RETROPERITONEALE SARKOMER

Retroperitoneale sarkomer gir ofte sent symptomer og da som regel uspesifikke. De kan bli monstrøse før de erkjennes. De vanligste undergruppene er liposarkom og leiomyosarkom. Behandling innebærer omfattende multivisceral en bloc-reseksjon, og det gis ingen adjuvant behandling. Selv om kirurgien prinsipielt sett har vært uforandret, har resultatene internasjonalt blitt jevnt bedre; langtidsoverlevelsen for alle stadier ligger nå nær 70 prosent ved de største sentrene, mye takket være sentralisert utredning og behandling.

Retroperitoneale sarkomer utgjør omlag 15 prosent av alle bløtvevssarkomer med en forekomst i Norge på 40- 50 nye tilfeller per år. Kjønnsfordelingen er lik og median alder ved diagnose er noe lavere enn for de fleste karsinomer, i overkant av 60 år (1). Kirurgi er eneste kurative behandling. Adjuvant onkologisk behandling inngår ikke som standard.

KLINISK PRESENTASJON

I det retroperitoneale rommet kan sarkomer vokse til en betydelig størrelse før de blir symptomatiske. Ved diagnose har de en median utbredelse på 15-20 cm. Fordi tumor utgår fra bindevev, ikke organer, og dessuten vokser ekspansivt (se under), forårsaker de sjelden smerter. Som oftest er økende bukomfang og ubehag de eneste symptomene. Det er sjelden at retroperitoneale sarkomer forårsaker obstruksjon av urinveier eller tarm. Med stadig økende bruk av CT og MR i utredningen av andre abdominale tilstander, blir sarkomer i retroperitoneum nå ofte påvist tilfeldig.

UTREDNING

Billeddiagnostikk
Moderne trefase-CT av thorax, abdomen og bekken gir en god forståelse av tumors relasjon til nærliggende organer og strukturer og undersøkelsen er uunnværlig som stadievurdering og for preoperativ planlegging. Ved CT kan organer som lever og lunger vurderes for mulige metastaser. Tumor kan karakteriseres med tanke på kontrastladende områder og vevet vurderes for solide, cystiske eller nekrotiske områder. Tumors radiologiske karakteristika gir ofte en god antydning om vevstype og mulig histologisk diagnose. Strukturer som ligger retroperitonealt kan skilles fra intraabdominale organer og forholdet til de omkringliggende organer vurderes. Særlig viktig er nærheten til vitale karstrukturer som aorta, vena cava, truncus coeliacus og arteria mesenterica superior i øvre abdomen, og iliakale kar i bekkenet. MR er som oftest ikke nødvendig i utredningen av retroperitoneale sarkomer, men kan være til hjelp ved vurdering av sarkomer i bekkenet. Ultralyd har ingen plass i utredningen, bortsett fra ved biopsitaking (se under), heller ikke FDG-PET.

Biopsitaking Nøye vurdering av CT og pasientens sykehistorie er avgjørende for å bestemme indikasjon for biopsi. For pasienter som kan ha nytte av neoadjuvant behandling er biopsi obligatorisk. Sarkomgruppen ved Radiumhospitalet anbefaler biopsi av alle retroperitoneale svulster der sarkom ikke sikkert kan utelukkes ut ifra det radiologiske bildet. Som oftest anbefaler vi ikke biopsi av retroperitoneale liposarkomer med høyt differensierte komponenter da CT-spesifisiteten for diagnosen er nesten 100 prosent (Figur 1). For biopsi av retroperitoneale svulster er CTeller ultralydveiledet retroperitoneal tilgang å foretrekke fremfor transabdominal punksjon. Det er godt dokumentert at risikoen for implantasjonsmetastaser ved en slik prosedyre er minimal. Laparoskopisk eller åpen biopsi har ingen plass i sarkomutredningen og er kontraindisert. Indikasjon for biopsi bør stilles ved et sarkomsenter, det samme gjelder utførelsen av biopsien (10).

