ALCL og brystimplantater

Bakgrunn

I seneste tid har det vært rettet mye oppmerksomhet mot en mulig sammenheng mellom brystimplantater og en spesiell type non-Hodgkin lymfom. Oppslag i media har spesielt dreid seg silikonimplantater produsert i Frankrike, ved Poly Implant Prosthesis (PIP). Disse implantatene er satt i sammenheng med ett dødsfall i Frankrike i november 2011 og helt nylig kom SCENIHR (European Comission; Scientific Committee on Emerging and Newly  Identified Health Risks) med en rapport vedrørende helserisikoen forbundet med disse implantatene [1]. Det er grunn til å prøve å oppsummere de fakta som så langt er kjent i denne saken.

Anaplastisk storcellet lymfom (anaplastic large cell lymphoma, ALCL)

Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL) er en sjelden type av non-Hodgkin lymfom (NHL), først beskrevet i 1985. ALCL forekommer i to hovedvarianter; med enten systemisk eller primært kutan utbredelse. Ved begge typer produseres CD30, en tumormarkør ofte relatert til Hodgkin lymfom, samt ALK, en thyrosinkinase, som dog i de fleste tilfeller kun finnes ved systemisk ALCL. Den kutane varianten har oftest et mindre aggressivt forløp, og eventuelle recidiv begrenser seg vanligvis til huden. I ca 10 % av tilfellene kan en også se spredning til lymfekjertler eller andre organ [2].  

Prevalensen for ALCL på generelt grunnlag er lav (1/ 500 000 kvinner i USA) og enda lavere for ALCL i brystvev (3/100 millioner i USA) [3]. 

Pasienter med begrenset utbredelse av primær kutan ALCL har vanligvis god effekt av radioterapi og/eller kirurgi, med meget god langtidsprognose, selv om lokale residiver kan forekomme [4, 5]. Behandlingen av ALCL ved systemisk variant følger vanlige prinsipper for lymfombehandling, vanligvis benyttes cytostatika. 

Brystimplantater

Moderne brystimplantater bygges opp av et ytre ”skall” av silikonelastomer, som er fylt med enten saltvann eller høykohesiv silikon. Majoriteten av pasienter i Norge som får implantater, enten som del i brystrekonstruksjon eller som kosmetisk prosedyre, ender opp med implantater med silikoninnhold. Tidligere versjoner av silikonimplantater inneholdt et mer flytende silikon og derved en økt tendens til ”lekkasje” gjennom intakt skall, men de nyeste protesetypene har fastere silikon og derved betydelig mindre problemer med lekkasje. Prevalensen for lokale komplikasjoner ved brystimplantat er evaluert i flere studier og er estimert til 17- 36 % [1]. Den vanligste komplikasjonen er arrdannelsen rundt protesene, s.k. kapselkontraktur, som hos 10 – 30 % av pasientene fører til ytterligere kirurgi, da helst fjerning eller utskifting av protesene i løpet av 10-25 år. Risikoen for ruptur av silikonimplantater er blitt estimert til å være 10-15 % i løpet av de første 10 årene etter operasjon [6, 7]. Rupturraten er i stor grad relatert til protesetype (generasjon) og tid etter implantasjon, der risikoen ser ut å øke etter 8-9 år. Etter en eventuell ruptur av en protese er det økt risiko for lokal inflammasjon, smerter og kapseldannelse. Ruptur av silikonimplantat oppdages sikrest ved MR eller ultralyd, og klinisk undersøkelse alene har liten verdi [8]. Det er estimert at opptil 100 000 kvinner i Norge har slike brystproteser og på verdensbasis regner man med at mellom 5 og 10 millioner kvinner har fått brystimplantater. 

I mars 2010 ble implantater produsert av PIP, trukket fra markedet i Frankrike. Dette på bakgrunn av mistanke om økt risiko for ruptur av silikonskallene sammenlignet med implantater fra andre produsenter. I store analyser har man påvist en rupturrate på 7-9 % for PIP implantater i løpet av de første årene etter operasjon, sammenlignet med ca 1 % for andre implantater. I tillegg ble det oppdaget at PIP-protesene var blitt fylt med en type silikon som ikke var medisinsk godkjent [1]. Disse protesene var nokså hyppig brukt inntil 2010 ettersom PIP under en periode var blant de største produsentene av brystimplantater på verdensbasis, med en produksjon på inntil 100 000 implantater per år. Bruken av disse protesene ble stoppet i Norge i april 2010. Ifølge helsedirektoratet har inntil 230 kvinner fått slike implantater i Norge [9]. 

Det er senere blitt rapportert at protesene produsert av PIP også har blitt solgt under produktnavnet ”M implants”, og er blitt markedsført av det nederlandske firmaet Rofil Medical. Også bruken av disse implantatene har blitt stoppet siden juni 2010.  

