Innledning
Pr. 31.12.2010 er det i Norge utført 6705 nyretransplantasjoner siden det nasjonale transplantasjonsprogrammet ble etablert i 1969. 38 % av disse inngrepene er utført med nyre fra levende giver. Aktiviteten er nær tredoblet etter innføring av cyclosporin A (CyA) som hjørnesten i den immunosuppressive behandling ved organtransplantasjon på begynnelsen av 1980-tallet. Gjennom denne perioden har det vært en jevn øking i antall nyretransplantasjoner som nå nærmer seg 300 i året. Mens den immunosuppressive behandlingen har endret seg betydelig over tid har den kirurgiske teknikken ved implantasjon av nyretransplantat forandret seg minimalt fra begynnelsen på 1950-tallet. Kvaliteten ved uremiomsorgen har blitt vesentlig bedre, og med moderne immunsuppresjon og anti-mikrobiell profylakse har resultatene etter nyretransplantasjon blitt svært gode. Over tid har vi vært vitne til en endring i sykdomspanorama og demografi som fører til terminal nyresvikt. Ventelisten for nyretransplantasjon er økende, og økningen sees særlig i de eldre aldersgrupper. Dette gir utfordringer på mange plan, men den viktigste utfordring for nyre- og transplantasjonsmedisin i fremtiden blir tilgang på donororganer. Artikkelen gir en oversikt over ulike aspekter ved nyretransplantasjon, med vekt på kirurgiske utfordringer hos denne pasientpopulasjonen.
Historisk bakgrunn
Terminal nyresvikt er ubehandlet ensbetydende med døden. Hemodialyse som livsforlengende behandling kom i bruk i Norge først på slutten av 1960-tallet(1). Nyretransplantasjon var på dette tidspunkt fortsatt en eksperimentell kirurgisk behandling. 23 desember 1954 ble den første vellykkede nyretransplantasjon på menneske gjennomført av Joseph Murray og hans team i Boston(2). Pasienten fikk nyre fra sin eneggede tvillingbror, og hadde ikke behov for immunsuppresjon. Han levde i nesten 8 år etter transplantasjonen, og døde i 1963 etter residiv av grunnsykdommen i nyretransplantatet. Tidligere forsøk på nyretransplantasjon hos menneske, der det var benyttet organer både fra mennesker og dyr, var alle mislykkede med tidlig trombosering og avstøting.
Den første nyretransplantasjon i Norge og Skandinavia ble utført på Rikshospitalet i 1956 av professor Leif Efskind(3). Pasienten måtte fjerne sin eneste gjenværende nyre pga nyrebekkencancer, og ble transplantert med en nyre fra en levende ubeslektet giver som i tillegg var ABO-blodtypeuforlikelig med pasienten. Som immunsuppresjon ble det benyttet helkroppsbestråling og høydose kortison. Pasienten levde i 30 dager med sin transplanterte nyre, da han fikk «hjertestans under sårrevisjon». Frem til 1962 ble det gjennomført totalt 5 nyretransplantasjoner, alle med levende givere. Ingen av pasientene levde mer enn 40 dager etter inngrepet. I 1964 ble det så for første gang benyttet nyre fra avdød giver ved nyretransplantasjon. Mottager, et barn på 8 år med terminal pyelonefritt, levde i nesten 3 år med sin nyre før den ble «ødelagt av infeksjon».
I kjølvannet av en fruktbar debatt omkring medisinske, etiske og juridiske sider ved organtransplantasjon ble så det norske transplantasjonsprogrammet formelt etablert i 1969. Med dette kom virksomheten inn i lovregulerte former. Antall nyretransplantasjoner pr. år har etter dette mangedoblet seg (Figur 1).
