Historien om hjerte- og lungetransplantasjon

Den 3. desember 1967 ble verdens første hjertetransplantasjon på et menneske utført. Verden ble tatt på sengen, ikke bare av at en hjertetransplantasjon var gjennomført, men like mye av hvem som hadde gjort det. For dem som hadde fulgt med i den medisinske utviklingen, lå det forventninger om en snarlig hjertetransplantasjon i luften, men alle ventet at den skulle gjøres av Norman Shumway og Richard Lowers gruppe ved Stanford i California. Overraskelsen var derfor stor da de første meldingene tikket inn om en ukjent kirurg ved navn Christiaan Barnard i Cape Town, Sør-Afrika hadde gjennomført en vellykket hjertetransplantasjon natt til søndag den 3.desember. Avisene dekket nyheten den påfølgende mandags morgenen i krigstyper. Sør-Afrikas største avis The Star skrev på forsiden «TRANSPLANTED HEART IS BEATING!» Amerikanske aviser hyllet Barnard med overskrifter som: «Heart-changing History, The Ultimate Operation», eller ifølge Washington Daily News: «A frontier no less important and far more immediate than the stars».

Mer enn ti år tidligere startet historien i Minnesota. Der fikk Norman Shumway sin opplæring av Walton Lillehei i bruk av hjerte-lungemaskin, og han gjorde en rekke hypotermiforsøk på hunder. Shumway flyttet senere til Palo Alto, og da Richard Lower kom dit høsten 1957 startet et særdeles fruktbart samarbeid i forskningslaboratoriet. De arbeidet først sammen for å finne måter å preserve hjertets funksjon under hjertekirurgi. De gjorde forsøk på hunder i hypotermi, og kunne snart få tilbake normal pumpefunksjon selv etter 60 minutters ischemi. Forsøkene ble gjentatt med stadig suksess, og mens de holdt på fikk de ideen om å ta hjertet helt ut mens det var ischemisk. Først autotransplanterte de hundene, deretter transplantere de hjertet fra en hund til en annen, første gangen vellykket i desember 1959. Dette nådde forsiden på New York Times, og flere kastet seg nå inn i kappløpet om å bli den første som transplanterte et hjerte i et menneske. Adam Kantrowitz ved Maimonides sykehuset i Brooklyn og David Hume i Richmond var bare to. Hume hentet Lower fra Palo Alto, og Lower fortsatte sine hundeeksperimenter for å raffinere transplantasjonsteknikken. Mens han holdt på med sine eksperimenter på sensommeren 1966, hadde Lower besøk av en ung kirurg fra Sør-Afrika som var kommet til Richmond for å studere avstøtnings-reaksjoner som en del av en plan om å starte nyretranplantasjoner hjemme i Cape Town. Kirurgen var selvfølgelig Christiaan Barnard. Han stod forbløffet og observerte Lower mens han ble slått av hvor enkelt det hele så ut. «I am going to do it in a human» sa han til perfusjonisten og reiste hjem.

Shumway, Lower, Kantrowitz og flere amerikanske team fortsatte sitt nitidige arbeid. Spesielt Shumway, som fokuserte på problemet med avstøtninger, men også på muligheten for å skaffe organer og nødvendigheten av å endre dødskriteriene for å kunne få hjerter til transplantasjon.

Imens gjorde Barnard sine forberedelser hjemme i Cape Town. Han plukket ut en mulig resipient, 53 år gamle Louis Washkansky som hadde ligget på Groote Schuur sykehuset i Cape Town siden september 1967 med terminal hjertesvikt. Den 3. desember kom telefonen hjem til Barnard om en passende donor, 25 år gamle Denise Darvell, påkjørt av bil og erklært død etter hodeskader. Bare respiratoren og intensivbehandlingen holdt hjertet i gang. Barnard gikk i gang, og på morgenen søndag 3. desember 1967 ble verdens første hjertetransplantasjon en realitet.

De amerikanske teamene var vantro, mens Barnard ble løftet opp til stjernestatus. Allerede tre dager senere, den 6. desember 1967 gjorde Adam Kantrowitz verdens andre hjertetransplantasjon, denne gangen hos et barn med alvorlig medfødt hjertefeil, men barnet døde etter bare en time med sitt nye hjerte.

I Cape Town, derimot, var Lois Washkansky i bedring. Dette varte til tretten dager etter operasjonen, men så ble han langsomt dårligere, og han døde den 21. desember, 18 dager etter transplantasjonen. Obduksjonen viste at han døde av pneumoni og ikke av en avstøtning.

Barnard la ut på en to uker lang tur til USA, og da han kom hjem den 2. januar 1968 gjorde han verdens tredje hjertetransplantasjon. Resipienten var tannlegen Philip Blaiberg som kom til å leve 18 måneder med sitt transplanterte hjerte. Den 5. januar var det endelig Norman Shumways tur, og den 9. januar gjorde Kantrowitz sin transplantasjon nummer to. Pasienten døde etter 10 timer. Av verdens første fem hjertetransplanterte pasienter var nå bare en i live. Likevel hadde verden transplantasjonsfeber, og i løpet av 1968 ble det gjort totalt 101 hjertetransplantasjoner. Denton Cooley i Texas gjorde 17 av disse. Bare tre av pasientene levde mer enn seks måneder. Cooley fullførte den første hjertetransplantasjonen på 35 minutter, men han hadde liten interesse for laboratorieforsøk eller postoperativ oppfølging.

Nå behersket man teknikken for hjertetransplantasjon, men postoperativt gikk dårlig med pasientene, enten på grunn avstøtninger fordi immunsuppresjonen ikke var effektiv nok, eller på grunn av infeksjoner fordi pasientene var for immusvekket. De dårlige resultatene gjorde at interessen for hjertetransplantasjoner dabbet av. Cooley la ned sitt program i 1969, og i løpet av 1969 ble det bare gjort 17 hjertetransplantasjoner i verden, kun fire av disse utenfor USA. Hjertetransplantasjonsvirksomheten hadde møtt veggen og de fleste hadde stoppet sine programmer. Men ikke Shumway ved Stanford, som hevdet at laboratorieforsøk og postoperativ oppfølging var nøkkelen til å lykkes. Han arbeidet for å bedre organpreservasjon, slik at det kunne bli mulig å ta donorhjerte andre steder enn ved transplantasjonssenteret. Han jobbet også med operasjonsteknikker og med å optimalisere transplantasjonstidspunktet. ”Det er ikke noe poeng i å transplantere for sent, da blir resultatene uansett dårlig” hevdet han. Han arbeidet også med immunsuppresjon og problemene med avstøtninger, og Stanfordmiljøet utviklet oppfølging med hjertebiopsi for å kunne avsløre akutte avstøtninger. Av Shumways 43 pasienter de første årene levde fortsatt 16. Så kom det et nytt gjennombrudd, denne gangen farmakologisk.