ALCL og brystimplantater

Primær non-Hodgkin-lymfom er sjeldent forekommende i bryst og man har til nå ikke klart å påvise noen sammenheng mellom NHL og brystimplantater [10-13]. Første beskrivelsen av ALCL ved brystimplantat ble publisert i 1997 av Keech et al., men man har også funnet lidelsen hos kvinner uten brystimplantater [14, 15].  Karakteristisk for ALCL i relasjon til brystimplantater er at en finner maligne celler, enten i væske rundt protesten eller som infiltrat i protesekapselen. På verdensbasis har man hittil funnet ALCL hos ca. 60 kvinner med brystimplantater av forskjellige produsenter [16]. De fleste har blitt diagnostisert i tidlig stadium uten utbredelse utenfor protesekapselen[17]. 

På bakgrunn av et antall kasustikker og en case-control studie fra Nederland gikk FDA i januar 2011 ut med informasjon angående en mulig økt risiko for ALCL ved brystimplantater [16]. Så langt har en dog ikke funnet en definitiv sammenheng, og analysene vanskeliggjøres også av det faktum at ALCL er så sjeldent forekommende [17].

Assymmetrisk unilateral «brysthevelse» er et hyppig forekommende symptom hos kvinner med ALCL ved brystimplantater. Dette skylles økt væskesamling rundt brystimplantatet på basis av inflammasjon. Andre symtomer slik som unilaterale smerter, stramhet og palpabel subkutan tumor har også vært assosiert med ALCL [17]. I en oversiktsartikkel av Spear et al. var gjennomsnittstiden fra operasjon til symptomer 9 år (1 – 23 år) [18]. Det er ikke påvist noen relasjon til type overflatestruktur eller innhold i protesene. Behandlingen for flesteparten av pasientene har vært enten kun fjerning av implantat og protesekapselen eller kombinert protesefjerning og cytostatika. Begge behandlingsmetodene har vist like gode resultat. På generelt grunnlag har implantatassosiert ALCL god prognose med forventet 5-års overlevelse på over 80% [19, 20]. I kun to tilfeller, inklusive det nylig rapporterte dødsfallet i Frankrike, har sykdommen hatt et mer aggressivt forløp med dårlig respons på alminnelig brukt behandling ved ALCL og derved dødelig utgang [21].

Status pr. i dag 

Etter dødsfallet i Frankrike har franske helsemyndigheter bestemt å refundere utskifting av PIP proteser hos franske kvinner som har fått disse som en del av en brystrekonstruksjon samt refundere fjerning av PIP proteser som er brukt på kosmetisk grunnlag. Denne beslutning begrunnes ved den påviste forhøyede risikoen for ruptur, og ikke risikoen for ALCL, som så langt ikke kan relateres til noen spesifikk type implantat. Ingen andre land har så langt funnet grunnlag for å anbefale fjerning av brystimplantater hos ellers symptomfrie kvinner. I flere land har man dog anbefalt kvinner med PIP implantater å oppsøke helsevesenet for å få undersøkt tilstanden på slike implantater [22].

I den nylig publiserte rapporten fra EU-kommisjonen vedrørende PIP implantater ble det konstatert en økt risiko for ruptur og betydelig variasjon i kvaliteten til de enkelte PIP silikonimplantatene. På bakgrunn av manglende vitenskapelige data, har man per i dag ikke funnet grunnlag for å si at det foreligger en økt helserisiko hos kvinner med PIP implantater sammenlignet med bruk av implantater fra andre produsenter, men man kan heller ikke utelukke en slik mulighet [1].

Norske helsemyndigheter støtter seg på analyser gjort av ’Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)’ i Storbritannia, i samarbeid med flere andre europeiske land. Foreløpig har man ikke funnet grunn til å anbefale pasienter å fjerne PIP protesene, så fremt man ikke har lokale symptomer med smerte, tumor, ubehag eller væskeansamling rundt implantatene [23]. Det er likevel grunn til å være ekstra oppmerksom på muligheten for ALCL ved sent oppståtte symptomer uansett hva slags brystproteser pasienten har fått satt inn. Vanligvis vil en da anbefale fjerning av protesen(e) og prøvetaking fra seromvæske eller arrkapsel for histologisk analyse. 

International Confederation for Plastic, Reconstructive and Aesthetic Surgery (IPRAS) anmoder alle leger som diagnostiserer ALCL ved PIP brystimplantater om å innrapportere dette til dem (P:Styret NPKFALCLFrench Health Authorities related to the PIP implants issue.htm). 

Bemerkningsverdig er det uansett at det ikke dreier seg om brystkreft i vanlig forstand, utgående fra kjertelvev, men en høyst uvanlig variant av non-Hodgkin lymfom. Basert på publiserte studier pr. idag er prevalensen av denne typen av non-Hodgkin lymfom meget lav og risikoen ved implantatbehandling derav ubetydelig. 

Det er også grunn til å huske på at for kvinner som har fått implantater som del i brystkreftbehandling, er risikoen for residiv av brystkreft betydelig høyere enn risikoen for ALCL. Primær brystkreft uavhengig av brystimplantat er også betydelig vanligere enn denne sjeldne formen av non-Hodgkin lymfom. 

