TAVI – fra utprøvende behandling til rutineinngrep

Aortastenose

Aortastenose skyldes oftest en degenerativ gradvis forkalking av klaffebladene som forsnevrer det effektive åpningsarealet på klaffen. Sykdommen rammer i første rekke eldre, men kan også ramme yngre med medfødt bicuspid eller unicuspid klaff (1-2% av befolkningen). Sykdommen medfører økt systolisk trykk i venstre ventrikkel med kompensatorisk venstre ventrikkel hypertrofi. Sykdommen er lenge asymptomatisk, men når åpningsarealet reduseres med mer enn 50% debuterer symptomene, som oftest i form av dyspnoe, angina, svimmelhet eller synkope. Ubehandlet fører sykdommen til venstre ventrikkelsvikt med en prognose på linje med mange aggressive kreftsykdommer. Standard behandling av aortastenose har de siste 50 årene vært åpen kirurgi på hjerte-lungemaskin hvor den forkalkede klaffen klippes ut og erstattes med en mekanisk eller biologisk klaffeprotese som sys på plass i aortaostiet. I Norge er antallet klaffeoperasjoner nesten tredoblet i løpet av de siste 20 årene og med en halvering av koronarkirurgien siste 10 år utføres det nå omtrent like mange klaffeoperasjoner som koronaroperasjoner i Norge, ca. 1700 pr år(1). Antallet klaffeprosedyrer forventes å stige ytterligere i takt med økningen av antall eldre i den norske befolkningen. Siden aortastenosepopulasjonen i hovedsak utgjøres av eldre, ofte med flere tilleggssykdommer, blir mange pasienter ikke henvist til kirurgi. En europeisk studie fra 2003 viste at over 30% av pasientene over 75 år med alvorlig symptomatisk aortastenose ikke ble henvist videre til kirurgisk behandling, hovedsakelig grunnet omfattende komorbiditet og/eller høy alder (2) Det har derfor i flere tiår vært eksperimentert med å utvikle en mindre invasiv teknologi som et alternativ til pasienter som anses uegnet for åpen klaffekirurgi.

Metoden

TAVI er en kateterbasert,  mini-invasiv metode for implantasjon av biologiske aortaklaffer hos pasienter med aortastenose. To ulike konsepter er utviklet: En ballong-ekspanderbar klaffeprotese hvor den biologiske klaffen er montert i en metallstent. Protesen krympes over et ballongkateter og implanteres ved at ballongen inflateres når klaffen er i korrekt posisjon i forhold til den native klaffen. Det andre konseptet er en selvekspanderende klaff hvor klaffen er montert i en nitinol-stent som krympes i isvann og føres inn i en kateterhylse. Klaffen løses ut og ekspanderer når hylsen trekkes tilbake. Lenge var det kun to klaffer som var enerådende på markedet og som var FDA- og CE- godkjent for klinisk bruk; Edwards ballong-ekspanderbare  SAPIEN™ (Edwards Lifesciences, Irvine, CA) og den selvekspanderende CoreValve ReValving® Technology, (Medtronic Inc., Minneapolis, MN), (Fig. 1). Begge konsepter er avhengige av at det er tilstrekkelig med kalk i den native klaffen for forankring og feste for protesen. De fleste TAVI proteser i dag er derfor kun godkjent for behandling av aortastenose. De senere år er det også utviklet TAVI proteser som forankres via klips som fester seg i de native klaffebladene og som også er godkjent for behandling av aortainsuffisiens. Prosedyren utføres uten hjerte-lungemaskin med tilgang enten via femoralarterien, via hjertets apex, direkte via aorta ascendens, eller via arteria subclavia eller carotis. Mens transfemoral implantasjon kan gjøres perkutant, krever transapical, direkte aorta- og subclavia-implantasjon kirurgisk tilgang (”cut down”) og utføres fortrinnsvis i generell anestesi.