Kronisk nyresvikt – sykdomspanorama
En rekke ulike tilstander kan lede til terminal nyresvik med behov for organerstattende terapi i form av dialyse eller transplantasjon. Den relative andelen av mange av disse tilstandene har endret seg over tid (Figur 2). Mens nefritt (glomerulonefritt/pyelonefritt/interstitiell nefritt) utgjorde over 50 % av sykdomspanoramaet på begynnelsen av 80-tallet, har andelen pasienter med disse tilstander nå nærmest blitt halvert. Derimot har gruppen med nefrosklerose nær femdoblet seg de siste 30 år. Andre grupper har vært relativt stabile gjennom perioden. Andelen med diabetes mellitus som årsak til nyresvikt er svakt økende, og vil forventes å øke signifikant i årene som kommer. Denne gruppen utgjør i USA nær halvparten av de med behov for nyreerstattende terapi(4). En mer detaljert beskrivelse av disse tilstandene faller utenfor denne artikkelens omfang.
Nyretransplantasjon – livsforlengelse med livskvalitet
For pasienter med terminal nyresvikt eksisterer det kun to alternative behandlingsformer; ulike former for dialyse (hemodialyse, peritonealdialyse) og nyretransplantasjon. For de aller fleste pasienter gir nyretransplantasjon en signifikant bedre livskvalitet, med opprettholdelse av et normalt sosialt og eventuelt yrkesaktivt liv. Videre vil et velfungerende nyretransplantat gi optimal organerstattende terapi med opprettholdte syntese- og reguleringsfunksjoner, noe dialysebehandling ikke gir.
I Norge har andelen pasienter som har blitt transplantert med nyre fra levende giver, beslektet eller ubeslektet, tradisjonelt ligget på mellom 30 og 40 %. Det å benytte en levende giver gir en rekke fordeler sammenlignet med organer fra avdød giver. Transplantasjonstidspunkt kan tilrettelegges slik at pasienten unngår tid i dialyse. Det foreligger dokumentasjon på sammenheng mellom tid i dialyse og transplantat-/pasientoverlevelse etter nyretransplantasjon(5). Videre vil en nyre fra levende giver ikke utsettes for de omstendigheter som gir og følger cerebral tamponade hos avdøde givere. Dette gir statistisk sett en bedre transplantatoverlevelse hos pasienter som har fått nyre fra levende giver (Figur 3). Over tid vil et nyretransplantat som regel utvikle kroniske forandringer som kan føre til ny terminal svikt for pasienten med behov for retransplantasjon. Bakgrunnen for denne kroniske transplantatnefropatien er multifaktoriell, med både immunologiske (akutt og kronisk rejeksjon) og ikke-immunologiske (medikamenter, inflammasjon, infeksjon) årsaker(6).
Kirurgisk teknikk
Før implantasjon prepareres nyretransplantatet på bakbord under kontinuerlig kjøling (Figur 4). Ved flere arterier tilstrebes en plastikk som muliggjør én anastomose til pasientens bekkenkar, enten a. iliaca externa eller interna (Figur 5). Høyre nyre vil ofte ha en kort nyrevene, og ved donororgan fra avdød giver kan venen forlenges via plastikk på v.cava. Ved store cyster åpnes disse, og det tas biopsi før implantasjon. Alle suspekte lesjoner skal biopseres og analyseres før implantasjon. Eventuelt overflødig perirenalt fettvev fjernes.
Den kirurgisk-anatomiske tilgang ved nyretransplantasjon er hos alle, bortsett fra de minste barna, via et lyskesnitt og ekstra-peritoneal disseksjon inn mot bekkenkarene (Figur 6). Vasa epigastrica inferior settes oftest av, og det kan av og til også være nødvendig å sette av funikkelen for å hindre konflikt med transplantatureter. Etter avklemming av v. iliaca externa åpnes denne med en langsgående venotomi. Nyrevenen på transplantatet anastomoseres så ende til side mot bekkenvenen med fortløpende ikke-resorberbar sutur. Etter fullført veneanastomose klemmes nyrevenen av for å hindre tilbakestrømming i det en åpner for bekkenvenen. Nyrearterien kan anastomoseres til a. iliaca externa eller interna. Dersom normale karforhold bilateralt i bekkenet, kan a. iliaca interna på aktuelle side settes av og benyttes som arterietilgang til transplantatet. I de fleste tilfelle vil imidlertid nyrearterien anastomoseres til a. iliaca externa. Ved retransplantasjon, der a. iliaca interna tidligere er benyttet som arteriell kilde, bør en unngå å benytte gjenværende intakte interna. Dette gjelder for øvrig også der internagebetet viser unilateral signifikant sklerose/stenose. I disse tilfelle bør en unngå kontralateral interna som arteriell kilde til nyretransplantatet.
