Transplantasjon av insulin­produserende celler for alvorlig type 1 diabetes

Bakgrunn og historikk

Type 1 diabetes (T1D) er en kronisk sykdom karakterisert av en autoimmun destruksjon av de insulinproduserende cellene i de Langehanske øyer i pankreas, som uten behandling resulterer i hyperglykemi, diab­etisk ketoacidose og i verste tilfelle død.

I løpet av de siste tretti årene har øycelle­transplantasjon gått fra å være en relativt sjelden prosedyre til å bli et etablert og forutsigbart behandlingsalternativ for pasienter med alvorlig type 1 diabetes. De insulin­produserende øyene i pankreas utgjør kun en liten fraksjon (1-2%) av hele organet og det er derfor et attraktivt prinsipp å kun erstatte denne delen hos pasienter med T1D. Historisk startet det hele med beskrivelsen av de endokrine øyene i pankreas av den tyske legen Paul Langerhans i 1869. Insulinet ble først oppdaget rundt 1920, og før dette døde alle med diabetes. Med kjennskap til beta­celler og insulin ble det etter hvert utført en rekke spredte eksperimentelle forsøk på ulike dyrearter og på pasienter med T1D, men uten varige resultater. Det tekniske gjennombruddet kom i 1988 da Dr. Camillo Ricordi utviklet metoden for å isolere ut nok øyer til å transplantere til et menneske [1]. Det kliniske gjennom­bruddet kom i 2000 da Dr. James ­Shapiro viste at 7 pasienter med alvorlig T1D ble insulinuavhengig etter øycelletransplantasjon [2]. Det har til nå blitt utført >1600 øycelletransplantasjoner på verdensbasis og resultatene viser en økning i pasienter som oppnår insulinuavhengighet (fravær av eksogent tilført insulin) 5 år etter transplantasjon og med god metabolsk kontroll i opp til 10 år [3]. I Norge ble den første øycelle­transplantasjonen utført i 2001 i samarbeid med Uppsala universitetssykehus, og det er siden da blitt utført til sammen 91 øycelletransplantasjoner i Norge fra 2001 til og med april 2017 (Figur 1).

Indikasjon og pasientgruppen

Allogen øycelletransplantasjon er akseptert behandling for pasienter med komplisert og vanskelig regulerbar T1D med senkomplikasjoner som alvorlig hypoglykemier eller nyresvikt. Prosedyren kan således tilbys enten i) alene, eller ii) samtidig med eller etter en nyretransplantasjon.  Fordelen med sistnevnte prosedyre er at pasienten allerede er introdusert til immundempende medisiner (for å hindre avstøtning av nyretransplantatet), og således blir ekstra­belastningen liten i forhold til den eventuelle gevinsten. En sammenligning mellom helorgan pankreastransplantasjon og øycelle­transplantasjon kombinert med nyretransplantasjon viser lik effekt for reduksjon av HbA1c (glykosylert hemoglobin), men flere oppnår insulinuavhengighet med helorgan pankreastransplantasjon, dog med høyere prosedyrerelatert morbiditet [4]. Øycelle­transplantasjon alene tilbys til pasienter med alvorlig T1D som opplever manglende glukoseregulering i form av følsomhet for hypoglykemiepisoder på tross av intensiv eksogen insulinbehandling. Således er det primære målet for en øycelle­transplantasjon optimal glukoseregulering uten forekomst av alvorlige hypoglykemiske hendelser, mer enn oppnåelse av insulin­uavhengighet [5]. Ved en øycelletransplantasjon vil både kvaliteten og kvantitet (antall øyceller) man transplanterer ha betydning for det kliniske resultatet. Av ulike ­årsaker går mange av øycellene imidlertid tapt ved igangsettelse av en inflammatorisk reaksjon ved infusjon av øycellene i leveren (figur 2). Av denne årsak allokeres stort sett pasienter med relativ lavt insulinbehov (40 IE insulin pr.døgn) eller mindre enn 0,8 IE insulin/kg/døgn til øyecelletransplantasjon. Uavhengig av dette går pasientene gjennom en nøye utredning som ved andre organtransplantasjoner, for både medisinske og psykosomatiske parametere.

Seleksjon av donor for øycelletransplantasjon

Generelt er det for få tilgjengelige donororganer fra avdøde givere til å kunne møte behovet for transplantasjon til alle pasienter med T1D. I tillegg blir allokering av donor pankreas for helorgan pankreastransplantasjon stort sett prioritert over pankreas til øycelletransplantasjon av ulike årsaker [6]. Det har i den senere tid blitt klart at den ­ideelle donor for en vellykket kvalitativ og kvantitativ øycelleisolering er ikke-diabetiker mellom 20-50 år, med BMI mellom 25-30 kg/m2. Imidlertid benytter man donorer for øycelleisolering opp til 65 år, også med BMI > 30 kg/m² men da bør HbA1c <6.5%. I tillegg ­spiller andre faktorer inn som ­preservasjon, transport, logistikk, vente­tider, og kapasitet inn på valget av allokering.