I september 1969 var forskere fra farmasigiganten Sandoz i Sveits på norgesferie. Ved Dyranut på Hardangervidda tok de prøver for å se om det fantes mikrober i jorden som kunne bidra til utvikling av nye antibiotika. De fant et brukbart stoff, men det hadde den leie bivirkningen at det forårsaket immunsvekkelse, nærmere bestemt T-lymfocyttsvikt hos forsøksdyrene. Stoffet kalte de Ciklosporin A (CsA), og forbløffende raskt fant de at det var et ideelt stoff for immunsuppresjon etter transplantasjon. I 1980 viste Thomas Starzl i Pittsburgh at CsA var effektivt for immunsuppresjon etter levertransplantasjon, og det ble godkjent for bruk i 1983.

Samtidig, basert på Shumways arbeid med basal og klinisk forskning, nitid oppfølging postoperativt og arbeid med organpreservasjon ble resultatene ved hjertetransplantasjon etter hvert så gode at programmene kom i gang igjen fra tidlig 80-tall. Således innledes den andre æraen med transplantasjoner fra tidlig 80-tall, denne gangen langt bedre rustet enn sytten år tidligere.

Tilgang på organdonorer fortsatte å være et problem. Kanskje var det en fordel at første transplantasjonen ble gjort i Sør-Afrika. Barnard hadde benyttet organer fra en hjernedød donor, og dette ga verdenssamfunnet muligheten til å venne seg til dette konseptet. Befolkningen i Virginia var i hvert fall ikke moden for dette fra starten av. Richard Lowers første transplantasjon i 1968 endte med at han ble saksøkt av donors familie med krav om mer enn en million dollar for å ha forårsaket donors død. Først i 1972 ble han frifunnet for alle anklager, og i forlengelsen av dette kom det lovgivning som formaliserte hjernedød som dødskriterium.

ISHLT

Før møtet til American College of Cardiology i Florida i 1980 ble det sendt ut invitasjon til noen personer som kunne være interessert i å dele protokoller og samle data om hjertetransplantasjoner. 15 personer sto på den opprinnelige listen, og 17. november møtes de for første gang med representanter fra noen få sentra i USA, Notre Dame Hospital i Montreal og fra Rikshospitalet i Oslo. De planla utgivelsen av et tidsskrift og forberedte neste møte som skulle finne sted i Chicago. Denne gruppen ble etterhvert til The International Cardiac Transplantation Society. Etter hvert som lungetransplantasjonsaktiviteten tilkom, skiftet de navn til The International Society for Heart and Lung Transplantation, ISHLT. ISHLT har etterhvert etablert seg som hovedinteresseorganisasjonen for alle som jobber med hjerte og lungetransplantasjoner over hele verden. Det arrangeres årlige møter med deltagere fra hele verden og ISHLT driver registeret som samler data fra hele verden. De har også tatt til seg utviklingen som foregår når det gjelder mekanisk assistert sirkulasjon, og fører også et register for pumpeimplantasjoner. Ikke minst er de også ansvarlig for utgivelsen av tidsskriftet Journal of Heart and Lung Transplantation som er ledende innenfor thorakale transplantasjoner og mekanisk assistert sirkulasjon.

Lungetransplantasjoner

Klinisk lungetransplantasjon skriver seg tilbake til James Hardys første forsøk i Mississippi helt tilbake til 1963. Ingen forutsetninger for suksess var oppfylt ved denne transplantasjonen. Resipienten hadde plateepitelcarcinom i lungen og nyresvikt og var dessuten dømt for drap. Donor var i lungeødem etter et massivt hjerteinfarkt. Selv om resipienten døde 18 dager senere, viste operasjonen at det var teknisk mulig og at det var potensiale for god graftfunksjon. Fra 1963 til 1970 ble det gjort 23 lungetransplantasjoner i verden, 21 av de single lunger, av 20 kirurger. Kun en pasient overlevde mer enn 30 dager.

Det som åpnet veien til klinisk nyttige lungetransplantasjoner var igjen Stanfordmiljøets eksperimenter. Sammen med Norman Shumway satte Bruce Reitz opp en modell med kombinert hjerte- og lungetransplantasjon. Den 9. mars 1981 gjennomgikk Mary Gohlke fra Arizona en kombinert hjerte- lungetransplantasjon ledet av Bruce Reitz, assistert av Norman Shumway. Hun led av primær pulmonal hypertensjon, og etter et noe tungt postoperativt forløp kom hun seg. Hun levde i fem år med god hjerte- og lungefunksjon og døde av komplikasjoner etter et fall.

Samme år ble en ung mann med Eisenmengers syndrom også operert med kombinert hjerte- og lungetransplantasjon ved Stanford. Dette var også en suksess, men han døde dessverre etter tre år på grunn av oblitererende bronkiolitt. Dette var den første pasienten som fikk påvist dette histologisk, og senere forsto man at dette var uttrykk for en kronisk allograft-rejeksjon.

Et av de største kirurgiske problemene med lungetransplantasjon var nekrotisering i bronkialanastomosene. Etter at CsA fra 1983 kom på banen som et immunosuppressivt middel, kunne man gå ned i steroid-doser. Dermed ble problemet med bronkialanastomosene betydelig mindre.

Fra 1983 satte Toronto-gruppen ledet av Joel Cooper i gang sitt program med singel lungetransplantasjon. De viste at lunge-fibrose, en tilstand med restriktiv lungefysiologi, egnet seg for singel lungetransplantasjon. Pasienter med KOLS, derimot, mente man hadde så omfattende mismatch i ventilasjon/gjennomblødning til lungene at de måtte ha den langt mer omfattende hjerte-lungetransplantasjonen, selv om de egentlig ikke trengte et nytt hjerte.

Igjen måtte man ty man til laboratoriemodeller, og den kjente britiske transplantasjonskirurgen John Dark som da jobbet i Toronto, utviklet en modell med dobbel lungetransplantasjon èn bloc uten å transplantere hjertet. Interessant nok måtte de forlate hundemodellen fordi denerverte lunger ikke fungerer hos hunder. Hos primater, derimot, er ikke innervasjon av lungen en forutsetning, så da man gikk over til cynomolgus-aper fungerte de transplanterte lungene. Sommeren 1986 ble første èn bloc dobbel lungetransplantasjon på menneske utført i Toronto av Alec Patterson. Pasienten, Ann Harrison levde til 2001, og hun var en viktig ambassadør for lungetransplantasjon til sin død. Dobbel lungetransplantasjonsprogrammet ble gradvis bygget opp i Toronto, men også i St Louis hvor Joel Cooper fra Toronto nå hadde slått seg ned. John Dark dro hjem til Newcastle og gjorde første dobbel lungetransplantasjon i Storbritannia i 1987. St Louis gruppen beskrev sin videreutviklede teknikk i 1990, og med senere modifikasjoner har dette i dag blitt standard dobbel lungetransplantasjonsteknikk.