Etter reperfusjon av transplantatet identifiseres urinblæren. Transplantat-ureter klippes ned til passende lengde og anastomoseres til blærens utside via en liten cystotomi (Figur 6). Dersom det er usikre dreansjeforhold fra transplantatet legges det inn et ureterkateter (JJ-stent eller feeding tube). Ekstern drenasje etter behov.
Post-operativt observeres det mtp diurese og relevante laboratorieprøver (s-kreat, urea, elektrolytter, hematologi m.fl.)
Kirurgiske utfordringer
Egne nyrer
Pasientens egne nyrer vil i de fleste tilfelle forbli in situ. Kun i spesielle tilfelle vil vi anbefale nefrektomi i forkant av transplantasjon. Spesielt ved cystenyresykdom kan det av plassmessige behov bli nødvendig å fjerne egne nyrer. Videre vil residiverende infeksjoner, vanskelig regulerbart blodtrykk og malignitetssuspekte lesjoner utgjøre indikasjoner for nefrektomi. Cystenyrer fjernes via en åpen tilgang, men for øvrig vil egne nyrer kunne fjernes ved laparoskopisk tilgang.
Vaskulære forhold
En stor andel av våre resipienter frembyr varierende grad av karsykdom, og da særlig arteriosklerose, under utredning mtp nyretransplantasjon. Populasjonen uremikere blir gradvis eldre, og som tidligere nevnt utgjør nefrosklerose nå den største gruppen i sykdomspanoramaet som leder til behandlingstrengende kronisk nyresvikt.
Ved signifikante stenoser i aorta/bekkenarterier, eller ved generell svær aterosklerose i dette kargebet, anbefales forbehandling med bypass kirurgi i form av ulike varianter av aorto-iliacal/femoral bypass. Dette anbefales uavhengig av kliniske symptomer på arteriosklerose i underekstremitetene, og har to hovedårsaker. For det første ønsker vi å optimalisere den arterielle tilgang til nyretransplantatet. Dette er av stor funksjonell betydning for transplantatet både på kort og lang sikt. Videre vil en behandlingstrengende progresjon av arteriosklerose i etterkant av en nyretransplantasjon nødvendiggjøre avklemning av arteriell sirkulasjon til transplantatet, noe som utsetter dette for varm ischemi med følgende risiko for organdysfunksjon/-svikt.
Ved behov for revaskulariserende prosedyre i forkant av transplantasjon anbefaler vi stort sett tradisjonell åpen operasjon. Endovaskulære løsninger i bekkenkarene vanskeliggjør i betydelig grad implantasjon av nyrearterie fra transplantatet. Dog vil det i selekterte tilfelle være en god løsning. Før gjennomføring av nødvendig karoperasjon vil mange ha behov for intervensjon på koronarkar, slik at veien frem mot transplantasjon kan bli lang og utfordrende. Avveiningen av risikoen ved nevnte prosedyrer, innbefattet nødvendigheten av immunsuppresjon, opp mot risikoen og livskvaliteten ved hemodialyse er ofte vanskelig. Det foreligger ingen objektive retningslinjer å støtte seg til i disse tilfelle. Et eventuelt avslag på søknad om nyretransplantasjon baserer seg til syvende og sist på klinisk skjønn, og tas i samråd med nefrologer på våre ukentlige inntaksmøter.
Blærefunksjon og avløp
Langvarig oliguri eller anuri medfører inaktivitet i urinblærens muskulatur. Mange pasienter vil derfor på transplantasjonstidspunktet ha en urinblære som er både liten og veggfortykket. Dette kan vanskeliggjøre implantasjonen av transplantatureter, og nødvendiggjør som oftest langvarig drenasje av urinblære i form av suprapubisk kateter. Videre vil mange pasienter ha behov for urologisk oppfølging for et avløpshinder som manifesterer seg som følge av god transplantatfunksjon. Håndteringen av dette følger vanlige urologiske retningslinjer.