Isolering og øycelletransplantasjonen

Det kan finnes opptil 1 million øyer i en pankreas men det foreligger stor grad av variasjon mellom personer der mange faktorer spiller en rolle for hvor mange øyer man klarer å isolere slik som bla. alder, helse­tilstand og uttaksteknikk av organet [7]. Selve isoleringen av øyene fra en pankreas donororgan fra en avdød giver er en komplisert, tidskrevende og ressurs­krevende prosedyre som utføres på et høyspesialisert laboratorium som er etablert på avdeling for celleterapi, OUS (figur 3) og på Uppsala universitetssykehus [8]. Kort presentert blir først pankreas­vevet enzymatisk og mekanisk dissosiert. Der­etter frigis det endokrine vevet (øyene) fra det eksokrine vevet ved hjelp av en gradientsentrifugering. Den rene fraksjonen av øyer oppbevares i celleinkubator inntil godkjente kvalitetstester og klargjøring av resipient for transplantasjon. I store materialer er isoleringssuksessen med hensyn på klinisk transplantasjon ca 50% [9]. Med bedre seleksjon av pancreasgraft og ytter­ligere optimalisering av isoleringen er sannsynligvis 75% isoleringssuksess oppnåelig.

Selve øycelletransplantasjon er en sikker prosedyre med lite prosedyrerelaterte komplikasjoner og kan utføres i lokal­bedøvelse på en time. Intervensjonsradiologer legger via ultralydveiledet teknikk inn et kateter i portvenen for infusjon av øyene (figur 4). Øyene fanges i leverens sinusoider hvor de etter et par uker begynner å fungere som en endogen insulinkilde med etterfølgende glukoseregulering. Kliniske resultater viser at man trenger totalt >10 000 øyer pr kg kroppsvekt som medfører at mange av resipientene vil trenger flere øycelletransplantasjoner for å bli insulinuavhengige da resultatet fra en isolering ofte ikke over­stiger 500 000 øyer [5]. I tillegg vet man at de transplanterte øyene over tid gradvis avtar i funksjon og/eller antall forårsaket av inflammatoriske og immunologiske mekanismer. Dette er et av områdene det forskes på for å forbedre langtids­resultatene etter øycelletransplantasjon. Langtidsresultatene som er angitt fordrer to eller flere infusjoner. Dersom man legger til grunn 75% isoleringssuksess vil rundt regnet 8 pancreasgraft kunne gi gode langtidsresultater til 3 recipienter.

I likhet med andre organtransplanterte følger resipienten en standard protokoll med immunhemmende medisiner for å unngå avstøtning av øycellene. Det er forbundet til dels alvorlige bivirkninger med disse medikamentene som bl.a økt risiko for kreft, hjerte-og karsykdommer samt nefropati, slik at nytten ved en øycelletransplantasjon må veies opp mot risikoen med livslang bruk av disse medikamentene.    

Monitorering

Etter øycelletransplantasjonen er det imperativt med streng blodsukkerkontroll de første 4 ukene slik at de ny-transplanterte øycellene ikke utsettes for høyt blodsukker (< 8 mM). Isoleringen av øycellene påfører et økt cellulært stress, og i kombinasjon med forhøyt blodsukker den første perioden etter transplantasjon medfører det ytterligere hypoksisk metabolisme og økt oksidativt stress inntil øycellene har festet seg i forgreiningene av portvenen, som fører til tap av øycellene. Det går lang tid før øycelle­transplantatet er fullt revaskularisert, slik at de første månedene etter transplantasjon er det også viktig med god blodsukker­kontroll. De transplanterte øyene monitoreres ved hjelp av blodsukkerkontroll, insulinbehov og systemisk måling av funksjonsparametre som C-peptid, der også HbA1c er et hjelpemiddel på sikt. Noen pålitelig rejeksjonsparameter finnes dessverre ikke.

Referanser

1. Ricordi, C., et al., Automated method for isolation of human pancreatic islets. Diabetes, 1988. 37(4): p. 413-20.
2. Shapiro, A.M.J., et al., Islet Transplantation in Seven Patients with Type 1 Diabetes Mellitus Using a Glucocorticoid-Free Immunosuppressive Regimen. N Engl J Med, 2000. 343(4): p. 230-238.
3. Barton, F.B., et al., Improvement in outcomes of clinical islet transplantation: 1999-2010. Diabetes Care, 2012. 35(7): p. 1436-45.
4. Gerber, P.A., et al., Simultaneous islet-kidney vs pancreas-kidney transplantation in type 1 diabetes mellitus: a 5 year single centre follow-up. Diabetologia, 2008. 51(1): p. 110-9.
5. Hering, B.J., et al., Phase 3 Trial of Transplantation of Human Islets in Type 1 Diabetes Complicated by Severe Hypoglycemia. Diabetes Care, 2016. 39(7): p. 1230-40.
6. Berney, T. and P.R. Johnson, Donor pancreata: evolving approaches to organ allocation for whole pancreas versus islet transplantation. Transplantation, 2010. 90(3): p. 238-43.
7. Balamurugan, A.N., et al., Islet product characteristics and factors related to successful human islet transplantation from the Collaborative Islet Transplant Registry (CITR) 1999-2010. Am J Transplant, 2014. 14(11): p. 2595-606.
8. Schive, S.W.F., A.; Sahraoui, A.; Kloster-Jensen, K.; Hafsahl, G.; Kvalheim, G.; Lundgren, T.; von Zur-Muhlen, B.; Felldin, M.; Rafeal, E.; Lempinen, M.; Korsgren, O.; Jenssen, TG.; Mishra, V.; Scholz, H., Cost and clinical outcome of islet transplantation in Norway 2010-2015. Submitted Transplantation International, 2016.
9. Berkova Z, Saudek F, Girman P, et al. Combining Donor Characteristics with Immunohistological Data Improves the prediction of Islet Isolation Success. J Diabetes Res. 2016;2016:4214328