DIFFERENSIALDIAGNOSER

De aller fleste svulster i retroperitoneum er ondartede (2). Svulster med utgangspunkt i retroperitoneale organer som pankreas, binyre, nyre og duodenum må skilles fra retroperitoneale bløtvevssarkomer, lymfom eller en metastatisk tumor. Ved svulster i retroperitoneum, selv om de tilsynelatende utgår fra organer, skal terskelen være meget lav for henvisning til sarkomsenter slik at trenede sarkomradiologer kan vurdere bildene. Sykehistorien er viktig for å belyse mulige differensialdiagnoser. B-symptomer som ved lymfom eller smerter i testikkel og muligens en skrotal oppfylling svekker mistanken om en primær retroperitoneal tumor. Patologiske lymfeknuter peker helst i retning av et karsinom, lymfom eller melanom. Godartete entiteter forekommer, som nerveskjedesvulster og lipomer.

HISTOLOGISKE SUBTYPER

De vanligste histologiske subtyper er liposarkom (LPS), som utgjør omlag 70 prosent, og leiomyosarkom (LMS), som utgjør omlag 20 prosent. Det finnes i tillegg en rekke andre subtyper, for eksempel udifferensiert pleomorft sarkom (UPS) og solitær fibrøs tumor (SFT). Liposarkomer kan deles inn i tre undergrupper: høyt differensierte, dedifferensierte og myksoide. Dedifferensierte liposarkomer er de mest aggressive og graderes med malignitetsgrad 2 eller 3 (fransk malignitetsgrad). Høyt differensierte liposarkomer er derimot langsomtvoksende tumores uten potensial for metastasering og graderes med malignitetsgrad 1 eller 2. Ved dedifferensierte liposarkomer vil en utrenet radiolog eller kirurg lett misoppfatte den høyt differensierte komponenten som normalt fettvev; sarkomgruppene får regelmessig henvist opererte pasienter der kun den dedifferensierte komponenten er fjernet, preoperativt oppfattet som for eksempel et nyrekarsinom. Retroperitoneale leiomyosarkomer kan ha utgangspunkt i det retroperitoneale bindevevet eller i store kar, som vena cava inferior. Leiomyosarkomer i vena cava inferior har det største metastasepotensialet og dårligst prognose av alle subtyper.

PROGNOSTISKE FAKTORER

Prognosen ved retroperitoneale sarkomer er avhengig av stadium (synkrone metastaser), malignitetsgrad og ikke minst operativ radikalitet. Histologisk subtype og tumorstørrelse har langt mindre prognostisk betydning. Som andre bløtvevssarkomer kan retroperitoneale sarkomer metastasere hematogent, spesielt til lever og lunge, og som andre sarkomer i abdomen har de en spesiell evne til lokoregional peritoneal spredning. Mitotisk aktivitet inngår som den viktigste variabelen i malignitetsgraderingen, og antall mitoser er omvendt proporsjonal med overlevelse. Etter malignitetsgrad er radikaliteten av den operative behandlingen den mest avgjørende prognostiske faktor for langtidsoverlevelse.

BEHANDLING

Operasjon
Operativ behandling av retroperitoneale sarkomer krever grundig vurdering av de preoperative CT-undersøkelsene. Sarkomets utbredelse og relasjon til omliggende strukturer må kartlegges nøye, og kirurgen og operasjonsteamet må ha en klar plan for inngrepet. Ved den operative behandlingen tilstreber man komplett ekstirpasjon av tumor med mikroskopisk tumorfrie marginer (R0). I motsetning til karsinomer vokser bløtvevssarkomer ekspansivt og ikke-infiltrerende. Fra deres utgangspunkt i bindevevet forskyver de organer og strukturer og infiltrerer disse kun i avansert stadium (Figur 2).

Sarkomer har ingen kapsel, men har en peritumoral reaktiv sone som sammen med vevet som komprimeres av tumor, utvikles til en pseudokapsel. Denne pseudokapselen kan inneholde sarkomceller og disseksjonsplanet ved ekstirpasjon må derfor legges utenfor pseudokapselen for å oppnå frie marginer. Pseudokapselen er ofte adherent mot tilliggende strukturer og det er som regel nødvendig å ekstirpere sarkomet en bloc med nærliggende og affiserte organer. Slike multiorganreseksjoner innbefatter som oftest nyre, binyre og hemikolon på samme side, og for sarkomer med utgangspunkt på venstre side, i tillegg ofte milt og pankreashale (Figur 3).