Kirurgiske komplikasjoner
Lymfocele
Den vanligste kirurgiske komplikasjon til nyretransplantasjon har tradisjonelt vært utvikling av lymfocele. Den rapporterte insidensen i litteraturen ligger på mellom 0,6% og 51%(7). Med dette forstår vi en ansamling av lymfe som kan anta ulike dimensjoner og ha varierende lokalisasjon i forhold til transplantatet og omgivende strukturer. Risikoen for lymfoceleutvikling må sees i sammenheng med immunsuppresjon og disseksjon langs bekkenkar. Videre vil transplantatet i seg selv rep
esentere en kilde til lymfeproduksjon. Utvikling av lymfocele trenger ikke nødvendigvis å få noen konsekvenser for pasienten, men ofte vil det klemme på omgivende strukturer som nyrebekken, ureter eller bekkenvene. Dette kan gi avløpshinder fra transplantatet med kreatininstigning, og kan gi avklemming av bekkenvene med hevelse i benet. Ved symptomgivende lymfocele foreligger det operasjonsindikasjon. Det tilstrebes en fenestrasjon av lymfocele til bukhule, og i de fleste tilfelle lykkes dette via laparoskopisk tilgang. Alternativ til operasjon er langvarig drensbehandling av lymfocelet. En nylig gjennomført randomisert studie ved seksjon for transplantasjonskirurgi ved OUS-Rikshospitalet angir en signifikant reduksjon av lymfoceleforekomst ved profylaktisk fenestrasjon på transplantasjonstidspunktet7.
Urinlekkasje
Ved svikt i anastomosen mellom ureter og blære vil ulike grader av uroplani oppstå. I store materialer angis en lekkasjehyppighet på 1-3 %. Betydelig lekkasje vil kunne gi symptomer i form av feber, smerte og hevelse, mens lavgradig lekkasje ofte vil gi lite kliniske symptomer initialt. Laboratoriemessig vil vi imidlertid observere en stigning i s-kreatinin. Anastomosesvikt er som oftest betinget i dårlige sirkulasjonsforhold distalt i ureter, noe som er svært vanskelig å bedømme på transplantasjonstidspunktet. Både ultralyd, CT og cystografi kan veilede i diagnostikken, mens klinisk-kjemisk analyse av aspirat fra væskelokulamentet med funn av høy kreatinin og kalium sikrer diagnosen.
Ved mindre lekkasjer kan en komme til målet med langvarig blæredrenasje kombinert med cystoskopisk innleggelse av ureterstent. Identifisering av ostiet for transplantatureter kan imidlertid vise seg vanskelig ved cystoskopi. Som regel blir det nødvendig med åpen kirurgi og reseksjon av distale ureter og reimplantasjon i blære over stent.
Ureterstenose/-obstruksjon
Dette representerer den vanligste urologiske komplikasjonen etter nyretransplantasjon, med en hyppighet på 2-10 %. Fenomenet kan manifestere seg tidlig eller sent i forløpet etter transplantasjonen, men vil være ledsaget av stigning i s-kreatinin og evt infeksjonsepisoder. Ultralyd avslører dilatasjon av ureter proksimalt for stenosen. Avlastende pyelostomi kan bli nødvendig. Via inneliggende pyelostomikateter kan stenosen videre kartlegges med antegrad pyelografi.
Ved tidlig obstruksjon må en mistenke ekstern kompresjon av ureter fra væskeansamlinger som lymfocele eller hematom, eller teknisk betinget striktur i anastomosen mot blære. Ved opptreden av ureterstenose senere i forløpet, vil sirkulasjonsforstyrrelse med ischemi som oftest være den bakenforliggende årsak. Distale del av transplantatureter er sårbar for ischemiskade pga trans-seksjon av forsynende kar fra blære og lumbalarterier.
Distale stenoser må reseseres kirurgisk, og gjenværende ureter reimplanteres i blære over stent. Ulike grader av blæremobilisering kan bli nødvendig. Ved langstrakte stenoser kan denne teknikken vise seg vanskelig. Ulike metoder med blæreplastikk kan da bli aktuelt for å oppnå kontakt mellom gjenværende transplantatureter og blære (for eksempel Boari-plastikk). En kan av og til komme til målet ved å anastomosere transplantatureter mot ipsilateral in-situ ureter.
