Enzymatisk revisjon av brannskadar

Introduksjon

I 2012 vart preparatet NexoBrid godkjend til enzymatisk sårrevisjon av brannskadar for den europeiske marknaden. NexoBrid er ei blanding av proteolytiske enzym konsentrert frå verkestoffet bromelain ([i]). Bromelain er framstilt frå stamma eller frukta til ananasplanta. Enzymet vart først omtalt allereie i 1892 ([ii]). Ideen om enzymatisk sårbehandling er skildra heilt tilbake til det gamle testamentet, med bruk av fiken (2 Kong, 20:7). Bruk av ananasjus i sårbehandling i Sør- og Mellom-Amerika vart beskrive av Christofer Columbus på 1400-talet ([iii]). Andre bruksområde for bromelain er mellom anna mørning av kjøtt, og som tilsettingsstoff i kosmetiske hudpleieprodukt.

Bromelain er i brannskadesamanheng første gang omtalt i Pubmed i 1964, og det vart på 60- og 70-tallet gjort fleire systematiske dyrestudiar i USA med forsøk på enzymatisk sårrevisjon av brannskadar ([iv],[v]). Effekten vart omtala som god, men varierande.

Amerikanske og israelske forskarar ekstraherte dei aktive substansane frå bromelain til ei blanding som dei kalla Debridase på starten av 1980-tallet ([vi]). Rosenberg og medarbeidarar brukte Debridase på 250 pasientar mellom 1984 og 1999 i ein prospektiv studie ved Soroka Medical University Hospital i Beer Sheba i Israel (3). Resultata i denne studien ga grunnlag for at Debridase vart produsert under merkevara NexoBrid i samarbeid med produsenten Mediwound. I perioden 2006 til 2009 vart det utført ein randomisert multisenterstudie av 182 pasientar med brannskadar der ein samanlikna NexoBrid og standard behandling. Studien vart publisert i 2014 ([vii]), og data herifrå var hovudgrunnlaget for at preparatet vart godkjent i EU til bruk ved brannskadesenter.

NexoBrid i vår praksis

Brannskadeavdelinga ved Haukeland universitetssjukehus behandla første pasient med NexoBrid i 2016. I forkant av dette, hadde avdelinga besøk og opplæring i regi av kirurgen Lior Rosenberg, som har vore hovudpersonen i utviklinga av produktet NexoBrid. Under oppstart av behandlinga samarbeida vi tett med brannskadeavdelinga i Helsinki som også starta opp med behandlinga på denne tida. Vi utvikla ein felles behandlingsprotokoll og delte erfaringar i evaluering av debriderte sår. Klinisk vurdering av sår kort tid etter enzymatisk sårrevisjon har vist seg å være vanskeleg. Resultata av dei første erfaringane frå behandlinga i Norge og Finland vart presentert ved European Burns Association sin konferanse i Barcelona september 2017, og ved Kirurgisk haustmøte same år.

Bruksområde

Vi har primært to indikasjonar for bruk av NexoBrid:

Enzymatisk eskarotomi:
NexoBrid kan være ei erstatning for kirurgisk eskarotomi ved sirkulære skader av djup dermal karakter. Dette bruksområdet er særleg aktuelt på fingrar / hender ved sirkulære brannskader. Behandlinga har vist seg svært effektiv for å avlaste vevstrykk og gjenopprette perifer sirkulasjon som kan være kompromittert under stiv brannskada hud. Nekrotisk vev blir oppløyst og ein sit igjen med ein sårbotn som består av friskt, lettblødande, mjukt vev. Frisk hud er upåverka av behandlinga. Overfladiske dermale skadar treng vanlegvis ikkje eskarotomi.

Eit vilkår for denne enzymatisk eskarotomi er sjølvsagt at bruk initierast raskt etter skaden, slik at perifer sirkulasjon blir gjenoppretta. Dette kan potensielt være vanskeleg grunna lang transporttid til Brannskadeavdelinga. Ved oppheva sirkulasjon er det truleg riktig å gjere kirurgisk eskarotomi dersom ein ikkje er sikker på at ein kan starte enzymatisk eskarotomi innan om lag fire til seks timar etter skaden. Slike skadar bør vurderast i kvart enkelt tilfelle i samråd med vakthavande kirurg ved Brannskadeavdelinga.

Vår erfaring er at denne forma for eskarotomi er meir skånsam enn den kirurgiske varianten. Ein reduserer risikoen for iatrogen kar- / nerveskade.

Enzymatisk revisjon innan 24 til 48 timar etter brannskaden.
Ferske brannskadar kan reviderast med NexoBrid. Fordelen med enzymatisk revisjon er at denne er svært presis slik at ein unngår unødvendig fjerning av friskt vev. Samansette skadar med flekkvis djup dermal skade, fullhudsskade og overflatisk dermal skade er godt egna for denne behandlinga. Til dømes gjeld dette ofte skadar på ansikt og hender. På denne måten kan meir av det skada arealet gro konservativt og behovet for hudtransplantat blir redusert.

