Testikkelkreft – en oversikt for kirurger

Forekomst

Incidensen av testikkelkreft har vært jevnt stigende gjennom flere tiår, fra ca. 70 nye tilfeller i 1970 til 337 og 321 i hhv 2013 og 2014. Norge har nå kommet opp på samme nivå som Danmark, som lenge lå på verdenstoppen i incidens (fig. 2). Underlig nok er incidensen i Sverige bare vel halvparten av nivået i vårt land. Det ser nå ut til at incidensøkningen i Norge og Danmark har flatet ut, mens den fortsetter å øke i Norden og Europa for øvrig.

De fleste pasientene finnes i aldersgruppen 18 til vel 40 år, og sykdommen er den hyppigste krefttilstanden (45%) hos menn mellom 15 og 30 år. Maligne testistumores forekommer også hos menn over 50 år og er da vanligvis lymfom eller undergruppen seminom (se nedenfor). Ved utgangen av 2014 levde hele 7049 menn, som hadde fått diagnosen testikkelkreft, noe som illustrerer sykdommens svært gode prognose.

Årsaker og risikofaktorer

Det har vært påfallende lite forskning rundt etiolologiske faktorer, kanskje fordi pasientgruppen er forholdsvis liten og det går så bra med disse pasientene. Sykdommens grunnleggende bakgrunn er nok en medfødt testikulær dysgenesi. Dette kan vise seg som kryptorkisme, som klart øker risikoen for testikkelkreft, selv om denne pasientgruppen bare utgjør 5-10% av testikkelkreftpasientene. Risikoen øker jo høyere opp mot abdomen testikkelen har lagt seg. Østrogenpåvirkning i svangerskapet, enten via mors endogene østrogennivå eller via miljøforurensning av ulike ”østrogenhermere” (eks. plantevernmidler) er fremkastet som årsaker. Vi vet også at arv hos enkelt kan spille en rolle da en far eller bror med testikkelkreft øker risikoen med 4 til 10 ganger. Menn med kjent testikulær infertilitet er også ekstra utsatte. Tidligere kreft i èn testikkel øker risikoen for kreft i gjenværende testikkel, og 2-3% opplever dette.

Klassifisering

Testikkelkreft utgår fra det germinative epitelet i testikkelen, der kimcellene normalt skal modnes til sædceller. Histologisk deles sykdommen i to hovedtyper, seminom og non-seminom. Denne inndelingen er praktisk viktig da behandlingen er noe forskjellig i de to gruppene, selv om denne forskjellen i behandling nå er mindre enn tidligere. Non-seminom kan igjen deles i fire undergrupper: embryonalt carcinom, choriocarcinom, plommesekktumor og teratom. En blanding av disse svulstene forekommer forholdsvis hyppig (ca. 40%).

Kliniske aspekter

De aller fleste pasientene møter hos sin lege med en kul i pungen, som de selv har kjent i ca. en måned. Hvis sykehistorien er lengre enn tre måneder, øker sannsynligheten for at også metastaser foreligger. En mindre andel (ca. 10%) har hatt symptomer på epidydimitt, som ikke helbredes med antibiotika, og noen få har akutte smerter pga blødning i tumor, enten spontant oppstått eller etter et beskjedent traume. Hos en liten andel (< 10%) debuterer sykdommen med symptomer eller tegn på metastaser. Dette kan være ryggsmerter, flankesmerter (hydronefrose), tumor abdominis/fossa supraclavicularis, hoste, funksjonsdypnè, hemoptyse eller bilateral gynekomasti. Derfor skal for eksempel tumor abdominis hos en ung mann alltid lede mistanken mot testikkelkreft.

Organisering av testikkel-kreftbehandling i Norge.