Nyrearteriestenose
Signifikant stenose av nyrearterien opptrer med en hyppighet på 2-10 %. Striktur sees oftest svarende til anastomosen. Sviktende transplantatfunksjon og/eller vanskelig regulerbar hypertensjon bør gi mistanke om denne komplikasjonen. Ved tidlig opptreden av anastomosestriktur foreligger ofte tekniske årsaker til dette. Det kan også forekomme intimaskader på iliacaarterien sekundært til avklemningsprosedyren, som kan gi ulike grader av disseksjon. Foruten symptomer fra nyretransplantatet kan dette også gi symptomer fra ipsilateral underekstremitet med ischemitegn eller embolisering. Ved tidlig opptreden av karrelaterte komplikasjoner kommer en oftest ikke utenom kirurgisk intervensjon. Signifikant striktur av anastomosen nødvendiggjør som regel en omlegging av denne. Ved symptomgivende skader av karveggen i a.ilaca eksterna kan det bli nødvendig med reseksjon av aktuelle karområde med implantasjon av kargraft.
Arteriestenoser som tilkommer senere i forløpet, vil kunne ligge til rette for intervensjonsradiologiske tilnærminger. Anastomosestrikturer mot a. iliaca externa viser seg imidlertid ofte vanskelig tilgjengelig for denne typen intervensjon, og kirurgisk intervensjon blir da nødvendig.
Grafttrombose
Trombosering av transplantatet er en sjelden komplikasjon (<1%) som kan skyldes ulike omstendigheter, og som oftest opptrer tidlig i forløpet etter transplantasjonen. Kompromittert venøst avløp, ved for eksempel stenose i veneanastomosen, nyrearteriestenose, systemisk hypotensjon og hyperkoagulabilitet kan være faktorer som kan bidra til trombosering av transplantatet. Ved tidlig diagnostikk og intervensjon kan transplantatet reddes, men ofte går funksjonen tapt relativt raskt og graftektomi blir resultatet.
Utfordringer i fremtiden
Utfordringer knyttet til resipientene
Antall behandlingskrevende uremikere i Norge øker, og det er særlig i aldersgruppen 65+ vi forventer den største økingen. Dette resulterer i et generelt økt dialysebehov i Norge, og vi vil forvente en øking av ventelistene for nyretransplantasjon. Pasienter med behandlingstrengende kronisk nyresvikt har som oftest en eller flere komorbide tilstander, spesielt hjerte- karsykdommer. Utfordringen ligger i å avgjøre hvem som vil kunne profittere på nyretransplantasjon, og hvem som ikke vil tåle belastningen dette innebærer både kirurgisk og immunologisk. Et økende antall pasienter vil forventes å ha behov for koronar kirurgisk eller generell karkirurgisk intervensjon i forkant av nyretransplantasjon. Risikoen disse pasientene løper kontra gevinsten de potensielt vil oppnå ved en vellykket nyretransplantasjon kan være en vanskelig avveining. Men vellykket transplantert vil disse pasientene stort sett få en langt bedre livskvalitet sammenlignet med dialysebehandling.
Videre forventer vi et økende antall pasienter som har behov for retransplantasjon. Denne gruppen byr på ulike immunologiske utfordringer i form immunisering via det tidligere transplantatet. Dette utsetter pasientene for en høyere risiko for avstøtning av et nytt transplantat. Mange vil forventes å stå lenge på venteliste før et egnet organ blir tilgjengelig. Nye protokoller for forbehandling/behandling av immuniserte pasienter har redusert risikoen i betydelig grad, men ikke tilsvarende ikke-immuniserte pasienter.
Utfordringer knyttet til donorpopulasjonen
Med en stadig økende venteliste for nyretransplantasjon, blir behovet for donororganer nødvendigvis større. Et betydelig arbeid nedlegges på våre donorsykehus for å tilrettelegge for organdonasjon, og vi har i Norge hatt en svært positiv utvikling de siste årene for å møte dette økende behovet. En optimal utnyttelse av potensielt tilgjengelige donororganer krever en aktiv helsepolitisk tilretteleggelse av forholdene ved våre donorsykehus, en kontinuerlig videreutdannelse av intensivpersonale, og saklig opplysningsvirksomhet til befolkningen generelt.
