Tarm- og flerorgantransplantasjon ved kronisk tarmsvikt

Kronisk tarmsvikt kan også oppstå når tarmen har normal lengde, men ikke har evne til å absorbere nødvendige næringsstoffer på grunn av motilitetsforstyrrelser, såkalt intestinal pseudoobstruksjon. Kronisk tarmsvikt utvikles kun ved sykdom eller skade av tynntarmen; tykktarmen kan man greie seg uten.

Pasienter med kronisk tarmsvikt kan leve i mange år med akseptabel livskvalitet ved hjelp av total parenteral nutrisjon (TPN). Behandlingen kan, særlig hvis den varer i måneder eller år, gi alvorlige komplikasjoner som trombosering av sentrale vener og kateterinfeksjoner som kan føre til livstruende sepsis (3). I tillegg kan det utvikle seg TPN-assosiert kolestase p.g.a. unormalt seig galle og gallegangsstener som med tiden kan føre til alvorlig, irreversibel leversvikt.

Kronisk tarmsvikt pasienter med manglende kartilgang eller livstruende infeksjonsepisoder etter langvarig TPN vil være aktuelle kandidater for isolert tarmtransplantasjon. Hvis det oppstår kronisk leversvikt, blir det også nødvendig å vurdere levertransplantasjon. Flerorgantransplantasjon (multivisceral transplantasjon) som omfatter ventrikkel, duodenum, pankreas samt tynntarm og lever vil i slike tilfelle ofte være den beste behandling.

Resultatene etter tarm- og flerorgantransplantasjon har inntil 2000 vært vesentlig dårligere enn for andre organtransplantasjoner (4,5,6). For å få akseptable resultater viste det seg å være nødvendig med intensivert immundempende behandling i tillegg til CNI-inhibitor. Immunosuppressive protokoller som inneholdt både takrolimus og spesifikt antistoff mot lymfocytter, antithymocyttglobulin (ATG), ga økt pasient og graftoverlevelse (7,8). Tarmtransplantasjon er i dag en etablert behandling ved kronisk tarmsvikt og et internasjonalt register er opprettet i Ontario, Canada (4). Pasientoverlevelsen etter fem år er over 60% ved flere transplantasjonssentre (9,10,11,12).

Tekniske aspekter ved tarm- og flerorgantransplantasjon

1. Isolert tarmtransplantasjon består av minimum 2 m av jejunum hvor det anlegges en ende til ende tarmanastomose proksimalt og hvor tarmen distalt anlegges som en ende jejunostomi. I tillegg anlegges karanastomoser til henholdsvis arteria mesenterica superior og vena porta som vist på Figur 1.
2. Flerorgantransplantasjon (multivisceral transplantasjon) omfatter ventrikkel, duodenum, pankreas samt tynntarm og lever og utføres når det samtidig er indikasjon for levertransplantasjon som vist på Figur 2. Øvre tarmanastomose anlegges mellom resterende del av resipientens ventrikkel og donors ventrikkel mens distale tarm anlegges som en jejunostomi. Arterien anastomoseres til resipientens aorta mens levervenene anastomoseres med «piggy-back» teknikk til vena cava. Kombinert lever/tarmtransplantasjon er et alternativ, men er lite anvendt i dag på grunn av økt risiko for kirurgiske komplikasjoner.

Intraoperative aspekter

Det operative inngrep kan ofte være langvarig (over 12 timer) og komplisert pga tallrike tidligere laparotomier. Blodtapet kan derfor i de vanskeligste tilfellene bli massivt. Rutinemessig anvendelse av «cellsaver» anbefales.

Postoperativt forløp

Kirurgiske komplikasjoner er hyppige og reoperasjoner er derfor vanlig. Diagnostikk av abscesser og hematomer med rask radiologisk eller kirurgisk intervensjon er viktig hos immunsupprimerte pasienter.

Rejeksjoner og infeksjoner

Etter operasjonen må pasienten behandles med en kombinasjon av flere immundempende medisiner, og noen av disse må brukes livet ut. Faren for rejeksjon og infeksjon er meget stor (90%) de første månedene etter transplanta-sjonen. Daglige blodprøver med tett klinisk observasjon inkludert måling av væskemengden fra ileostomien er viktig i tidlig postoperativ fase. Det må også initialt tas tre eller fire protokoll-biopsier 1-2 ggr/uke fra den transplanterte tarmen ved hjelp av fleksibelt endoskop via ileostomien. Derved kan tidlige tegn til rejeksjon oppdages og adekvat behandling bør startes umiddelbart. Gradering av rejek-sjonen baseres både på endoskopiske og mikroskopiske funn som forutsetter spesialkompetanse i endoskopi og patologi (13). Ukentlig monitorering med både CMV- og EBV-PCR er viktig for å oppdage virus reaktivering/infeksjon.