Historikk

Metoden ble utviklet og testet på gris av Henning Rud Andersen i Århus i 1989. Den første humane implantasjon av en ballongekspanderbar klaff ble gjort av den franske intervensjonskardiologen Alain Cribier i 2002. Metoden ble de første årene tilbudt pasienter som var inoperable ved åpen kirurgi, eller hadde omfattende komorbiditet, hvor åpen kirurgi ville innebære en uakseptabelt høy risiko. Metoden ble innført i Norge i 2008. Den første transfemorale implantasjonen ble utført ved Feiringklinikken våren 2008, men programmet ble stoppet etter 10 implantasjoner etter at administrerende direktør i Helse Sør-Øst fremmet forslag om at metoden måtte evalueres av Nasjonalt råd for kvalitet og prioritering (Rådet) før den eventuelt kunne innføres i Norge. Samtidig hadde fagmiljøet ved Universitetssykehuset Nord Norge gjort alle forberedelser på å starte sitt TAVI program. 14 dager før den første planlagte implantasjonen i Tromsø konkluderte fagrådet med at metoden ikke skulle tilbys norske pasienter på det nåværende tidspunkt da de anså metoden for å være eksperimentell (3). Tromsø-miljøet valgte tross anbefalingen fra Rådet å starte sitt TAVI program og implanterte den første transapicale klaffen i september 2008, noe som medførte debatt i media og faglige fora (4,5). Fagmiljøet i Tromsø fortsatte sitt TAVI program, mens de andre universitetssykehusene valgte å avvente ytterligere utredning av metoden. En faggruppe nedsatt av de regionale helseforetakene leverte i desember samme år en innstilling der de konkluderte med at metoden ikke var å anse som eksperimentell, men snarere som utprøvende behandling. Konklusjonen ble bifalt av de regionale helseforetakene i januar 2009 og av Rådet i februar samme år. Rikshospitalet og St. Olavs Hospital startet sine TAVI program i 2009 mens Haukeland startet sitt i 2010.

Utvikling

TAVI er for lengst blitt rutinebehandling for selekterte pasientgrupper. På verdensbasis er det nå implantert over 150 000 klaffer, hovedsakelig Edwards Sapien og CoreValve fra Medtronic. Indikasjonsstillingen har i takt med bedre resultater endret seg til å inkludere pasienter med intermediær risiko og i noen land også pasienter med lav risiko. I Tyskland ble det i 2014 utført flere TAVI-prosedyrer enn åpne kirurgiske prosedyrer med en implantasjonsrate på over 160 pr million innbyggere. I Norge har antall TAVI prosedyrer økt fra 84 i 2010 til over 400 i 2015, tilsvarende en implantasjonsrate på ca 80 pr mill. innbyggere. I 2015 vil TAVI utgjøre ca. en fjerdedel av alle klaffeprosedyrer i Norge. Det er gode holdepunkter for at andre faktorer enn rent medisinskfaglige ligger til grunn for de store variasjonene i implantasjonsrater i Europa da det er påvist en høysignifikant korrelasjon mellom implantasjonsrater og ulike lands helsebudsjett per capita (r=0.80, P=0.005). Således er sannsynligvis gode refusjonsrater et av de største insentivene bak økt TAVI bruk (6).   

Den første randomiserte studien, Partner 1 studien, viste at TAVI gav en betydelig overlevelsesgevinst hos inoperable pasienter i forhold til beste medisinske behandling, og at overlevelse fram til 5 år var sammenlignbar med overlevelsen til pasienter behandlet med tradisjonell åpen klaffekirurgi hos høyrisikopasienter. (7) Resultatene har ført til anbefalinger i europeiske og amerikanske guidelines hvor TAVI blir anbefalt til inoperable pasienter og til pasienter med høy operativ risiko, forutsatt at beslutningen er forankret i et hjerteteam bestående av kardiologer og thoraxkirurger (8,9).