Konklusjoner

Basert på tilgjengelige data kan man konkludere følgende:

1. Det foreligger muligens en sammenheng mellom brystimplantater og ALCL, selv om det foreløpig ikke finnes data som sikkert støtter dette. 
2. Det er så langt ikke mulig å utpeke en spesifikk type implantater med høyere eller lavere risiko for utvikling av ALCL.
3. Bakgrunnen til utvikling av ALCL hos kvinner med implantater er ikke kjent.
4. PIP implantater har en økt risiko for ruptur sammenlignet med øvrige implantater, men man har så langt ikke påvist økt helserisiko sammenlignet med andre implantater. 
5. Sent oppkomne symptomer hos pasienter med brystimplantater bør utredes med histologisk analyse av eventuell seromvæske og/ eller biopsier fra arrdannelsen rundt protesen(-e).
6. Pasienter med brystimplantater som ikke har symptomer, anbefales ikke å fjerne implantatene da risikoen for utvikling av ALCL er meget lav.

Basert på tilgjengelige publikasjoner vedrørende nytte og risikoen med silikon brystimplantat, fremholdes at dette fremdeles er en trygg metode for brystrekonstruksjon eller augmentasjon. Symptomfrie pasienter med silikonimplantat, inklusiv de produsert av PIP, kan uten risiko beholde sine proteser og man anbefaler derfor ikke fjerning på generelt grunnlag i Norge.

Referanser

1. SCENIHR report 2012. http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/emerging/docs/scenihr_o_034.pdf. 
2. Lymphoma.org. http://www.lymphoma.org/site/pp.asp?c=bkLTKaOQLmK8E&b=6300143.
3. Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M. SEER Cancer statistics review 1975-2007. National Cancer Institute; 2010.
4. Beljaards RC, Kaudewitz P, Berti E et al. Primary cutaneous CD30-positive large cell lymphoma: definition of a new type of cutaneous lymphoma with a favorable prognosis. A European Multicenter Study of 47 patients. Cancer 1993: 15; 71: 2097-104.
5. Liu HL, Hoppe RT, Kohler S et al. CD30+ cutaneous lymphoproliferative disorders: the Stanford experience in lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 2003;49:1049-58.
6. Heden P, Bone B, Murphy DK et al. Style 410 cohesive silicone breast implants: safety and effectiveness at 5 to 9 years after implantation. Plast Reconstr Surg 2006; 118: 1281-7.
7. Holmich LR, Friis S, Fryzek JP et al. Incidence of silicone breast implant rupture. Arch Surg 2003;138: 801-6.
8. Holmich LR, Fryzek JP, Kjoller K et al. The diagnosis of silicone breast-implant rupture: clinical findings compared with findings at magnetic resonance imaging. Ann Plast Surg 2005;54: 583-9.
9. Helsedirektoratet 2011. http://www.nrk.no/helse-forbruk-og-livsstil/1.7924526.
10. de JD, Vasmel WL, de Boer JP et al. Anaplastic large-cell lymphoma in women with breast implants. JAMA 2008; 300: 2030-5.
11. Hanson SE, Gutowski KA. Primary T-cell lymphoma associated with breast implant capsule. Plast Reconstr Surg 2010;126: 39e-41e.
12. Li S, Lee AK. Silicone implant and primary breast ALK1-negative anaplastic large cell lymphoma, fact or fiction? Int J Clin Exp Pathol 2009; 3: 117-27.
13. Lipworth L, Tarone RE, McLaughlin JK. Breast implants and lymphoma risk: a review of the epidemiologic evidence through 2008. Plast Reconstr Surg 2009;123: 790-3.
14. Daneshbod Y, Oryan A, Khojasteh HN et al. Primary ALK-positive anaplastic large cell lymphoma of the breast: a case report and review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol 2010; 32: e75-e78.
15. Keech JA, Jr., Creech BJ. Anaplastic T-cell lymphoma in proximity to a saline-filled breast implant. Plast Reconstr Surg 1997;100: 554-5.
16. FDA  report 2011. http://www.fda.gov/MedicalDevices/Safety/AlertsandNotices/ucm240000.html.
17. Kim B, Roth C, Chung KC et al. Anaplastic large cell lymphoma and breast implants: a systematic review. Plast Reconstr Surg 2011;127: 2141-50.
18. Jewell M, Spear SL, Largent J et al. Anaplastic large T-cell lymphoma and breast implants: a review of the literature. Plast Reconstr Surg 2011; 128: 651-61.
19. Roden AC, Macon WR, Keeney GL et al. Seroma-associated primary anaplastic large-cell lymphoma adjacent to breast implants: an indolent T-cell lymphoproliferative disorder. Mod Pathol 2008; 21: 455-63.
20. 20] ten Berge RL, Oudejans JJ, Ossenkoppele GJ et al. ALK-negative systemic anaplastic large cell lymphoma: differential diagnostic and prognostic aspects-a review. J Pathol 2003; 200: 4-15.
21. 21] Carty MJ, Pribaz JJ, Antin JH et al. A patient death attributable to implant-related primary anaplastic large cell lymphoma of the breast. Plast Reconstr Surg 2011; 128:112e-8e.
22. 22] World Health Organization 2012.www.who.int/csr/don/2012_01_17/en/
23. 23] MHRA 2011. www.mhra.gov.uk/home/groups/comms-po/documents/news/con137937.pdf