I vårt land skjer primærhåndtering av pasienten ved den lokale urologiske avdelingen mens all videre behandling og oppfølging er den regionale onkologiske avdelingen sitt ansvar. Siden 1981 har Norge og Sverige samarbeidet om denne pasientgruppen gjennom faggruppen Swenoteca, sammensatt av urologer og onkologer. Denne utgir jevnlig reviderte behandlingsprotokoller og registrerer behandlingen av alle norske og svenske pasienter. Dette har gitt tallrike publikasjoner av komplett populasjo.nsbaserte studier, som er unike i verdenssammenheng. Flere av disse har vakt internasjonal oppmerksomhet og bidratt til fremskritt i behandlingen av pasientgruppen. Swenoteca er også et diskusjonsforum på nettet der gruppens medlemmer diskuterer særlig vanskelige tilfeller. Den norske delen av Swenoteca utgjør Helsedirektoratets ekspertgruppe og er faglig ansvarlig for nasjonale retningslinjer. Disse finnes på www.helsedirektoratet.no mens Swenotecas behandlingsprotokoller, publikasjoner, pasientinformasjoner og nye studier finnes på www.swenoteca.org.

Primærhåndtering

Ivaretakelse av pasienten i initialfasen er urologens oppgave. I denne fasen skal følgende skje:

• Stille diagnosen
• Bestemme sykdomsutbredelsen
• Kartlegge prognostiske faktorer
• Optimalisere muligheter for fremtidig fertilitet
• Behandle primærsvulsten (orkiektomi)

Alt dette skal skje innen 2 uker. Bakgrunnen for dette er dels psykologisk med kreft hos et ungt menneske og dels medisinsk da en vesentlig andel (se nedenfor) har spredning på diagnosetidspunktet og fordi noen få pasienter kan ha en svulsttype med et særlig raskt vekstmønster (rent choriocarcinom). Alle menn med klinisk eller bildemessig mistanke om svulst i testikkel skal inkluderes i Helsedirektoratets pakkeforløpsordning.

Diagnosen stilles med ultralyd med høyfrekvent lydhode (7,5-10 MHz). Denne metoden har nær 100% spesifisitet og sensitivitet (fig.3). Det anbefales også at volumet av testiklene måles for å kunne definere evt. kontralateral atrofisk testikkel (volum < 12 ml), som kan gi indikasjon for biopsi mtp carcinoma in situ (CIS). Sammenheng med kreft og testikulære mikroforkalkninger ved ultralyd har vært et diskusjonstema i mange år. En stor studie fra det amerikanske forsvaret synes å avkrefte at mikroforkalkninger alene (uten risikofaktorer) krever videre utredning eller oppfølging.

Blodprøve for analyse av tumormarkører skal alltid tas før orkiektomi. Disse markørene er proteiner som mange av testikkelsvulstene produserer, og forhøyede verdier skal følges også etter at testikkelen er fjernet. Det understrekes at ikke alle testikkelsvulster gir forhøyede markører, for eksempel er en av dem (AFP) aldri forhøyet ved seminom. De to aktuelle markørene er alfaføtoprotein (AFP) og humant choriogonadotropin (HCG) med halveringstid på hhv 5-7 og 2 dager. Markørene anvendes til diagnostisering, bestemmelse av sykdomsstadium, kategorisering i prognosegrupper, evaluering av behandlingsrespons og til oppfølging av behandlede pasienter. I tillegg til disse måles LD, som ikke er noen testikkelspesifikk markør, men den kan si noe om tumorbyrde.

Sykdommens utbredelse bestemmes ved CT thorax, abdomen og bekken. MR anvendes ikke i utredningen, bortsett fra ved mistanke om hjernemetastaser (svært sjelden). Derimot er MR standard i oppfølgingen av behandlede pasienter for å redusere risiko for stråleindusert sekundærcancer.