Initialt var TAVI prosedyrene beheftet med en rekke risikoer og komplikasjoner. De hyppigste var paravalvulære lekkasjer (PVL), vaskulære komplikasjoner fra tilgangskar, AV-blokk med permanent pacemakerbehov, blødning, hjerneslag, annulusruptur og  koronar okklusjon. Mens de tre sistnevnte først og fremst økte 30 dagers mortaliteten, har vaskulære komplikasjoner og paravalvulære lekkasjer vist seg også å redusere langtidsoverlevelsen (7,10). I de nyeste generasjoner av TAVI klaffer er mange av de tidligere problemene eliminert eller redusert. Nye innføringssystemer med mindre diameter har medført at 80 – 90 % av prosedyrene nå kan gjøres transfemoralt i lokalbedøvelse, noe som ytterligere reduserer invasiviteten ved prosedyren (Fig. 2). Det største fremskrittet i utredning av TAVI pasientene har vært overgang fra øsofagus-ekko til EKG-gated CT for å beregne diameteren på aortaannulus og derved størrelsen på klaffen som skal implanteres. Aortaannulus er ofte ovalt formet, noe som gjør diameterberegninger basert på 2D ekko upresise idet en systematisk måler den minste diameteren. EKG-gated CT med 3D rekonstruksjon muliggjør diameterberegninger ut fra areal eller perimeter i ulike faser av hjertesyklus. Ved sterkt ovale annuli vil perimeter gi en mer presis beregning av annulusdiameter enn areal, noe som vil forhindre over- og underdimensjonering av klaffen og derved redusere faren for annulusruptur og paravalvulær lekkasje. 3D ekkokardiografi vil også gi en mer presis diameterberegning, men har den ulempen at den er undersøkeravhengig og mindre reproduserbar.

Grunnet bedret teknologi, bedre pasientseleksjon og mer presis utredning publiseres det nå randomiserte- og registerstudier med resultater etter TAVI som er sammenlignbare med resultater etter åpen kirurgi på pasienter med lav og intermediær risikoprofil (11). Resultatene er likeverdige både med hensyn på mortalitet og peri/postoperative slag. Resultatene må imidlertid tolkes med forsiktighet da observasjonstiden ennå er kort. To større randomiserte studier (SURTAVI med Medtronics CoreValve og Partner 2 med Edwards Sapien) er underveis. I begge studiene vil den nyeste generasjon klaff inngå og begge studier vil inkludere en kohort pasienter med intermediær risikoprofil. Pasientene vil bli randomisert til åpen kirurgi versus TAVI. De første resultatene fra studiene er forventet å foreligge i 2016.

Uløste problemer

Diskusjonen går nå i flere fagtidsskrifter om hvorvidt indikasjonen for TAVI skal utvides til også å omfatte yngre pasienter og pasienter med lav risikoprofil (12,13). Til tross for bedrede resultater fra siste generasjon TAVI klaffer er det fremdeles flere forhold som tilsier at man skal være tilbakeholdende med å utvide indikasjonsområdet til yngre og lavrisikopasienter.

Langtids holdbarhet

TAVI teknologien er ennå ung og vi mangler langtidsresultater. Klaffematerialet som benyttes av de største leverandørene er velprøvd fra kirurgisk implanterbare biologiske klaffer med oppfølgingshistorikk på over 20 år. Hvorvidt selve krympingsprosedyren eller måten de er montert i stenten påvirker langtidsholdbarheten er fremdeles uvisst, selv om in-vitro studier ikke gir holdepunkter for at så er tilfelle.

Ved kirurgisk klaffeimplantasjon har valget mellom biologiske og mekaniske klaffeproteser hovedsakelig vært bestemt ut fra pasientens alder, hvor anbefalingen har vært at pasienter over 65 år blir tilbudt biologiske klaffer. Begrunnelsen for dette er dokumentasjonen på at biologiske klaffer har en begrenset holdbarhet og at holdbarheten reduseres ved implantasjon i yngre pasienter.  Selv om det i biologiske stentede klaffer er teknisk mulig å implantere klaff i klaff vil dette for pasienter med mindre klaffestørrelser innebære en økt gradient over klaffen med ”pasient-protese mismatch” som resultat. Man påfører derved pasientene en ny moderat aortastenose som vil påvirke leveutsiktene.