Thorakale transplantasjoner i Norge

Interessen for dette nye fagfeltet var stor hos noen entusiaster også i Norge, og som nevnt var en representant fra Rikshospitalet tilstede da en interessegruppe for hjertetransplantasjoner som senere skulle bli ISHLT møttes i Florida 17. november 1980. Forberedelsene til Skandinavias første thorakale transplantasjon var i gang, og den 6. november 1983 gjennomførte et team ledet av Tor Frøysaker Skandinavias første hjertetransplantasjon ved Rikshospitalet i Oslo. Man hadde tydeligvis lært mye fra Stanford, og pasienten lever fortsatt i beste velgående, 32 år etter transplantasjonen.

Som i Stanford var det en utfordring å transportere eventuelle donorer til transplantasjonssykehuset, slik at man allerede i april 1984 dro ut til andre sykehus for å høste donororganer.

Første hjerte- lungetransplantasjon i Norge ble utført i juli 1986, første ensidige lungetransplantasjon i mars 1990, og første dobbel lungetransplantasjon i juli 1991.

Scandiatransplant

I 1968, etter initiativ av de nordiske helsedirektørene, ble en nordisk ekspertkomite for nyretransplantasjoner oppnevnt, med Leif Efskind, Ole Jacob Malm og Erik Thorsby som de første medlemmer fra Norge, og med Audun Flatmark som sekretær. Dette førte til dannelsen av Scandiatransplant, en samarbeidsorganisasjon primært for utveksling av vevstypeforlikelige nyrer. Senere utviklet Scandiatransplant seg til å bli en viktig faglig og fagpolitisk samarbeidsorganisasjon innen hele transplantasjonsfeltet i Norden. Samarbeidet innad i Scandiatransplant er godt også på den thorakale siden, og takket være dette samarbeidet sørger vi for god utnyttelse av donororganer samtidig som man har en langt større donorpool å velge fra når behovet er akutt.

---

Hjertetransplantasjoner i Norge

Et stadig økende antall pasienter med hjertesvikt har ført til nye og bedre behandlingsmetoder for å kunne bedre overlevelse og livskvalitet. Det har over flere år vært økende bruk av kardial synkroniseringsterapi (CRT) og hjertestarter (ICD), og i de siste årene har implanterbare hjertepumper også blitt et reelt behandlingstilbud for de aller sykeste. Hjertetransplantasjon er fremdeles et førstevalg for en selektert gruppe pasienter med den mest alvorlige prognosen som tilfredsstiller internasjonalt aksepterte retningslinjer for hvem som skal kunne tilbys transplantasjon.[1]

På landsbasis har hjertetransplantasjon minimal epidemiologisk betydning, men for den enkelte pasient er det en mulighet for en ny start på et tilnærmet normalt liv. Korttidsprognose etter hjerte- transplantasjon har vært lite forandret siste tiår, men økende kunnskap om immunsuppresjon, cancer og koronarsykdom har bedret langtidsoverlevelsen.[2] Pasientene er imidlertid avhengig av at behandlerapparatet har kunnskap om seleksjon, forløp, medisinering og potensielle komplikasjoner etter en hjertetransplantasjon.

Siden 1983 har 720 pasienter blitt hjertetransplantert i Norge (pr. 1.1.2012). Vi lå i 2008 på verdenstoppen med 7,7 hjerte- transplantasjon pr. million innbyggere pr. år. I Europa og USA har hjertetransplantasjon- raten vært fallende, mens vi her i Norge har klart å tilby ca. 30-35 pasienter hjertetransplantasjon årlig. Mye av æren ligger hos de prehospitale tjenester; lokal- og regionsykehus som ved god donorpolitikk og preservasjon gjør transplantasjoner mulig. Vi får ca. 90% av organene fra Norge, de siste 10% fra andre nordiske land gjennom Scandiatransplant.

Seleksjon av pasienter for hjertetransplantasjon

Seleksjon av kandidater for hjertetransplantasjon følger internasjonale retningslinjer. Disse ble revidert etter at betablokkere, ICD og CRT ble en del av standard hjertesviktbehandling. Maksimalt surstoffopptak (VO2max) har klasse I B-anbefaling hvor ≤ 12 ml/kg/min regnes som en god indikasjon for at pasientens kardiopulmonale status tilsier en svært redusert prognose eller at fysisk kapasitet er såpass redusert at livskvalitet minimaliseres. For pasienter intolerante for betablokker anvendes ≤ 14 ml/kg/min som anbefalt grense for å kunne gå videre med utredning.[1] Det er ca. 100 individuelle faktorer som har prognostisk verdi ved hjertesvikt.

De viktigste parametere er systematisert i hjertesviktalgoritmer (Heart Failure Survival Score og Seattle Heart Failure Model). De to scoring-systemene viser likeverdig prognostisk verdi[3] og har også vist seg å være sterkere enn VO2max alene.[3] Heart Failure Survival Score er en relativt komplisert algoritme; [(0,0216 x hvilepuls) + (-0,0255 x gjennomsnitts-blodtrykk) + (-0,0464 x venstre ventrikkels EF) + (-0,047 x serum- natrium) + (-0,0546 x VO2max) + (0,608 ved grenblokk > 120 ms) + (0,6931 ved koronar hjertesykdom). Ved høy risiko (score ≤ 7,19) estimeres en ca. 60 % ett års overlevelse.[4] Det er redegjort for prognose ved bruk av VO2max alene samt begge hjertesvikt-algoritmene med og uten bruk av ICD og CRT (5).

Det skal bemerkes at VO2max også er avhengig av pulmonal status. Økende grad av KOLS gir økt risiko ved kirurgi og redusert funksjonsnivå etter hjertetransplantasjon. Synkron hjerte- og lungetransplantasjon gjøres svært sjelden (< 100 pr. år på verdensbasis), og med forhøyet mortalitet.[2] Absolutt røykekutt de siste 3 måneder før evaluering kreves.[5]

Pulmonal hypertensjon er også prognostisk ved hjertesvikt.[6] Et donorhjerte fra normal pulmonal sirkulasjon vil ha problemer med å overvinne høy lungekarmotstand hos en resipient. Vi setter krav om at to av tre følgende hemodynamiske parametere oppnås, med eller uten bruk av nitroprussid, for at pasienter skal kunne settes på venteliste for hjertetransplantasjon: systolisk arteria pulmonalis-trykk ≤ 50 mmHg, transpulmonal gradient ≤ 10 mmHg eller pulmonal vaskulær motstand ≤ 2,5 Wood-enheter. Hvis to av tre kriterier er oppfylt, vil prognosen etter hjertetransplantasjon være lik som hos dem som har mildere grad av pulmonal hypertensjon eller normal hemodynamikk før hjertetransplantasjon.[7]

Oppfølging etter hjertetransplantasjon

Et økende antall langtidsoverlevere etter hjertetransplantasjon har ført til økende behov for kontroller og oppfølging. En del oppfølging har derfor vært overført til lokalsykehus. Økt tilgjengelighet av god helsetjeneste, kunnskap om hjertetransplantasjon ved lokalsykehus og god kommunikasjon med OUS Rikshospitalet mener vi gir pasientene et bedre og tryggere helsetilbud. Hos de stabile hjertetransplanterte pasientene har vi i samråd med allmennleger og lokalsykehus innført en modell hvor årskontroll gjennomføres på OUS Rikshospitalet, mens 6-måneders kontroll utføres på lokalsykehus. Mange pasienter går til 3- og 9-måneders kontroll ved lokalsykehus eller hos allmennlege avhengig av behov hos den enkelte pasient eller ønske om hyppigere kontroll av for eksempel immunsuppresjon, nyresvikt, cancer etc. Enkelte pasienter følges tettere opp på OUS Rikshospitalet.