Bevaring av fertilitet er viktig hos disse unge menn med gode leveutsikter. Derfor skal alle tilbys lagring av sæd i en autorisert sædbank. Dette skal fortrinnsvis gjøres før orkiektomi i tilfelle det skulle være den beste testikkelen som skal fjernes. Hvis dette ikke er mulig, kan det gjøres i etterkant, men før evt. onkologisk behandling iverksettes. I de få tilfelle der pasienten er klinisk svært påvirket av massiv metastasering, kan man ikke bruke tid på sædbanking, og behandling må da iverksettes umiddelbart. Bakgrunnen for sædbanking er at kjemoterapi vil redusere spermieproduksjonen, men heldigvis vil pasienter med normal sædkvalitet på forhånd vanligvis gjenvinne denne innen ca ett år etter avsluttet kjemoterapi. Pasienter som senere skal gjennomgå retroperitoneal metastasekirurgi kan risikere retrograd ejakulasjon med de følger dette vil få for fertiliteten. Et norsk materiale har likevel vist at nær 70 % av norske testikkelkreftpasienter blir fedre etter at de har fått diagnosen. Sædbankene krever at prøver til serologisk HIV-, syfilis- og hepatittstatus er tatt før lagring av sæd. I tillegg hører fertilitetsrelaterte hormoner som testosteron, FSH, LH og SHBG med til rutineprøvene ved diagnosetidspunktet.

Etter at alle ovennevnte forhold er ivaretatt utføres radikal orkiektomi med fjerning av testikkel og bitestikkel med omgivende hinner samt funikkelen til nivå med indre lyskeåpning. For å få med funikkel må det anvendes lyskesnitt, og skrotalsnitt er forbudt. Testikkelen skal ikke gjennomskjæres, men legges rett på preparatglass. Ihht nasjonale retningslinjer skal pasienten tilbys en testikkelprotese (fig.4), men ikke alle ønsker dette primært. Denne kan evt. legges inn dagkirurgisk senere. Med antibiotikaprofylakse blir det svært sjelden  infeksjon i forbindelse med proteseinnsetting. Hvis protesen ikke er utstyrt med en hempe for fiksering i skrotalbunnen, er det viktig at inngangen til skrotum lukkes med en sutur for å hindre at protesen dislokerer til lysken.

Spesielle kirurgiske vurderinger

Ved små tumormistenkelige funn i testikkel av størrelsesorden ca 5-6 mm kan spørsmålet om biopsi melde seg. En slik biopsi skal ikke utføres som perkutan nålebiopsi, men derimot som en enukleasjonsbiopsi der hele tumor fjernes for frysesnittundersøkelse. Hjelp av radiolog på operasjonsstuen til ultralydveiledet nålemerking av tumor kan da være nyttig.

Biopsi av motsatte testikkel med tanke på carcinoma in situ (CIS) har vært et diskusjonstema i årevis. Ca 5 % av pasientene har CIS i kontralaterale testikkel, og omtrent halvparten av disse vil få en invasiv cancer i løpet av 5 år. Denne utviklingen kan hindres ved en liten stråledose mot denne gjenværende testikkelen, men dette vil på sikt kunne redusere testosteronproduksjonen. Noen har ment at alle pasienter skal gjennomgå slik biopsering, mens andre reserverer biopsering til pasienter med spesifikke risikofaktorer som gir særlig høy risiko (opptil 34%) for CIS. Norske og Swenotecas retningslinjer går for en slik risikobasert indikasjon. Biopsi skal da som et minimum utføres ved atrofisk testikkel (<12 ml), kryptorkisme i sykehistorien og ved kjent infertilitet. Biopsien utføres ved å presse testikkelen opp mot skrotalhuden og gjøre en liten incisjon i hud og testiskapsel. Testisvev presses ut av åpningen i kapselen og klippes løs. Kapselen lukkes ”vanntett”, og preparatet sendes på formalin.

Hvis det foreligger kreft i begge testikler samtidig eller pasienten får kreft i en solitær testikkel, kan det være aktuelt å resesere svulsten og ikke fjerne begge eller den solitære testikkel. Da vil pasienten kunne unngå testosteronsubstitusjon, og fertilitet kan i gunstigste fall bevares. Forutsetningen for en slik tilnærming er selvsagt et normalt preoperativt testosteronnivå og at svulsten utgjør < 30% av testikkelvolumet. Med en normalt stor testikkel betyr dette i praksis at svulsten ikke må være større enn ca 2 cm. Denne vurderingen og testikkelreseksjonen bør gjøres ved en avdeling med erfaring med dette.