Eget materiale

Siden behovet for tarmtransplantasjon i Norge hittil har vært 1-2/år, har det vært enighet i fagmiljøet på OUS-Rikshospitalet om ikke å starte et eget nasjonalt program. Vi har etablert et samarbeid med professor Michael Olausson ved Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Gøteborg og professor Andreas Tzakis ved Jackson Memorial Hospital i Miami, USA for å gi et tilbud til norske pasienter med kronisk tarmsvikt.

Alle pasientene er primært vurdert ved OUS-Rikshospitalet før de er blitt akseptert til tarmtransplantasjon. Klinisk informasjon er deretter retrospektivt samlet inn fra transplantasjonssykehuset etter inngrepet. Deretter har OUS-Rikshospitalet hatt ansvaret for oppfølging av pasientene etter transplantasjonen i nært samarbeid med henvisende sykehus.I alt har syv norske pasienter fått utført flerorgan-transplantasjon i perioden 2001-2010, fem i Gøteborg og to i Miami (Tabell 1).

Multivisceral transplantasjon ble utført hos alle syv pasientene inkludert lever hos seks. Pasienten som ikke ble levertransplantert hadde også kolestase, men årsaken viste seg å være multiple gallegangsstener. Pasienten med mesenterial venetrombose hadde to måneder tidligere blitt levertransplantert. Okkludert portvene med fortsatt portal hypertensjon og massiv ascitesproduksjon og variceblødninger fra øsofagus, var indikasjon for retransplantasjon av lever. I Miami ble milten inkludert i flerorgangraftet hos begge pasientene og hos en ble også hele bukveggen transplantert pga multiple arrdannelser. Nedre epigastrica arterie og vene til bukveggsgraftet ble anastomosert til iliakalkarene med mikrokirurgisk teknikk.

To pasienter fikk i tillegg utført nyretransplantasjon på grunn av kronisk nyresvikt.

Resultater

En kronologisk oversikt av resultatene fremgår av Tabell 1. Alle pasientene har hatt 1-2 rejeksjoner i tynntarmen bortsett fra en pasient som hadde fått strålebehandling på grunn av testikkel seminom 15 år før transplantasjonen. Akutte avstøtninger er behandlet med høye doser steroider (opptil 1g metyl-prednisolon) og i tillegg monoklonalt anti-CD3-antistoff (OKT-3) når det foreligger steroidresistent rejeksjon som ikke responderer på standard steroid-behandling.

Seks av pasientene har hatt 1-6 reoperasjoner henholdsvis pga intraabdomial abscess hos fire, gallelekkasje hos to og tarmfistler hos to.

I tillegg har alle pasienter hatt flere bakterielle, Cytomegalovirus (CMV) eller Epstein-Barr virus (EBV) infeksjonsepisoder. En pasient utviklet ulcerasjon i ventrikkelen to år etter transplantasjonen hvor biopsi viste EBV positivt lymfom forenlig med såkalt PTLD
(Post Transplant Lymphoproliferative Disease). Lesjonen er tilhelet etter reduksjon av immunsuppresjonen.

Fire av pasientene (57 %) er i live med god livskvalitet 1-9 år etter transplanta-sjonen og tar i hovedsak til seg føde på normal måte. Pasientene er ikke lenger avhengig av TPN, men må i perioder få tilført væske og elektrolytter intravenøst. Tre pasienter er døde på grunn av alvorlig infeksjon, henholdsvis 1, 10 og 24 mnd etter transplantasjonen.

Konklusjon

I Danmark har man valgt å sentralisere behandlingen av de fleste kort-tarm pasientene til København og Århus da det er nødvendig å opprette tverrfaglige team for optimal oppfølging (14). Det er spesielt viktig å unngå TPN-assosiert kolestase hvor primærtiltaket er redusert tilførsel av lipider gitt intravenøst (5). Kliniske studier har vist at fett-emulsjoner som inneholder en blanding av soya-, kokos-, oliven- og fiskeolje gir reduksjon av kolestasen, spesielt hos barn (15). Randomiserte studier med såkalte SMOF-lipider ved kronisk tarmsvikt pågår både i Europa og USA (16).

Tarmforlengende kirurgi bør også vurderes hos barn med kort-tarm syndrom for å vurdere hvilke pasienter som kan slutte med TPN, eventuelt greie seg med intermitterende behandling (17).