I denne oversiktsartikkel fokuseres det på de elementer som bør inngå i en rutinekontroll samt hvilke komplikasjoner, med eller uten symptomer, som hjertetransplantasjon-pasienter er utsatt for å få. Det blir en gjennomgang av immunsuppresjon, ekkokardiografisk undersøkelse for vurdering av graftfunksjon, utvikling av nyresvikt, cancer og interaksjon med de hyppigst brukte medikamenter.

Rutinekontroll etter hjertetransplantasjon

De fleste pasienter følges tett opp første år etter hjertetransplantasjon med biopsi, ekkokardiografi og blodprøvekontroll. Etter noen uker på avdeling og pasienthotell skrives de fleste pasienter hjem etter 4-8 uker, med avtale om blodprøvekontroll lokalt. Det første året sendes de fleste blodprøverekvisisjoner til OUS Rikshospitalet, men individuelt avtales kontroller på lokalsykehus hvor spesielt konsentrasjonsmålinger av immunsuppresjon er viktig og tas hyppig. Alle behandlende sykehus bør ha en ekkokardiografisk baseline undersøkelse, da et transplantert hjerte kan ha relativt store strukturelle og fysiologiske avvik fra et normalt hjerte. Ved 6 måneders kontroller bør det i tillegg inngå blodprøver inklusiv hematologi, nyrefunksjonprøver, elektrolytter, leverprøver, stoffskifteprøver, troponin, BNP og inflammasjonsparametere samt røntgen thorax ved behov. Blodprøver kan ha avvik fra normalområdet hos det vi definerer som en velfungerende og vellykket transplantat. I tillegg er en god anamnese på spesielt cancersymptomer viktig.

Immunsuppresjon

Immunsuppresjon brukes for å unngå avstøting av det nye organet. Den initiale immunsuppresjon frem til ca. 1980 bestod hovedsakelig av steroider, og den første langtids-overlevende pasienten hadde etter 20 måneder steroidbivirkninger som var sterkt medvirkende til hans død. Introduksjon av Ciclosprorin A (CsA) på begynnelsen av 80-tallet medførte mulighet for mer balansert immunsuppresjon. CsA har vært basismedikasjon hos alle våre hjertetransplanterte i kombinasjon med azathioprin som ble byttet ut med mykofenolatmofetil (MMF) i 2002. I tillegg blir alle pasienter initialt satt på behandling med steroider som trappes suksessivt ned til en vedlikeholdsdose.

CsA er et prodrug som via kompleks dannelse med immunophiliner hemmer calsineurin, og dermed hemmer aktiveringen av T-lymfocytter. CsA ble opprinnelig produsert som en oljebasert løsning med svært variabel absorpsjon og biotilgjengelighet sammenlignet med emulsjonsløsningen som kom på markedet sent på 90-tallet (Sandimmun Neoral®, Novartis).[8] Ved intravenøs administrasjon skal det kun gis 1/3 av peroral dose, og dosen må ofte ytterligere justeres ned ved for eksempel forverring av nyresvikt.[9] Intravenøs behandling skal kun gis når peroral medisinering ikke synes forsvarlig. Takrolimus har samme virkningsmekanisme som CsA og brukes nå mer enn CsA internasjonalt. Takrolimus er også nylig lansert som en depotkapsel med dosering én gang daglig. Begge medikamenter er klassifisert som calsineurin-inhibitorer (CNI) og har dokumentert lik effekt på overlevelse etter hjerte- transplantasjon.[2] CNI er nefrotoksiske, og dette vil omtales senere.

Proliferasjonsignalinhibitorene (PSI) sirolimus og everolimus har de siste årene blitt et alternativ med eller uten kombinasjon av lavdose CNI for å hindre utvikling av nyresvikt. PSI inhiberer mTOR-reseptor, og hemmer dermed effekten av interleukin-2. Dermed bremses T- og B lymfocytt-aktivering og -replikasjon. Antagelig har stoffene også en rekke andre effekter. PSI hemmer for eksempel også utviklingen av glatt muskulatur, vaskulær remodellering og angiogenese.[10] PSI er i motsetning til CNI ikke nefrotoksiske, men de kan gi proteinuri, eksantem og pneumonitter. Ved hjertetransplantasjon i Norge brukes everolimus istedenfor sirolimus, og vi er et av landene i Europa som har vært og er inne i kliniske studier både i kombinasjon med CNI og etter hvert også som monoterapi (uten CNI) ved siden av MMF og steroider.[11] De siste studiene har vist at CNI kan minimaliseres og etter hvert også seponeres uten at den immunosuppresive potensen mistes.[12] Tidlig postoperativt er man imidlertid avhengig av den synergistiske effekten mellom spesielt CsA og everolimus for å unngå avstøting.[8] Dosering av immunsuppresjon krever god kunnskap om medikamentenes virkningsmekanisme, effekt, interaksjon og bivirkninger. Vi har i mye større grad enn tidligere begynt å individualisere immunsuppresjon, noe som utfordrer kunnskapen hos pasientansvarlig lege.

Her følger en enkel oppsummering om de forskjellie kombinasjoner av immun- suppresjon, ønskede serumkonsentrasjons- nivåer og mulige bivirkninger.

Blodkonsentrasjoner bør måles ved alle konsultasjoner. Det er også meget nyttig å måle blodkonsentrasjonene ved innleggelser grunnet kardiale eller andre symptomer. Blodkonsentrasjon måles som C0 12 timer etter siste kveldsdose på fastende mage (før morgenmedisin). Avvik fra ideelt blodprøvetidspunkt må registreres og tas med i betraktningen av konsentrasjonsnivået. Feil blodprøvetidspunkt gir feil dosering med mulighet for rejeksjoner ved underdosering eller bivirkninger ved overdosering. Anbefalt immunterapiregime og -konsentrasjon bør inngå i en epikrise fra OUS Rikshospitalet til lokalsykehus.

Steroider

Alle pasienter starter med 0,2 mg/ kg som blir gradvis trappet ned når myokardbiopsiene er uten tegn til rejeksjon, til en vedlikeholdsdose på 0,1 mg/kg. Ekstra steroider bør gis ved kritisk sykdom. Flere sentra seponerer steroider etter 6-12 måneder, men man må da kompensere ved å øke annen immunsuppresjon med de bivirkninger det medfører. Vi har sett avstøtninger ved forsøk på å seponere steroider, og bivirkningene skal være klart steroidassosierte før dette planlegges. For eksempel har nedtrapping og seponering dessverre vist liten effekt på overvekt hvor årsaken er multifaktoriell.