Videre håndtering av pasienten

Når urologen er ferdig med den ovennevnte delen av behandlingsforløpet, henvises pasienten til den regionale onkologiske avdelingen, uansett om pasienten skal ha mer behandling eller bare skal observeres. Pasienter med større metastasebyrde blir oftest overført direkte og de sykeste av disse starter onkologisk behandling selv før svaret på alle undersøkelser foreligger og i noen få tilfeller også før orkiektomi er utført.

Når histologisvaret foreligger og forløpet av preoperativt forhøyede tumormarkører er kjent, foretar onkologene den endelige klassifikasjon av sykdommen. Tidligere var det større forskjell i behandlingen av seminom og non-seminom, da seminom er veldig strålefølsomt. Med fokus på stråleindusert sekundærcancer, blir nå også seminom behandlet med kjemoterapi. Videre behandling bestemmes stort sett av sykdomstadiet. Stadiet bestemmes ihht et system fra Royal Marsden Hospital i England, stadium I-IV (fig.5). Det er også undergrupper innen disse stadiene, bestemt av størrelse og organlokalisering av metastasene. Omtrent 80% av seminompasientene er i stadium I mens ca. 50% av non-seminompasientene er i dette stadiet på diagnosetidspunktet. I tillegg grupperer onkologene metastatisk sykdom i prognosegrupper etter bla nivået av tumormarkører og lokalisering av metastasene.

Onkologisk behandling

Etter nevnte gjennombrudd i den onkologiske behandlingen med introduksjon av cisplatin-baserte kombinasjonskurer på 70-tallet, har tendensen vært en utvikling mot stadig mer risikotilpasset behandling og reduksjon av behandlingsintensiteten uten at de gode behandlingsresultatene blir utfordret. Dette er gjort fordi pasientene lever lenge, og man ønsker å sikre god livskvalitet ved å redusere toksisitet og sekveler av behandlingen.

Helt kortfattet gjelder i dag følgende generelle retningslinjer for onkologisk behandling:

Stadium I: En andel (ca 25-30%) av disse pasientene har mikrometastaser når den primære CT tas. Derfor venter man og tar ny CT 6 uker senere. Ved positive funn på denne CT og/eller tumormarkører stiger i observasjonsperioden, regnes sykdommen som metastatisk og behandles som det.

Pasienter som da fortsatt er i stadium I, vil bli tilbudt enten videre observasjon eller èn profylaktisk cellegiftkur. Dette bestemmes ut fra vurdering av risikofaktorer for mikrometastasering. Ved non-seminom med lymfovaskulær infiltrasjon i primærsvulsten er metastaserisikoen >50% mens den er bare 10% uten slik infiltrasjon. Ved seminom er tilsvarende risikofaktorer infiltrasjon i rete testis og primærtumor > 4 cm. Forskjellen i metastaseforekomst mellom risikogruppene for seminom er noe mindre enn for non-seminom. Likevel er grunnregelen at forekomst av risikofaktorer ved begge svulsttypene gir anbefaling om cellegift, mens det ved fravær av risikofaktorer anbefales observasjon. Denne utviklingen har redusert den totale  behandlingsbyrden betydelig for gruppen av stadium I-pasienter. De forholdsvis få som får tilbakefall på dette opplegget, opplever dette i løpet av 1-2 år.

Stadium II-IV:  Når metastaser foreligger, får pasienten 3 -4 kurer med cis-platinbasert kjemoterapi. Responsevaluering etter 2 kurer bestemmer om kurene skal  intensiveres. I noen få tilfelle med dårlig respons på selv intensivert kuropplegg blir høydose-behandling med autolog stamcellestøtte (HMAS) vurdert. Det er noe forskjell i kurene for seminom og non-seminom, og generelt gjelder at behandlingsrefraktær sykdom mer finnes i non-seminomgruppen enn blant seminompasientene.

