 6. Laproskopisk bilde av høyresidig nyretumor før fridisseksjon
CSAK
Vi har utført 61CSAK, herav 19 med
percutan teknikk. 16 av de percutane
prosedyrene er gjort i Århus. I Norden er
det totalt blitt utført 87CSAK.
Pasienter som er behandlet med
laparoskopisk assistert kryoablasjon
utskrives vanligvis neste dag. Percutan
kryoablasjon gjøres nå som dagkirurgi.
En pasient har hatt behov for temporær
ureterstent pga postoperativ blødning,
og en pasient er behandlet for et
porthernie etter laparoskopi.
Etter kryoablasjon kontrolleres
pasientene med CT-scanning med
kontrast etter 3, 12 og 24 måneder. Hvis
der er kontrastopladning på tumorstedet
etter behandling bør det tas biopsi. I
vårt materiale er en pasient rebehandlet
etter at kontroll-CT og biopsi viste
resttumor. Hos de øvrige pasienter
har vi hittil ikke påvist residiv av
nyretumorer etter kryoablasjon. Lengste
observasjonstid blant våre pasienter
er 4år. Mortaliteten er null. Våre CSAK
resultater er foreløpig ikke publisert som
originalarbeid i internasjonalt tidsskrift,
men erfaringene fra Viborg er publisert i
dansk tidsskrift (10).
Diskusjon
CSAP og CSAK er anerkjent i både
den euroepeiske og amerikanske
urologforeningens guidelines som
fullverdige terapeutiske alternativ for
pasienter med lokalisert prostata og
nyrekreft (11). National Institue of Clinical
Exellence (NICE) UK, har godkjent
CSAP for pasienter med prostatakreft,
både som primærbehandling og som
salvage behandling etter radioterapi
eller hormonterapi. Den europeiske
samarbeidsgruppen for CSAP har
utarbeidet en egen europeisk standard
for CSAP (4).
CSAP er møtt med skepsis fordi det
ikke har foreligget langtids resultater.
Nylig ble imidlertid de første
femårs resultatene lagt frem fra den
amerikanske COLD-databasen (Cryo
On-Line Data) som omfatter mer enn
3000 pasienter (12, 13). CSAP ser ut til
å gi samme tumorkontroll som andre
kirurgiske behandlingsmetoder. Det er
vitenskapelig støtte for at kryoablasjon
gir færre lokale residiv enn ekstern
strålebehandling og brachyterapi ved
lokalavansert (T3) og høygradig malign
tumor (14). Ved kryoablasjon sendes
ikke preparat til patologen, og det blir
ikke spørsmål om positive marginer. I
vårt eget materiale har vi ikke hatt noen
tilfelle av varig inkontinens. Metoden
gir ubetydelig blødning. Det er ikke
rapportert postoperative lyskebrokk.
Ca 3% av pasientene har hatt behov
for avløpsbedrende inngrep eller
knusing av konkrement utover 1 år etter
behandlingen (7). Til sammenligning
sees urethrastriktur og lyskebrokk
hos ca.10-15% av pasientene etter
åpen, radikal prostatektomi (11). Nyere
undersøkelser viser at ereksjonssvikt
etter CSAP forekommer omtrent like
hyppig som etter radikal prostatektomi
(7, 13). Ved strategisk plassering av
varmenåler nær den nevrovaskulære
bunt kan denne bivirkningen redusere
ytterligere (16). Mens ereksjonssvikt
etter ekstern strålebehandling kan blir
mer uttalt med tiden, kan en ereksjonssvikt
etter CSAP bedre seg etter 2-4år,
noe vi har sett flere eksempler på.
En økende andel av våre pasienter
henvises nå for salvage behandling
etter tidligere strålebehandling.