Antimetabolitter (azathioprin/MMF)

En del av pasientene transplantert før 2002 står fremdeles på azathioprin. Doseringen er fra 50-150 mg daglig. Azathioprin disponerer for utvikling av hudforandringer som kan utvikles til basalcelle- og plateepitelkarsinomer. Azathioprin kan interagere med allopurinoler, og hvis behov, bør det byttes til MMF.

MMF bremser utvikling og aktivering av lymfocytter og kan gi leukopeni. MMF har interaksjon med lansoprazol, rifampicin, ciprofloxacin, metronidazol og noen aminoglykosider. MMF doseres fra 500-1500 mg daglig. Ved utvikling av cancer og behov for å redusere immunsuppresjon kan MMF/ azathioprin seponeres etter avtale.

Calsineurinhemmere (CNI)

CNI er hovedkomponenten i immunsuppresjonsregimet. De fleste av våre pasienter bruker Sandimmun Neoral, men ca. 15 % bytter til tacrolimus pga. hirsutisme, gingival hyperplasi eller alvorlige eller gjentatte rejeksjoner. Takrolimus har vist noe bedre rejeksjonsprofylakse, men ingen bedret overlevelse. Ved langtidsbruk (> 12 måneder post-hjertetransplantasjon) anbefales Sandimmun/CsA blodkonsentrasjon å ligge på ca. 70-100 µg/l ved bruk sammen med MMF/azathioprin og steroider. Takrolimus bør ved langtidsbruk ligge mellom 5-7 µg/l. Dosene bør legges i nedre referanseområde ved for eksempel nyresvikt, cancer og andre bivirkninger, mens det hos enkelte er behov for noe høyere speil grunnet gjentatte rejeksjoner eller seponering av de andre immunosuppressiva. Forandringer i anbefalt konsentrasjonsnivå bør ikke gjøres uten diskusjon med personell som daglig arbeider med immunosuppresjon og transplantasjon. Både CsA og takrolimus interagerer med blant annet soppmidler, erytromycin, klaritromycin, ciprofloxacin, grapefruktjuice, verapamil, diltiazem og en del nevroleptika samt en del såkalte naturlegemidler. Interaksjon kan gi nedsatt blodkonsentrasjon og rejeksjoner eller toksiske CNI-verdier. Vi ser årlig tilfeller med nyresvikt grunnet høye CNI-konsentrasjoner etter interaksjon med andre legemidler.

Proliferasjonsignal- inhibitorene (PSI)

I Norge brukes kun everolimus, og ikke sirolimus, etter hjertetransplantasjon. Everolimus har i Norge blitt brukt av ca. 110 pasienter med eller uten CsA som kombinasjonsterapi. CsA potenserer everolimus gjennom felles glykoprotein som blant annet finnes i T-lymfocytter og i nyrene. Cmax og AUC av everolimus øker med henholdsvis 82 % og 168 % ved kombinasjonsbruk. Everolimus har samme intracellulære bindingsprotein (FK-reseptoren) som takrolimus, og kompetitiv inhibisjon er sett når én av de to overdoserer den andre med tregangen (9). Indikasjoner for å minimalisere eller seponere CNI og introdusere everolimus har hos de fleste pasienter vært nyresvikt. Vi har gjennom flere studier vist at CNI-indusert nyresvikt er potensielt reversibelt om redusering av CNI skjer innen de første årene etter hjertetransplantasjon, før irreversibel renal fibrose er utviklet.[13]

Ønsket nivå for everolimus vil være avhengig av CsA-nivå og må skisseres fra OUS Rikshospitalet med avtale om samarbeid med lokalsykehus. Fra studier er det beskrevet en kombinasjonsbehandling som anbefaler CsA C0 30-50 µg/l og everolimus 3-5 µg/l, slik at summen av de to er tilfredsstillende og balansen mellom CsA og everolimus reflekterer de bivirkningene man forsøker å minimalisere. De fleste lokalsykehus overlater kombinasjonsbehandling til OUS Rikshospitalet, hvor blodprøver sendes og analyseres, og videre dosering formidles til pasient fra OUS Rikshospitalet.

Everolimus i kombinasjon med MMF og steroider, men uten samtidig CsA, doseres med ønsket blodkonsentrasjon på 6-8 µg/l ved bruk utover ett år etter hjertetransplantasjon. Proteinkvantifisering i urin (protein/ kreatinin-ratio) skal utføres jevnlig, og nivå > 50-100 mg/mmol bør behandles med ACE-hemmer eller ATII-blokker, til tross for at kreatinin er ubehagelig høy. Økning i kreatinin ved ACE-hemmer-/ATII-blokker- behandling er tegn på effekt ved at renal flow øker til tross for at GFR synker. Ingen studie er gjennomført hos hjertetransplanterte for å dokumentere den samme mortalitetsgevinst ved for eksempel ACE- hemmerbehandling, til tross for kreatininstigning, som i SOLVD-studien.

Utvikling av nyresvikt

Hjertesviktpasienter har ofte en prerenal nyresvikt som er prognostisk for dialysebehov og mortalitet etter hjertetransplantasjon. CNI inhiberer lokal prostacyclin-produksjon i nyrene, noe som medfører vasokonstriksjon og økt plateaggregasjon samt øker nivåene av tromboxan A2, inhiberer produksjon av NO og øker motstanden i renale arterioler. CNI-indusert nyresvikt sees hos nesten alle pasienter dagene etter hjertetransplantasjon.

Graden av nyresvikt tidlig post-operativt, gradert ved AKIN-kriteriene, er prognostisk for overlevelse.[13] Langtidsbruk og ikke minst høye CNI-konsentrasjonsnivå avgjør grad av nyreaffeksjon. I tillegg vil polymorfisme i CYP3A5-genet avgjøre metabolisme av CsA i nyrene, og forskjellige genotyper medfører lavere glomerulær CsA-konsentrasjon med mindre risiko for nefrotoksisitet .[14] Ved nyrebiopsi vil man imidlertid se interstitiell fibrose representert ved glomerulær sklerose og fortykning av basalmembranen hos ca. 25 % allerede 6 måneder etter hjertetransplantasjon.