Metastasekirurgi

Til tross for det store kjemoterapi-gjennombruddet ved denne sykdommen, er det klart at denne behandlingen alene ikke kurerer alle pasienter med metastaser. Etter kjemoterapi foreligger ofte restsvulster, som vurderes for kirurgisk fjernelse (fig.6). Dette gjelder for non-seminompasienter, men er svært sjelden aktuelt ved seminom, der restforadringene gjennomgående er fibrose. Restsvulster ved non-seminom kan være aktiv cancer (10-15%), teratom (35-40%) eller fibrose (ca 50%). Teratom er kjemoterapiresistent og har et langsiktig lokalt vekstpotensiale og kan etterhvert trykke på andre organer. I tillegg kan det transformeres til adenocarcinom eller sarkom, som vi har dårligere behandling for. Derfor skal teratom fjernes. Selv om vi har noen prediktive indikatorer for histologi av resttumor, er disse, med få unntak, ikke gode nok til at vi kan selektere bare pasienter med signifikant histologi til postkjemoterapi-kirurgi. PET er bra ved seminom, men ikke ved non-seminom.

Beslutning om operasjon tas i tverrfaglig møte. Den langt vanligste operasjonen er retroperitoneal lymfeknutedisseksjon (RPLND). Pasienter med restlesjon > 10mm skal prinsipielt gjennomgå RPLND, som utføres ved de regionale urologiske avdelinger. Da skal ikke bare den synlige restlesjonen fjernes, men et helt definert templatområde (fig. 7) skal dissekeres rent (fig. 8). Med disseksjon av fastsittende vev rundt de store abdominalkarene er peroperativ blødning en mulig komplikasjon, mens spesifikke postoperative komplikasjoner kan være lymfelekkasje/lymfocele og retrograd ejakulasjon.  Sistnevnte forhold har sin bakgrunn i at blærehalsens lukkemuskel, som kontraherer seg ved ejakulasjon, innerveres av postganglionære fibre fra den sympatiske grensestrengen. Disse fibrene er beliggende midt i disseksjonsfeltet (fig.9). Nervesparende teknikk er mulig å gjennomføre i enkelte tilfeller med begrenset metastaseutbredelse (fig. 7 og 10).

Andre aktuelle lokaliseringer for metastasefjerning er lunger, mediastinum, hals og svært sjelden lever og hjerne. Selv om histologi etter RPLND viser bare fibrose, er det fortsatt 25% sannsynlighet for aktiv cancer i lunge. Foreligger fibrose i resttumor i èn lunge,  er det 95% sannsynlighet for at lesjoner i den andre lungen også er fibrose.

Når metastasekirurgien er avsluttet, er det onkologene som overtar oppfølgingsansvaret. Pasientene føres etter 10 år tilbake til fastlegen med skriftlig informasjon om hva denne skal være oppmerksom på, ikke minst mulige langtidsbivirkninger av behandlingen.

Prognose

Som en ser av fig.1 lever testikkelkreftpasientene nesten like lenge som en tilsvarende aldersgruppe av menn i normalbefolkningen. Fem-års kreftspesifikk overlevelse for stadiene I, II og III/IV er hhv 98-100%, 85-95% og ca 75%, noe som er imponerende og gledelig særlig for metastatisk sykdom. I Swenotecas materiale har selv den dårligste prognosegruppen av metastatisk kreft en 10 års totaloverlevelse på 64%. Pasientgruppens gode prognose illustreres kanskje tydeligst ved atdet i 2014 bare var 4 menn som døde av testikkelkreft!

Den økende forekomsten av testikkelkreft vi har sett gjennom flere tiår ser nå ut til å flate ut. Sykdommens gode prognose ser ut til å vedvare til tross for en gradvis minimalisering av behandlingsintensiteten. Likevel er metastasebehandling fortsatt ressurskrevende og krever tett samarbeid mellom urolog og onkolog. Det må likevel understrekes for pasienten at den gode prognosen forutsetter at pasienten følger oppfølgingsrutinene. Selv om det store flertallet av pasientene har gode langtidsutsikter, er det fortsatt behov for forbedringer i behandlingen av enkelte avanserte, aggressive sykdomsstadier.