Paravalvulær lekkasje (PVL) og AV-blokk

Det er i de senere år utviklet nye klaffer med nye konsepter fra en rekke tilbydere (Fig.3). De fleste er selv-ekspanderbare og kan reposisjoneres og trekkes tilbake i hylsen dersom man ikke er fornøyd med plasseringen eller dersom en av andre grunner må avbryte prosedyren. De ulike produktene har ulik profil og flere har dokumentert lavere forekomst av paravalvulære lekkasjer. Dette skyldes nok ikke utelukkende nytt design på klaffene, men også en mer presis beregning av annulus-størrelse ved bruk av EKG-gated CT med 3D rekonstruksjon. Edwards nyeste generasjon Sapien 3 har fått påmontert et skjørt i nedre del av stenten som skal forhindre PVL. Nyere data tyder på at forekomsten av store paravalvulære lekkasjer nærmest er eliminert og at moderate lekkasjer ved 1 år er redusert til ca. 2 %. Fremdeles har imidlertid ca. 15 % mild PVL ved ett år og selv dette er påvist å redusere ett års overlevelse (14). Ulempen med siste generasjon Sapien er at den ser ut til å gi økt frekvens av atrio-ventrikulær blokk som nødvendiggjør permanent pacemaker. LotusTM fra Boston Scientific er en relativt ny klaff på markedet.  Klaffen er vist å gi meget gode resultater med hensyn på paravalvulær lekkasje. Ulempen med klaffen er en meget høy forekomst av AV-blokk som i en klinisk studie nødvendiggjorde permanent paemaker implantasjon hos over 30% av pasientene. Forekomsten av AV-blokk er generelt høyere ved implantasjon av selvekspanderende klaffer, men også nyeste generasjon Sapien3 har vist seg å ha høyere frekvens av AV-blokk sammenlignet med forrige generasjon.  Muligens skyldes dette at det påmonterte skjørtet i nedre del av stenten medfører økt trykk på venstre ventrikkels utløpstraktus med risiko for kompresjon av den atrio-venrikulære overledningen (His bunt). Forekomsten av AV-blokk med pacemakerbehov etter tradisjonell kirurgisk klaffeimplantasjon er lav, 2-5 % i ulike materialer(12) og tilsier at man skal være restriktiv med å tilby TAVI til yngre og lavrisikopasienter da grenblokk og permanent pacemaker er forbundet med redusert ventrikkelfunksjon og risiko for infeksjoner som nødvendiggjør pacemaker eksplantasjon.  Erfaring-ene fra Edwards Sapien 3 og Lotus kan indikere at bestrebelsene for å redusere paravalvulær lekkasje har gått på bekostning av en økt forekomst av AV–blokk.    

 

Hjerneslag

Risikoen for cerebrovaskulære hendelser var en bekymring i den tidlige TAVI fasen med en slagforekomst på ca 5,5 % ved
30 dager i Partner I studien. Senere studier har rapportert en betydelig reduksjon i antall hjerneslag, ned mot 1,5 % (11). MR-studier har imidlertid vist at mellom 68 og 84 % får påvist nye ischemiske lesjoner etter TAVI (15). Selv om de langt fleste (> 96 %) av disse i den akutte fasen er subkliniske, vet vi ennå lite om hvordan disse forandringene påvirker for eksempel kognitiv funksjon på lengre sikt.