Til tross for kraftig reduksjon av CNI etter første året har ca. 30 % av hjertetransplanterte nyreaffeksjon målt ved redusert GFR et år etter transplantasjon som igjen er assosiert med økt mortalitet med økende grad av nyresvikt.[15] Reduksjon i CsA vil kunne gi forbedring av nyrefunksjonen ved å oppheve den vasokonstriktive effekten på afferente arterioler. Fibrosedannelse lar seg imidlertid ikke reversere, og immunstrategien må endres innen de første årene etter hjertetransplantasjon for å kunne forbedre nyrefunksjonen.[12]  Tileggsykdommer som diabetes og signifikant proteinuri før CNI-minimalisering/-eliminering, minsker mulighet for å oppnå godt resultat.[16]

Ekkokardiografi

Ekkokardiografi er den primære ikke-invasive undersøkelse av et hjertetransplantat. Alle sykehus bør ha en baseline-undersøkelse av sine hjertetransplanterte pasienter. Et transplantert hjerte har relativt store strukturelle, fysiologiske og hemodynamiske forandringer og likevel defineres som et vellykket transplantat. Mange hjertetransplanterte utvikler høyre ventrikkeldilatasjon og -svikt tidlig postoperativt grunnet høy lungekar motstand som det nye donorhjertet ikke umiddelbart klarer å reversere. Det medfører varierende grad av trikuspidalinsuffisiens med eller uten affeksjon av det sentralvenøse trykk. Trikuspidalinsuffisiens kan også ut-vikles ved gjentatte høyre ventrikkel-biopsier og skade av chordae.

Normalisering av høyre ventrikkel skjer oftest i løpet av de første måneder, mens hos enkelte persisterer en økt høyre/venstre ventrikkel-ratio.[17] En viss rest av pulmonal hypertensjon sees hos mange grunnet irreversible strukturelle forandringer i lungekretsløpet etter langvarig hjertesvikt.[7] Venstre ventrikkel skal i utgangspunktet være normal i størrelse og funksjon. Septal hypo- eller dyskinesi, som sees forbigående ved kardial kirurgi, persisterer hos enkelte transplanterte. Ofte sees nedsatt AV-plan- bevegelighet. Venstresidige klaffefeil er sjeldne og evalueres og behandles i utgangspunktet medikamentelt og kirurgisk som hos ikke-transplanterte. Etter år som transplantert kan det utvikles systolisk venstre ventrikkelsvikt, diastolisk dysfunksjon eller klaffefeil som gir en post-kapillær pulmonal hypertensjon. Systolisk venstre ventrikkel-svikt hos langtidsoverlevere er oftest forårsaket av koronarsykdom eller sekvele etter rejeksjon.[17] Før 1998 ble det nye hjertet sydd inn med biatriale anastomoser. Dette medførte økt langakse-dimensjon på atrier med anormal atrial kontraksjon og venstre ventrikkel-fylning. Bicaval operasjonsteknikk som nå brukes, preserverer atrial morfologi. Overlappende transmitral E- og A-hastigheter er oftest grunnet takykardi og restiktiv venstre ventrikkel-fylning. Perikardeffusjon persisterer hos noen grunnet mindre transplantat enn nativt forstørret hjerte. Dette er ukomplisert så lenge det ikke gir hemodynamisk påvirkning.

Koronarsykdom

CAV (coronary allograft vasculopaty) er en kronisk immunprosess som forårsaker intimal konsentrisk hypertrofi i koronarkarene. Atherosklerotiske forandringer forårsaket av diabetes, hyperkolesterolemi, hypertensjon etc. gir additiv stenosering. CAV er hos transplanterte den hyppigste årsaken til død etter det første året.[2] Re-innervasjon dannes i løpet av de første årene hvor normalisering av puls og pulsrespons ofte er det første symptomet.[18] Hjertetransplanterte kan få brystsmerter, men mange har også ischemi med atypisk klinisk utfordrende symptomatologi. EKG-forandringer kan være uspesifikke. Alle våre pasienter står på behandling med statin. De vannløselige HMG-CoA- reduktase-hemmerne (som pravastatin) er førstevalg hos våre hjerte- transplanterte da de kan brukes sammen med legemidler som metaboliseres via CYP 450-systemet. CsA interagerer med simvastatin, men mest med atorvastatin og kan gi toksiske statin-nivåer. CK må følges nøye. Hos våre pasienter er det tidligere vist at statin-behandlingen er viktigere enn det absolutte kolesterol-nivået. Everolimus kan øke lipidverdier og bør ikke introduseres ved total-kolesterol > 7 mmol/l.

Cancer

Cancer er den nest hyppigste årsaken til død hos langtidsoverlevere etter hjertetransplantasjon. Kumulativ prevalens av malignitet 10 år etter hjertetransplantasjon er ca. 30%.[2] Mer enn 50% av tilfellene av cancer er hudcancer som hos våre pasienter ikke øker mortalitet, men øker morbiditeten. De fleste cancertilfeller utvikles etter transplantasjon, mens et fåtall får residiv av sin tidligere cancer. Donormediert cancer er beskrevet. Hovedårsaken for økt cancer-insidens er utvilsomt bruk av immunsuppresjon, og varighet og intensitet av behandlingen er av betydning. CsA har direkte onkogen effekt og øker aktivitet av enkelte pro-onkogene virus.  CsA senker i tillegg immunsystemets evne til å detektere muterende celler, induserer DNA-brudd og hindrer reparasjon med fare for at mutasjoner får utvikles og akkumuleres.[19]

PSI (everolimus) hindrer celle- progresjon og -proliferasjon og gir redusert sårtilheling. De antiproliferative egenskapene omfatter imidlertid ikke bare immunsystemet, og det er in vivo vist apoptose av epiteliale celler og reversering av neoplasmer. Paradoksalt nok er everolimus godkjent for bruk (hos ikke-transplanterte) ved progredierende eller metastaserende pankreas- eller nevroendokrine tumorer, og det er nylig publisert positive resultater med everolimus som tilleggsbehandling ved postmenopausal hormon-reseptor-positiv avansert brystcancer.[20]

På OUS Rikshospitalet introduserer vi everolimus hos pasienter med residiverende hudcancer. Det er lite dokumentasjon hos hjertetransplanterte, men tydelig behandlingseffekt hos nyretransplanterte er dokumentert.[21]

Flere lokalsykehus vil i nærmeste fremtid få ansvar for lokaloppfølging av hjertetransplanterte. Det vil være en utfordrende introduksjon for mange kolleger og vil kreve økt faglig oppdatering for mange. Denne artikkel er bl.a. ment som en introduksjon for å gi større trygghet for kolleger innenfor et fremmed fagfelt. Immunsuppresjon må monitoreres og krever oppfølging. Alle parter er tjent med økt kunnskap og samarbeid, og Kardiologisk avdeling på OUS Rikshospitalet bistår gjerne i utviklingen av dette.