Det er vanlig å resesere musculus psoas minor som dorsal dekning mot tumor. En partiell diafragmareseksjon gjøres ved tette adherenser her. Mens sarkomer som affiserer over 50 prosent av omkretsen av aorta eller arteria mesenterica superior ansees som inoperable, reseceres ofte iliakale arterier og vener ved adherente tumores. Leiomyosarkomer utgående fra vena cava inferior ekstirperes med det involverte venesegmentet. Vi velger som regel å rekonstruere både arterier og vener med autologe eller syntetiske proteser og kun sjelden ligeres vener uten rekonstruksjon. Brudd av kapselen, intralesjonelle inngrep eller stykkevis fjernelse av bløtvevssarkomer leder til søl av tumorceller og mulig peritoneal disseminasjon. Makroskopisk gjenværende tumorvev (R2 reseksjon) av et retroperitonealt sarkom gir omtrent samme dårlige prognose som hvis pasienten ikke var blitt operert (Figur 4). Selv etter store multiviscerale inngrep restitueres de fleste pasientene raskt, og alvorlige sekveler er sjelden. De fleste vil få varig nedsatt kutan sensibilitet i lysken og anterolateralt på låret etter reseksjon av retroperitoneale sensoriske nerver. Nefrektomi gir som regel kun lett kreatininstigning uten klinisk betydning.

Stråleterapi
Mens stråleterapi minsker risiko for lokalt residiv etter reseksjon av bløtvevssarkomer i ekstremiteter, er slik behandling vanskelig å gjennomføre ved retroperitoneale sarkomer på grunn av det store strålefeltet som er nødvendig, og på grunn av nærliggende strålesensitive organer som tarm og lever. Både pre-, intra- og postoperativ strålebehandling har vært undersøkt i studier. Her har preoperativ behandling vist seg å være lettest å gjennomføre fordi tumor forskyver følsomme organer. I den internasjonale multisenterstudien STRASS – den eneste randomiserte studien i sitt slag – ble 266 pasienter randomisert til preoperativ radioterapi og kirurgi eller kirurgi alene. Radiumhospitalet deltok med 13 pasienter. Primærendepunktet var abdominal residivfri overlevelse. Resultatene viste ingen statistisk signifikant forskjell mellom gruppene og konklusjonen var at preoperativ radioterapi ikke kan anbefales som standardbehandling av retroperitoneale sarkomer. Internasjonalt gis det imidlertid (neo) adjuvant radioterapi ved flere sentra, men ved Radiumhospitalet har vi tatt konsekvensen av STRASS-studien og strålebehandling brukes kun ved palliasjon.

Kjemoterapi
Det er ikke dokumentert i gode studier at adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi bedrer prognosen ved bløtvevssarkomer, men ved ekstremitetslokaliserte bløtvevssarkomer gis ofte slik behandling selv om evidensen er usikker. Ved retroperitoneale sarkomer er dokumentasjonen enda dårligere. Likevel er slik behandling ganske utbredt internasjonalt. Spørsmålet vil forhåpentligvis kunne avklares i den pågående STRASS II-studien, der pasienter med retroperitonealt dedifferensiert liposarkom eller leiomyosarkom randomiseres til neoadjuvant kjemoterapi eller kirurgi alene. Inntil resultatene fra denne studien foreligger, gir vi ikke slik behandling rutinemessig ved Radiumhospitalet.

PROGNOSE

Som det fremgår av de foregående avsnittene, er behandlingen av lokaliserte retroperitoneale sarkomer i Norge fortsatt utelukkende kirurgisk. Bedre forståelse av kirurgisk-onkologiske prinsipper, samt økende sentralisering, har likevel bedret prognosen de siste årene. Antall pasienter med lokalt residiv etter fem år har falt fra omkring 50 til 20 prosent, med en tilsvarende øket fem års overlevelse fra 50 til nesten 70 prosent ved de største sentrene, når alle histologiske subtyper og malignitetsgrader er tatt med. For høyt differensierte liposarkomer er fem års overlevelse cirka 90 prosent, mens den for leiomyosarkomer i vena cava inferior er cirka 30 prosent. Prognosen påvirkes av behandlingssted, og det er godt datagrunnlag for å si at disse sjeldne svulstene bør sentraliseres til sarkomsentra med høyt operasjonsvolum, helst over 25 pasienter per år (Figur 5).