Når det gjeld sikkert djupe skadar, må desse oftast reviderast kirurgisk og dekkast med hudtransplantat eller vevslapp, fordi potensialet for å gro er dårleg. Ei meir konservativ tilnærming her vil gje ei svært lang behandlingstid med høg risiko for sårkomplikasjonar som i verste fall kan gi utvikling av sepsis ([i]). Dette kan også auke faren for hypertrof arrdanning og kontrakturar.

Ved svært store skadar har vi hatt gode erfaringar med å kombinere enzymrevisjon på enkelte deler av kroppen med konvensjonell nedskjæring andre stader. Ein kan til dømes behandle hender og ansikt med NexoBrid, og skjære ned øvrige sårflater tangentielt. Dette kan redusere knivtid, behov for kirurgar, samt avgrense risiko for blødning og hypotermi.

Eit vilkår for å utføre behandlinga er at sårbotnen er relativt fuktig. Revisjonen vil i mindre grad vere vellukka på inntørka sår, utan at ein sikkert kan seie kvifor det er slik. I tilhøve der NexoBrid er aktuell behandling tilrår vi vanlegvis at sår blir dekka med fuktige kompressar, gjerne fukta med NaCl 0,9 % eller Prontosan og deretter pakka inn i plast. Dersom såret har vore dekka med vaselinkompress kan dette redusere effekten av behandlinga, men vi forsøker vanlegvis å gjere enzymatisk revisjon etter grundig vask, så framt indikasjonen er god. Såret må ikkje vere behandla med sølvhaldige produkt, då dette ser ut til å øydelegge effekten av enzymbehandlinga.

Ananasallergi er ein kontraindikasjon mot NexoBrid. Bruk til barn er ein relativ kontraindikasjon då preparatet ikkje er utprøvd i tilstrekkelege kliniske studiar i denne pasientgruppa og kun har godkjenning til bruk hjå vaksne (>18 år). Vi har i enkelthøve likevel gitt NexoBrid til barn og effekten i desse tilfella har vore svært god. Bruk av NexoBrid i større studiar har vore avgrensa til 15 % kroppsoverflateareal per behandling. Vi og andre senter har i enkelte tilfelle behandla større overflater enn dette, utan at dette har gitt nokon kjent alvorleg systemisk biverknad hos desse pasientane.

Bruk i praksis

Vi har nytta enzymatisk revisjon hos 50 pasientar i tidsrommet 2016 til 2019. Mange av pasientane har fått behandling i handleddsblokkade med marcaininfiltrasjon, eller med plexusanestesi i axilleregionen. Ansiktssskadane og dei store kombinerte skadane har fått behandling i narkose.

Brannskada hud må reingjerast godt før ein påfører enzymløysinga. Som ved annan brannskadebehandling må ein fjerne all laus hud og vaske / skrubbe sårbotnen grundig med for eksempel Hibiscrub eller Prontosan. Vi avgrensar frisk hud med ein brem av jelonet og vaselin for å hindre lekkasje av NexoBrid under behandlinga, og dekker området med ein okklusiv bandasje.

Sjølve preparatet kjem i ei to-komponents løysning der ein må blande bromelain pulver med ein steril gele kort tid før applikasjon. Eit glas (5 gram) rekk til å behandle 2,5 % kroppsoverflateareal. Virketid for behandlinga er fire timar. Medisinen er svært potent, og krev overvaking av kirurg, anestesipersonell eller intensivsjukepleiar. Kirurg skal være tilgjengeleg på kort varsel. NexoBrid kan påverke koagulasjonsevna og gje opphav til både bløding og trombose (1). Ein bør særleg være observant dersom det er gjort kirurgisk eskarotomi eller koagulering av blodkar før enzymrevisjonen.

Etter fire timar blir bandasjane fjerna og såra vaska på ny. Sårflata er no vanlegvis lettblødande med vital utsjånad. Ofte kan brannskaden no gro utan vidare kirurgi. Ved ei slik konservativ tilnærming dekker vi såra med Supratel, Jelonet og tørre kompressar og forventar at såra gror utan større sårskift i løpet av 14 til 21 dagar. Ved teikn til infeksjon skiftar vi bandasjane tidlegare. Dersom det etter debridering er eksponert feittvev, trinndanning i den djupe dermale hudkomponenten eller koagulerte blodkar som tyder på ein ufullstendig revisjon, er dette prediktive faktorar for behov for kirurgi. Dei første dagane etter NexoBrid-behandling bør ein være tilbakehalden med hudtransplantasjon på grunn av risiko for manglande innheiling av transplantatet (1). I denne perioden ønsker ein å halde såra fuktige for optimalisere tilhøva for kirurgi. Vi dekker såra med fuktige kompressar eller allograft.

Volumet av pasientar som får NexoBrid er avgrensa. I Bergen har vi no om lag 20 til 30 pasientar kvart år. Vurdering av kva skadar som er tent med enzymatisk revisjon, og oppfølging i etterkant er vanskeleg. Kombinert med potensielt alvorlege biverknadar trur vi denne pasientgruppa får best oppfølging ved eit brannskadesenter.