I likhet med den generelle demografiske utvikling i Norge viser også donorpopulasjonen en jevn øking i alder. I prinsippet eksisterer det ingen øvre aldersgrenser hva gjelder donasjon av nyrer, og svært ofte byr disse organene fra eldre donorer på en god funksjon i mange år. Det foreligger imidlertid ingen funksjonsanalyser som med noen grad av sikkerhet på forhånd kan si oss om disse organene vil tåle belastningen ved preservasjon, eksplantasjon, kald ischemi og transplantasjon med påfølgende god funksjon. Avgjørelsen om å benytte organer blir alltid en skjønnsmessig vurdering som til enhver tid foretas av vakthavende transplantasjonskirurg.
Utfordringer knyttet til immunsuppresjon
Det er på mange måter et paradoks at det benyttes potensielt nefrotoksiske medikamenter i behandlingen av nyretransplanterte pasienter(8). En sentral komponent i det immunosuppressive regime ved organtransplantasjon har siden begynnelsen på 80-tallet vært cyklosporin A, og senere også takrolimus. Disse tilhører gruppen calcineurinhemmere som via ulike mekanismer virker nefrotoksisk på transplanterte nyrer så vel som in-situ nyrer.
Kronisk immunsuppresjon disponerer videre for utvikling av neoplasi hos nyretransplanterte pasienter(9). Ulike strategier for å minimalisere immunsuppresjonen er under utvikling, men fordelene ved denne tilnærming må veies nøye opp mot risikoen for å miste transplantatfunksjonen i rejeksjon. Veien frem mot donorspesifikk toleranse har vist seg lang og vanskelig, og i all overskuelig fremtid vil pasienter med behov for organtransplantasjon fortsatt ha behov for farmakologisk indusert immunsuppresjon.
Sammendrag
Nyretransplantasjon er den foretrukne behandling ved terminal uremi. Dette gir de fleste pasienter gode leveutsikter med god livskvalitet. Komplikasjoner til inngrepet kommer som oftest tidlig i det post-operative forløp, og håndteres kirurgisk i nært samarbeid med intervensjonsradiologisk seksjon. Livslang immunsuppresjon er fortsatt nødvendig, og er en kilde til langtidskomplikasjoner som transplantatdysfunksjon og neoplasmer. Det forventes en økning i behovet for nyretransplantasjon i årene som kommer, og arbeidet med å sikre tilgang til donororganer er essensielt. Dette er et nasjonalt ansvar, der samtlige donorsykehus gjør en stor innsats.
Referanser
1. Dr. Hallvard Holdaas, personlig meddelelse.
2. Guild WR, Harrison JH, Merrill JP, Murray J. Successful homotransplantation of the kidney in an identical twin. Trans Am Clin Climatol Assoc 1955; 67: 167-173.
3. Thorsby E. Norsk transplantasjonsmedisin gjennom 50 år. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126: 3305- 3310.
4. Cecka JM. Kidney transplantation in the United States. Clin Transpl 2008: 1-18.
5. Meier-Kriesche H-U, Kaplan B. Waiting time on dialysis as the strongest modifiable risk factor for renal transplant outcomes: A paired donor kidney analysis. Transplatation 2002; 74: 1377- 1381.
6. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung C L-S, O´Connell PJ, Allen RDM, Chapman JR. The natural history of chronic allograft nephropathy. N Engl J Med 2003; 349: 2326-2333.
7. Syversveen T, Brabrand K, Midtvedt K, Øyen O, Foss A, Scholz T. Prophylactic peritoneal fenestration to prevent morbidity after kidney transplantation: A randomized study. Transplantation 2011; 92: 196-202.
8. Gaston RS. Chronic calcineurin inhibitor nephrotoxicity: reflections on an evolving paradigm. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 12: 2029-2034.
9. Morath C, Mueller M, Goldschmidt H, Schwenger V, Opelz G, Zeier M. Malignancy in renal transplantation. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1582-1588.