RESIDIV

Lokoregionalt residiv i abdomen forekommer hos 20-50 prosent av pasientene. Slike pasienter vil alltid vurderes for operativ behandling, men muligheten for komplett reseksjon faller dramatisk fra primæroperasjon (reseksjonsrate cirka 85 prosent) til førstegangsresidiv (reseksjonsrate cirka 60 prosent) og deretter for hver residivoperasjon (40 prosent reseksjonsrate ved annengangsresidiv). Faktorer som trekker i retning av operasjon er unifokalt residiv og lang latenstid (over ett til to år). Oftest vil man legge inn en observasjonsperiode for å se om det dukker opp mer utbredt sykdom. For eksempel vil residiv av en høyt differensiert komponent av et liposarkom ikke utgjøre noen umiddelbar trussel for pasienten og en slik pasient kan observeres i lang tid. Dette er i høyeste grad en spesialistvurdering som krever lang erfaring både med sykdommen og de kirurgiske mulighetene.

KONTROLLER

Pasienter som er operert for retroperitonealt sarkom, kontrolleres rutinemessig i ti år. I tillegg til klinisk undersøkelse tas CT-thorax/abdomen/bekken hver sjette måned i fem år, deretter årlig i ytterligere fem år.

KONKLUSJON – SENTRALISERING AV UTREDNING OG BEHANDLING

I Norge diagnostiseres det omkring 50 pasienter med retroperitonealt sarkom i året, og ifølge Kreftregisteret opereres 20 prosent andre steder enn ved universitetssykehusene. Den preoperative vurderingen forutsetter inngående kjennskap til sykdommen, og behandlingen krever fortrolighet med et bredt register av kirurgiske teknikker samt anatomiske kunnskaper om hele retroperitoneum, abdomen og bekken. Det er vår mening at utredning og kirurgi av disse svulstene bør sentraliseres til ett, i høyden to, sentra i landet.

REFERANSER:

1. Kreftregisteret. Kvalitetsregisteret for sarkom. Årsrapport 2022.

2. Crago AM, Brennan MF. Principles in Management of Soft Tissue Sarcoma. Adv in Surg 49 (2015) 107-122

3. Kirane A, Crago AM. The Importance of Surgical Margins in Retroperitoneal Sarcoma. J Surg Oncol 2016 Mar; 113 (3):270-6

4. Gronchi A, Colombo C, Raut C. Surgical management of localized soft tissue tumors. Cancer 120, 17 (2014), 2638-2648

5. Gronchi A, Strauss D, Miceli R, et al. Variability in Patterns of Recurrence After Resection of Primary Retroperitoneal Sarcoma (RPS): A Report on 1007 Patients From the Multi-institutional Collaborative RPS Working Group. Ann Surg 2016 May; 263 (5):1002-9

6. The Trans-Atlantic RPS Working Group. Management of Recurrent Retroperitoneal Sarcoma (RPS) in the Adult: A Consensus Approach from the Trans-Atlantic RPS Working Group. Ann Surg Oncol 2016. 23: 3531-40

7. Nussbaum DP, Rushing CN, Lane WO, et al. Preoperative or postoperative radiotherapy versus surgery alone for retroperitoneal sarcoma: a case-control, propensity score-matched analysis of a nationwide clinical oncology database. Lancet Oncol 2016; 17:966-75

8. Bonvalot S, Gronchi A, Le Pechoux C, eta al. Preoperative radiotherapy plus surgery versus surgery alone for patients with primary retroperitoneal sarcoma (EORTC-62092: STRASS): a multicenter, open-label, randomized, phase 3 trial. Lancet Oncol 2020 21 (10): 1366-77

9. Smith HG, Panchalingam D, Hannay JAF, et al. Outcome following resection of retroperitoneal sarcoma. BJS 2015; 102: 1698-1709

10. Tirotta F, Bacon A, Collins S, et al. Primary retroperitoneal sarcoma: A comparison of survival outcomes in specialist and non-spesialist sarcoma centres. Eur Jour Cancer 188 (2023) 20-8

11. Gronchi AB, Miah AP, Dei Tos N, et al. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2021 32 (11): 1348-65.

12. Swallow CJ, Strauss DC, Bonvalot S, et al. Ann Surg Oncol 2021. Management of Primary Retroperitoneal Sarcoma (RPS) in the Adult: An Updated Consensus Approach from the Transatlantic Australasian RPS Working Group.28 (12): 7873-88.