---

Lungetransplantasjoner i Norge

Etter oppstarten i 1990 ble det gjort omtrent ti lungetransplantasjoner i året i Norge. Kravene til organkvalitet hos donor var strenge. En optimal donor skulle ha alder <55år, PaO2/FiOs>40kPa, mindre enn 20 pakkeårs røykeanamnese, intet åpenbart thoraxtraume, ikke tidligere thoraxkirurgi, klart røntgen thorax, ikke purulent trakealsekret.[22] Det ble i denne tiden hovedsakelig gjort singel-lungetransplantasjoner. Etter hvert bedret resultatene seg, og man har gradvis utvidet donorkriteriene, slik at det ble mulig å gjøre flere lungetransplantasjoner (Figur 1). Samtidig gikk man over til hovedsakelig å gjøre dobbel-lungetransplantasjoner. Indikasjonene (underliggende diagnoser) og alder ved transplantasjon fremgår av Figur 2. De siste årene har antallet lungetransplantasjoner i Norge vært stabilt rundt 30 pr. år, de aller fleste doble lungetransplantasjoner. Overlevelsen er også steget, og med ca. 70% 5-årsoverlevelse og 50% 10-årsoverlevelse er Norge nå blant de landene i verden med høyest overlevelse etter lungetransplantasjon (Figur 3).

Prioritering for lungetransplantasjon

Enhver prioritering for organtransplantasjon er en avveining mellom akutt behov (altså overlevelse uten transplantasjon) og utsikter etter transplantasjon. Tommelfingerregelen er at pasienten skal ha >50% risiko for død av lungesykdom innen to år hvis transplantasjon ikke finner sted, >80% sannsynlighet for å leve minst 90 dager etter en transplantasjon og >80% sannsynlighet for å leve etter fem år forutsatt god graftfunksjon.[23] I denne artikkelen listes også en rekke absolutte og relative kontraindikasjoner for lungetransplantasjon, spesifikt for de enkelte gruppene av lungesykdommer. Disse reglene er basert på konsensus, og kan lett kritiseres, men de gir i hvert fall en pekepinn om hvordan vurderingene kan foregå.

I Norge har det nok vært lagt stor vekt på utsikter til overlevelse etter transplantasjon, og dette kan ha bidratt til våre tradisjonelt gode langtidsdata. Hos oss er pasienter med antatt god prognose etter operasjonen blitt prioritert, av og til på bekostning av dem med størst akutt behov. Pasienter med raskt progredierende lungesykdommer, som for eksempel pasienter med lungefibrose eller cystisk fibrose, gis imidlertid prioritet på ventelisten, og vi har sett at det har redusert antall dødsfall på ventelisten. Motsatt praktiseres i Norge en øvre aldersgrense for lungetransplantasjon på mellom 60 og 65 år, ut fra erfaringen om at langtidsoverlevelsen hos disse pasientene er redusert og ut fra fordelingshensyn av en knapp ressurs. Nytteløs transplantasjon må unngås av hensyn til de andre som har behov, for hvis en får, er det en annen som ikke får. Det gjeldende prinsipp er at den som kan nyttiggjøre seg donororganet best og dermed vinner flest leveår er den som vil bli prioritert.

Transplantasjon fra respirator og ekstrakoropral membranoksygenering (ECMO)

Et særlig problem i denne forbindelse er pasienter som er blitt så dårlige at de er avhengige av invasiv mekanisk ventilasjon eller ECMO. Som Shumway allerede bemerket, er risikoen ved transplantasjon større jo dårligere resipienten er på transplantasjonstidspunktet, og det er transplantasjonsteamets oppgave å lage og praktisere klare regler for å finne den optimale balanse mellom akutt behov og prognose. Spørsmålet er derfor ofte om det er riktig å transplantere en pasient som er i en intensivsetting, noen ganger med flerorgansvikt på bekostning av en ellers oppegående pasient som kan forvente et betydelig bedre postoperativt forløp. Dette spørsmålet er nå særlig aktualisert stadig etter at flere sykehus har tatt i bruk ECMO til behandling av kardiopulmonal svikt.

Flere rapporter om resultatene for lungetransplantasjon etter ECMO er blitt publisert fra andre and. I Frankrike fant Lafarge et al. at pasienter transplantert fra ECMO hadde 50% overlevelse etter lungetransplantasjon[24], Fuehner et al.ved verdens største senter for lungetransplantasjon i Hannover fant en 6 mnd overlevelse på 80%, men kun 50% hvis pasientene også var intubert[25]. Dellgren et al. i Göteorg har satt 20 pasienter på venteliste etter at de ble lagt på ECMO, 16 av disse levde til lungetransplatasjon. Etårsoverlevelsen var 75% (sammenlignet med 90% for pasienter som ikke var på ECMO ved transplantasjon).[26] In en større oversikt fra Eurotransplantområdet fant Gottlieb et al. at av 100 pasienter som ble transplantert fra respirator var etårsoverlevelsen bare 57%.[27]

Norge har derfor fulgt internasjonale anbefalinger om å være svært tilbakeholdende med å transplantere pasienter fra ECMO eller invasiv ventilasjonsstøtte, fordi det er tydelig vist at utsiktene etter lungetransplantasjon er betydelig dårligere hos disse pasientene.[23] Flere utenlandske sentra rapporterer riktignok lungetransplantasjoner fra ECMO, blant annet Hannover i Tyskland, men forutsetningen også der er at disse pasientene er utredet og akseptert for transplantasjon på forhånd, og at de skal ha ellers godt bevart organfunksjon. På grunn av organmangel og hensyn til best utnyttelse av organer er det vår politikk at de som skal lungetransplanteres i prinsippet ikke skal være så dårlige at de er avhengige av ECMO eller invasiv ventilasjonsstøtte før lungetransplantasjon. Vanligvis avslås derfor slike pasienter i Norge. I spesielle tilfeller kan det vurderes om det kan gjøres unntak, men da må pasienten være ferdig utredet og akseptert for transplantasjon før behovet for ECMO/invasiv ventilasjonsstøtte oppstår, det må ikke foreligge svikt i andre organsystemer, og beslutningen om lungetransplantasjon må revurderes daglig. Det må også tas hensyn til at mens ventetiden for et matchende organ i for eksempel Eurotransplantområdet kan dreie seg om kun får dager, vil det i Norge kunne bli både uker og måneder.

Operasjon og immunsuppresjon

Ved Rikshospitalet brukes sternotomi og hjerte- lungemaskin fordi det gir god eksponering selv med uttalte adheranser så lenge hjertet ligger avlastet på hjerte- lungemaskin. Det tidlige forløpet etter en dobbel lungetransplantasjon er som oftest ukomplisert, og mange av pasientene er i stand til å flytte til lungeavdelingen allerede andre postoperative døgn.

Immunsuppresjonen etter lungetransplantasjon består av CsA, MMF og Prednisolon, men med noe høyere doser enn etter hjertetransplantasjon. Alle får i tillegg profylakse mot cytomegalovirusinfeksjon i form av Valcyclovir, og mot Pneumocystis jirovecii i form av trimetoprim/sulfa. Det gis antibiotika i form av Cefotaxim i rundt 2 uker fra operasjonen. Postoperativt gjøres hyppige bronkoskopier, og pasientene følges med transbronchiale biopsier som rejeksjonsovervåking uke 2, 4 og 12.