Hjerteteam

I flere land er det knyttet vilkår om at institusjonen skal ha et etablert hjerteteam bestående av kardiologer og thoraxkirurger for å være berettiget refusjon for TAVI inngrep. Det er det gode grunner til. Krav om etablerte hjerteteam er tatt inn i amerikanske og europeiske retningslinjer (8,9). Ikke bare skal hjerteteamet være involvert i pasientseleksjon; det er også anbefalt at thoraxkirurger og kardiologer sammen skal være aktive i utførelsen av prosedyrene. I de europeiske guidelines er det til og med betraktet som en absolutt kontraindikasjon å utføre TAVI prosedyrer ved sykehus som ikke har thoraxkirurg tilstede. Beklageligvis er samarbeidet mellom kardiologer og kirurger rundt disse pasientene ikke alltid like godt etablert. Transfemorale prosedyrer utføres mange steder perkutant av intervensjonskardiologer uten at kirurger er involvert, og ved enkelte institusjoner foregår prosedyrer med transapical eller direkte aortatilgang uten tilstedeværelse av kardiologer. Et TAVI program bør ha alle tilganger på repertoaret da individualisering av tilgang er avgjørende for å minimalisere risiko for den enkelte pasient. En intern konkurranse om pasientene fremmer seleksjonsbias og frarøver pasientene optimal behandling. Godt fungerende hjerteteam sikrer at pasientene drar nytte av ekspertise og erfaring fra to fagmiljøer med komplementær kompetanse.

Konklusjon

TAVI har for lengst blitt rutinebehandling for selekterte pasientgrupper. Det er fremdeles uløste tekniske problemer med eksisterende TAVI klaffer som medfører suboptimale resultater i forhold til kirurgisk klaffekirurgi. Før disse er løst, og vi har langtidsresultater som bekrefter holdbarheten til klaffene, bør vi ikke utvide indikasjonen til å omfatte yngre pasienter eller lavrisikopasienter. Godt fungerende hjerteteam er avgjørende for å sikre individualisert behandling og pasientene et best mulig utkomme.

Referanser

1. http://legeforeningen.no/Fagmed/Norsk-thoraxkirurgisk-forening/hjertekirurgiregisteret/
2. Iung B, Baron G, Butchart EG et al. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur Heart J. 2003;24:1231-1243.
3. http://www.kvalitetogprioritering.no/Saker/12355.cms
4. Gedde-Dahl S. Hjertemetode I bruk likevel. Aftenposten 16.10.2012.
5. Busund R, Steigen TK, Næsheim T, Schive B. Kvalitetssikring, ikke forskning. Tidsskr Nor Legeforen 2011;131:432
6. Mylotte D, Osnabrugge RL, Windecker S et al. Transcatheter aortic valve replacement in Europe: adoption trends and factors influencing device utilization. J Am Coll Cardiol. 2013;62:210-219.
7. Mack MJ, Leon MB, Smith CR et al. 5-year outcomes of transcatheter aortic valve replacement or surgical aortic valve replacement for high surgical risk patients with aortic stenosis (PARTNER 1): a randomised controlled trial. Lancet 2015;385:2477-84
8. Vahanian A, Alfieri O, Andreotti F, Antunes MJ et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012): the Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur J Cardiothorac Surg. 2012;42:S1-44
9. Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease : A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;63:2489
10. Généreux P, Webb JG, Svesson LG et al. Vascular Complications After Transcatheter Aortic Valve Replacement : Insights From the PARTNER (Placement of AoRTic TraNscathetER Valve) Trial. JACC 2012;60:1043-52.
11. Thyregod HG, Steinbrüchel DA, Ihleman et al. Transcatheter Versus Surgical Aortic Valve Replacement in Patients With Severe Aortic Valve Stenosis: 1-Year Results From the All-Comers NOTION Randomized Clinical Trial. J AM Coll Cardiol 2015;65:2184-94.
12. Falk V. Should Transcatheter Aortic Valve Perplacement be expanded to Lower risk and Younger patients. 2014 Circulation;130:2332-42
13. Hamm CW, Arsalan M, Mack MJ. The future of transcatheter aortic valve implantation. Eur Heart J 2015. Pii:ehv574.
14. Kodali S, Pibarot P, Douglas PS et al. Paravalvular regurgitation after transcatheter aortic valve replacement with the Edwards sapien valve in the PARTNER trial: characterizing patients and impact on outcomes. Eur H J 2015;36:449-56.