Hos denne pasientgruppen er
faren for komplikasjoner bl.a. iform
av fisteldannelse større enn ved
primærbehandling. Ved persisterende
tumor etter primær kryoablasjon kan
behandlingen gjentas. Sammenliknet
med robotassistert prostatektomi og
ekstern strålebehandling er kryoablasjon
den billigste behandlingen for
helsevesenet (15).
Bilde 7. Laparoskopisk bilde under pågående frysing av nyretumor. Det sees isdannelse langs nålene
Indikationer for nefronbesparende
behandling foreligger når pasienter
har tumor i singel fungerende nyre,
bilaterale tumorer eller tilfældig
oppdaget liten tumor. CSAK er et
alternativ til åpen eller laparoskopisk
partiell nefrektomi. Ved begge disse
inngrepene er det risiko for blødning og
for at man velger å fjerne hele nyren.
CSAK gir bedre tumorkontroll enn
radiofrekvens ablasjon (17). Vi mangler
imidlertid gode bildediagnostiske
kriterier for å kunne si at det ikke
er tumorvev igjen etter CSAK, noe
vi arbeider aktivt for å finne ut av.
Det foreligger både kliniske (18) og
immunologiske (19) holdepunkter for
at CSAK har en vaksinasjonslignende
effekt overfor nyretumor i tillegg til
vevsdestruksjon pga isdannelse. CSAK
kan gjentas hvis man påviser recidiv.
Incidensen av cancer i nyre og prostata
har steget kraftig de senere år. Dette
skyldes først og fremst økt diagnostikk.
Det er vigtigt å påvise nyre- og prostatakreft
i tidlig stadium, men det er
samtidig stor fare for å operere pasienter
som ikke trenger behandling. På den
annen side kan også en liten tumor
være meget aggressiv. Vi mener derfor
at det ved små nyretumorer er viktig å
kartlegge sykdommen best mulig inkl.
preoperativ biopsi slik at man vet at
det er en cancer man behandler. I en
stor PSA-basert screeningstudie av
prostatakreft ble det nylig konstatert at
48,7% av pasientene overbehandles (20).
Samtidig vet vi at ca 50% av pasientene
får tilbakefall av sykdommen i løpet av
fem til ti år etter radikal prostatektomi og
strålebehandling (21, 22), og at 30-60%
har positive marginer etter radikal kirurgi
(23). På denne bakgrunn blir forekomsten
av bivirkninger svært viktig for valg
av behandlingsmetode. Påvisning og
behandling av stadig flere nyre- og
prostatasvulster i tidlig stadium gjør
det ønskelig å utvikle kostnadseffektive,
mini-invasive metoder.
Litteratur
1. Arvesen A. Microcircilation and Sequelae following
Local Cold Injuries. Universitetet i Oslo:1999 (ISBN 82-
994952-0-2
2. Baust JG, Gage AA. The molecular basis of
cryosurgery. BJU Int 2005;95(9):1187–91.
3. Tatsutani K, Rubinsky B, Onik G, Dahiya R. Effect of
thermal variables on frozen human primary prostatic
adenocarcinoma cells. Urology 1996;48(3):441–7.
4. Cytron S, Greene D, Witzsch UKF, Nylund P, Bjerklund
Johansen TE. Cryoablation of the prostate: Technical
recommendations. EAU Guidelines on prostate cancer.
In: European Association of Urology. Guidelines 2007
(ISBN-13:978-90-70244-59-0) In press 2007.