Behandlingen er ressurskrevende med en kostnad som i dag er minst 3 ganger kostnaden for levertransplantasjon alene, minimum 3 millioner kroner. Medikamentkostnadene antas å være 100 000 kroner årlig. Etter ti år kan man beregne at hvert ekstra vunnet leveår har kostet minst 400 000 kroner. Til sammenlikning er kostnadene for TPN-behandling rundt 1 million kroner i året. Etter vellykket tarmtransplantasjon kan kronisk tarmsvikt pasienter få mange gode leveår med tilfredsstillende livskvalitet Behandlingen er aktuell for bare et fåtall, yngre pasienter (øvre aldersgrense 50 år). Pasienter og pårørende må også informeres om at tarmtransplantasjon trolig er moderne medisins mest kompliserte og ofte svært
belastende behandlingsprosedyre for pasienten.Flerorgantransplantasjoner er spesielt ressurskrevende, og forutsetter at teamet behandler et tilstrekkelig antall pasienter for å kunne opparbeide og vedlikeholde nødvendig kompetanse. OUS-Rikshospitalets fagmiljø mener at vi også i tiden fremover skal basere oss på samarbeid med Sahlgrenska universitetssjukehuset i Gøteborg. I helt spesielle tilfelle kan det være aktuelt å henvise pasienten til transplantasjonssentre i USA som i dag har størst erfaring med tarm-transplantasjoner.

Foreløpig har vi i Norge begrenset erfaring med tarmtransplanterte pasienter. Isolert tarmtransplantasjon er en mindre og teknisk enklere operasjon sammenliknet med flerorgantransplantasjon hvor organtilgangen i tillegg er begrenset. Immunologisk er imidlertid isolert tarmtransplantasjon like utfordrende som flerorgantransplantasjon (11,12). Overlevelsen hos våre pasienter behandlet i samarbeid med Göteborg og Miami er på linje med resultater (60% 5-årsoverlevelse) rapportert i litteraturen (17). Tidlig henvisning av tarmsvikt pasientene til OUS-Rikshospitalet (Faktaboks 2) vil være helt avgjørende for å optimalisere tidspunktet for
operasjonen.

Referanser

1. Nightingale J, Woodward JM. Guidelines for management of patients with a short bowel. Gut 2006;55(Suppl IV):iv1-iv12.
2. Gouttebel MC, Saint Aubert B, Colette C et al. Intestinal adaptation in patients with short bowel syndrome. Measurement by calcium absorption. Dig Dis Sci 1989;34:709-15.
3. Messing B, Crenn P, Beau P et al. Long-term survival and parenteral nutrition dependence in adult patients with short bowel syndrome. Gastroenterology 1999;117:1043-50.
4. The Intestinal Transplant Registry. www.lhsc.on.ca/itr/
5. Grant D, Abu-Elmagd K, Reyes J et al. 2003 Report of the Intestine Transplant Registry. A new era has dawned. Ann Surg 2005;241:607-12
6. Kirkman R. Overview: small bowel transplantation. Transplantation 1984;37:429-33.
7. Bond GJ, Mazariegos GV, Sindhi et al. Evolutionary experience with immunosuppression in pediatric intestinal transplantation. J Pediatr Surg 2005;40(1):274-79.
8. Pirenne J, Kawai M. Intestinal transplantation: evolution in immunosuppression protocols. Curr Opin Organ Transplant 2009;14(3):250-55.
9. Goulet O. Place of transplantation in infant intestinal failure management. Transplantation 2000;69: 1234-36.
10. Herlenius G, Krantz M, Finkel Y et al. Tarmtransplantation – Experimentell terapi som blivit realistisk alternativ. Läkartidningen 2004;101(38): 2874-78.
11. Nishida S, Levi DM, Kato T et al. Ninety-five cases of intestinal transplantation at the University of Miami. J Gastrointest Surg 2002;6(2):233-39.
12. Tzakis AG, Kato T, Levi DM et al. 100 multivisceral transplants at a single center. Ann Surg 2006;242(4):480-90.
13. Ruiz P, Kato T, Tzakis A. Current status of transplantation of small intestine. Transplantation 2007;83(1):1-6.
14. Ladefoged K, Ølgaard K. Sodium homeostasis after small bowel resection. Scand J Gastroenterol 1985;20:361-69.
15. Mertes N, Grimm H, Fürst P et al. Safety and efficacy of a new parenteral lipid emulsion (SMOF-lipid) in surgical patients: A randomised, double-blind, multicenter study. Ann Nutr Metab 2006;50:253-59.
16. Le HD, Fallon, EM, de Meijer VE et al. Innovative parenteral and enteral nutrition for intestinal failure. Semin Pediatr Surg 2010;19(1):27-40.
17. Reinshagen K, Kabs C, Wirth H et al. Long-term outcome in patients with short-bowel syndrome after longitudinal intestinal lenghtening and tailoring. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;47(5):573-78.