Omtrent en tredjedel av de lungetransplanterte får større eller mindre problemer med tilhelingen i bronkialanastomosene, og disse følges ofte over lengre tid bronkoskopisk. Noen ganger blir det nødvendig med intervensjonsbronkoskopi, med ballongdilatasjoner, laserbehandling og eventuelt innleggelse av midlertidig silikonstent eller permanent metallgitterstent. Disse prosedyrene gjøres på intervensjonssenteret ved Rikshospitalet av lungelege.

Alle lungetransplanterte i Norge følges livslangt ved Rikshospitalets lungeavdeling. På lengre sikt utvikler opp mot halvparten av alle lungetransplanterte et fall i lungefunksjonen uten annen åpenbar årsak. Dette oppfattes som kronisk lungeallograft dysfunksjon, forkortet CLAD, og er analogt til CAV etter hjertetransplantasjon. Prognosen er uforutsigelig, og det er også det største hinderet for langtidssuksess etter lungetransplantasjon. Som etter hjertetransplantasjon er også forekomsten av cancer forhøyet. Likevel er langtidsutsiktene nå såpass gode at lungetransplantasjon er et godt behandlingsalternativ for et utvalgt gruppe pasienter med kritisk lungesykdom.

Referanser

1. Mehra MR, Kobashigawa J, Starling R, Russell S, Uber PA, Parameshwar J, et al. Listing criteria for heart transplantation: International Society for Heart and Lung Transplantation guidelines for the care of cardiac transplant candidates–2006. JHLT 2006,25:1024-1042.
2. Taylor DO, Edwards LB, Boucek MM, Trulock EP, Waltz DA, Keck BM, et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-third official adult heart transplantation report–2006. JHLT 2006,25:869-879.
3. Goda A, Williams P, Mancini D, Lund LH. Selecting patients for heart transplantation: comparison of the Heart Failure Survival Score (HFSS) and the Seattle heart failure model (SHFM). JHLT 2011,30:1236-1243.
4. Goda A, Lund LH, Mancini D. The Heart Failure Survival Score outperforms the peak oxygen consumption for heart transplantation selection in the era of device therapy. JHLT 2011,30:315-325.
5. Kobashigawa JA, Starling RC, Mehra MR, Kormos RL, Bhat G, Barr ML, et al. Multicenter retrospective analysis of cardiovascular risk factors affecting long-term outcome of de novo cardiac transplant recipients. JHLT 2006,25:1063-1069.
6. Ghio S. Pulmonary hypertension in advanced heart failure. Herz 2005,30:311-317.
7. Gude E, Simonsen S, Geiran OR, Fiane AE, Gullestad L, Arora S, et al. Pulmonary hypertension in heart transplantation: discrepant prognostic impact of pre-operative compared with 1-year post-operative right heart hemodynamics. JHLT 2010,29:216-223.
8. Kovarik JM, Kalbag J, Figueiredo J, Rouilly M, Frazier OL, Rordorf C. Differential influence of two cyclosporine formulations on everolimus pharmacokinetics: a clinically relevant pharmacokinetic interaction. J Clin Pharmacol 2002,42:95-99.
9. Valantine H. Neoral use in the cardiac transplant recipient. Transplant Proc 2000,32:27s-44s.
10. Eisen HJ, Tuzcu EM, Dorent R, Kobashigawa J, Mancini D, Valantine-von Kaeppler HA, et al. Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients. N Engl J Med 2003,349:847-858.
11. Gullestad L, Iversen M, Mortensen SA, Eiskjaer H, Riise GC, Mared L, et al. Everolimus with reduced calcineurin inhibitor in thoracic transplant recipients with renal dysfunction: a multicenter, randomized trial. Transplantation 2010,89:864-872.
12. Gude E, Gullestad L, Arora S, Simonsen S, Hoel I, Hartmann A, et al. Benefit of early conversion from CNI-based to everolimus-based immunosuppression in heart transplantation. JHLT 2010.
13. Gude E, Andreassen AK, Arora S, Gullestad L, Grov I, Hartmann A, et al. Acute renal failure early after heart transplantation: risk factors and clinical consequences. Clin Transplant 2010,24:E207-213.
14. de Denus S, Zakrzewski M, Barhdadi A, Leblanc MH, Racine N, Belanger F, et al. Association between renal function and CYP3A5 genotype in heart transplant recipients treated with calcineurin inhibitors. JHLT 2011,30:326-331.
15. Arora S, Andreassen A, Simonsen S, Gude E, Dahl C, Skaardal R, et al. Prognostic importance of renal function 1 year after heart transplantation for all-cause and cardiac mortality and development of allograft vasculopathy. Transplantation 2007,84:149-154.
16. Stephany BR, Boumitri M, Budev M, Alao B, Poggio ED. Absence of proteinuria predicts improvement in renal function after conversion to sirolimus-based immunosuppressive regimens in lung transplant survivors with chronic kidney disease. JHLT 2009,28:564-571.
17. Mondillo S, Maccherini M, Galderisi M. Usefulness and limitations of transthoracic echocardiography in heart transplantation recipients. Cardiovasc Ultrasound 2008,6:2.
18. Nytroen K, Myers J, Chan KN, Geiran OR, Gullestad L. Chronotropic responses to exercise in heart transplant recipients: 1-yr follow-up. Am J Phys Med Rehabil 2011,90:579-588.
19. Dantal J, Soulillou JP. Immunosuppressive drugs and the risk of cancer after organ transplantation. N Engl J Med 2005,352:1371-1373.
20. Baselga J, Campone M, Piccart M, Burris HA, 3rd, Rugo HS, Sahmoud T, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012,366:520-529.
21. Campistol JM, de Fijter JW, Nashan B, Holdaas H, Vitko S, Legendre C. Everolimus and long-term outcomes in renal transplantation. Transplantation 2011,92:S3-26.
22. Frost AE. Donor criteria and evaluation. Clinics in Chest Medicine 1997,18:231-237.
23. Weill D, Benden C, Corris PA, Dark JH, Davis RD, Keshavjee S, et al. A consensus document for the selection of lung transplant candidates: 2014–an update from the Pulmonary Transplantation Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. JHLT 2015,34:1-15.
24. Lafarge M, Mordant P, Thabut G, Brouchet L, Falcoz P-E, Haloun A, et al. Experience of extracorporeal membrane oxygenation as a bridge to lung transplantation in France. JHLT 2013,32:905-913.
25. Fuehner T, Kuehn C, Hadem J, Wiesner O, Gottlieb J, Tudorache I, et al. Extracorporeal membrane oxygenation in awake patients as bridge to lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2012,185:763-768.
26. Dellgren G, Riise GC, Sward K, Gilljam M, Rexius H, Liden H, et al. Extracorporeal membrane oxygenation as a bridge to lung transplantation: a long-term study. European journal of cardio-thoracic surgery : official journal of the European Association for Cardio-thoracic Surgery 2014.
27. Gottlieb J, Warnecke G, Hadem J, Dierich M, Wiesner O, Fühner T, et al. Outcome of critically ill lung transplant candidates on invasive respiratory support. Intensive Care Med 2012,38:968-975.