5. Pantuck AJ, Zisman A, Cohen J, Belldegrun A.
Cryosurgical ablation of renal tumors using
1,5millimeter, ultrathin cryoprobes. Urology
2002;59:130-3
6. Bjerklund Johansen TE. Kryoterapi ved prostatakreft.
Tidsskr nor lægeforen 2005;125:1661-3
7. Bjerklund Johansen TE. Cryosurgical ablation as
primary treatment in prostate cancer patients. Actas
Urol Esp 2007;31(6):651-9
8. Bjerklund Johansen TE, Nylund P, Omland H, Kloster
SE, Cytron S. Kryoterapi ved prostatakreft. Erfaringer
med våre første 234 pasienter. De norske kirurgiske
foreninger, Vitenskapelige forhandlinger. Oslo: Norsk
Kirurgisk Forening, 2006; Abstract #53
9. Bjerklund Johansen TE, Nylund P, Hals P, Edwin B,
Solvig J, Østraat Ø, Pedersen KV, Cytron S. Kryoterapi
av nyretumorer. Vitenskapelige forhandlinger. Oslo: De
Norske kirurgiske foreninger, 2006 Abstract #70
10.Lund L, Jønler M, Svolgaard N, Svolgaard B,
Bruun Pedersen J. Laparoskopisk assisteret
kryobehandling af nyretumorer. Ugeskr læger
2007;169:517-520.
11. Heidenreich A, Aus G, Abbou CC, Bolla M, Joniau S,
Matveev V, Schmid HP, Zattoni F. EAU Guidelines on
prostate cancer. In: European Association of Urology.
Guidelines 2007 (ISBN-13:978-90-70244-59-0)
12.Jones JS. Primary cryoablation for Gleason 8, 9 or
10 localized prostate cancer: results from the COLD
registry. Urology 2007;70(Suppl 3A):142
13.VestalJ, Rewcastle J, Manny T, Ellis D. Primary prostate
cryoablation: 5-year outcomes from a single center.
Urology 2007;70(Suppl 3A):143
14. Long JP, Bahn D, Lee F, Shinohara K, Chinn DO,
Macaluso JN. Five-year retrospective, multiinstitutional
pooled analysis of cancer-related outcomes after
cryosurgical ablation of the prostate. Urology
2001;57:518-23
15. Wilson LS, Tesoro R, Elkin EP, Sadetsky N, Broering JM,
Latini DM et al. Cumulative cost pattern comparison of
prostate cancer treatments.Cancer 2007;109:518-27
16. Rewcastle JC, Katz AE, Donnely BJ, Pisters LL, Lugnani
FM, Jones JS. Focal and nervesparing cryoablation:
results from the COLD registry. Urology 2007;70(Suppl
3A):143
17. Weld KJ, Landman J. Comparison of cryoablation,
radiofrequency ablation and high-intensity focused
ultrasound for treating small renal tumours. BJU Int
2005;96:1224-9.
18. Kang SH, Bae JH, Shim KS et al. The development of
tumour-specific immunity induced by cryosurgery in
murine renal cell carcinoma animal model. Eur Urol
Suppl 2006;5(2):29 (Abstract 27).
19. den Brok MHMGM, Sutmuller RPM, Nierkens S et al.
Efficient loading of dendritic cells following cryo and
radiofrequency ablation in combination with immune
modulation induces anti-tumour immunity. BrJCancer
2006;95(7):896-905.
20. de Vries S, Postma R, Raaijmakers R, Roemeling
S, Suzie O, de Koning HJ, Schröder FH. Overall and
disease-specific survival of patients with screendetected
prostate cancer in the European randomized
study of screening for prostate cancer, section
Rotterdam. Eur Urol 2007;51:366–74.
21. Amling CL, Bergstrahl EJ, Blute ML, Slezak JM, Zincke
H: Defining prostate specific antigen progression after
radical prostatectomy; what is the most appropriate cut
point? J Urol, 2001; 165(4): 1146-51.
Haukaas SA, Halvorsen OJ, Daehlin L, Hostmark J,
Akslen LA. Is preoperative serum prostate-specific
antigen level significantly related to clinical recurrence
after radical retropubic prostatectomy for localized
prostate cancer? BJU Int 2006;97:51–5.
Eri LM, Berg RE, Berge V, Hoff JR, Wahlqvist R, Karlsen
S. Laparoscopic radical prostatectomy, our first four
years. Eur Urol Suppl 2007;6(2):254