Dokumentasjon av effekt

Behandlinga er dei seinare åra godt dokumentert ved fleire brannskadesenter i Europa. NexoBrid er ikkje godkjend i USA, men er i fase 3 studie for godkjenning. Rosenberg og medarbeidarar samanlikna i ein randomisert multisenter studie NexoBrid behandling hos 75 pasientar med 163 sår, med konvensjonell behandling hos 156 pasientar med 170 sår (7). Pasientane som fekk NexoBrid behandling hadde samanlikna med konvensjonell behandling signifikant reduksjon i behov for kirurgisk eksisjon (24,1 % vs 70 %), prosent sårflate som måtte eksiderast (13,1 % vs 56,7 %) og behov for hudtransplantat (17,9 % vs 34,1 %). Det tok noko lengre tid før såra grodde i NexoBrid gruppa (32,8 dagar vs 29,2 dagar), men langtidsresultat etter to til fire år viste ikkje signifikant forskjell i arrdanning. Brannskadar på hender vart evaluert i den same pasientgruppa. Her var talmaterialet enda meir overbevisande for NexoBrid behandling. Det var mindre behov for kirurgisk eksisjon (9,7 % vs 70,7 %), prosent sårflate som måtte eksiderast (3,5 % vs 52 %) og prosentdel med utført hudtransplantasjon var låg (4,2 % vs 50 %). Langtidsresultata var også her relativt like.

Tilsvarande funn er gjort av Schulz i 2017, med behov for transplantat hos 15 % av djupe dermale brannskadar i hand versus 95 % av pasientar med konvensjonell behandling ([i]). Schulz studien av brannskadar i ansikt illustrerte at 77 % av djupe brannskadar i ansikt behandla med NexoBrid viste seg å være meir overflatiske enn antatt ([ii]). Ein fant signifikant betre kvalitet på hud og arr 12 månader etter brannskade hos pasientar behandla med NexoBrid samanlikna med kirurgisk nedskjering.

Evaluering av eige materiale

Vi arbeider for tida med å evaluere eige pasientgrunnlag, og dette vil venteleg verte publisert i fagfellevurdert tidsskrift i løpet av 2020. Avdelinga har vore representert i arbeidet med ein felles europeisk konsensusrapport for bruk av NexoBrid publisert våren 2020 (11).

Oppsummering

NexoBrid har vist seg å være eit nyttig verktøy i behandling av alvorlege brannskadar. Det er særleg aktuelt i behandling av fullhudskadar på hender og i ansikt, og kan redusere behovet for kirurgi. Vi tilrår tidleg kontakt med Brannskadeavdelinga for drøfting om pasientar som kan være aktuelle for behandlinga.

Referanser

[1] NexoBrid – European public assessment report, Annex 1 EMA/648483/2012, European medicines agency.

[1] Chittenden RH, Joslin EP, Meara FS. «On the ferments contained in the juice of the  pineapple (Ananassa sativa): together with some observations on the composition and

proteolytic action of the juice». Transactions of the Connecticut Academy of Arts and Sciences 1892. 281–308.

[1] Rosenberg L, Lapid O, Bogdanov-Berezovsky A. «Safety and efficacy of a proteolytic enzyme for enzymatic burn debridement: a preliminary report.» Burns. 2004 Dec;30(8):843-50.

[1] Klein gk. «Enzymatic debridement of third degree burns in animals with bromelains. A preliminary report.» J Maine Med Assoc. 1964 Sep;55:169-71.

[1] Levenson SM, Kan D, Gruber C. «Chemical debridement of burns.» Ann Surg. 1974 Oct;180(4):670-704.

[1] Houck JC, Chang CM, Klein G. «Isolation of an effective debriding agent from the stems of pineapple plants.» Int J Tissue React. 1983;5(2):125-34.

[1] Rosenberg L, Krieger Y, Bogdanov-Berezovski A «A novel rapid and selective enzymatic debridement agent for burn wound management: a multi-center RCT.» Burns. 2014 May;40(3):466-74.

[1] Williams FN1, Herndon DN, Hawkins HK “The leading causes of death after burn injury in a single pediatric burn center” Crit Care. 2009;13(6)

[1] Schulz A, Shoham Y, Rosenberg L «Enzymatic Versus Traditional Surgical Debridement of Severely Burned Hands: A Comparison of Selectivity, Efficacy, Healing Time, and Three-Month Scar Quality.» J Burn Care Res. 2017 Jul/Aug;38(4)

[1] Schulz A1, Fuchs PC2, Rothermundt I “Enzymatic debridement of deeply burned faces: Healing and early scarring based on tissue preservation compared to traditional surgical debridement.” Burns. 2017 Sep;43(6):1233-1243

11 Hirche C, Almeland S, Dheansa B “Eschar removal by bromelain based enzymatic debridement (Nexobrid®) in burns: European consensus guidelines update” Burns. 2020