Pancreastransplantasjon i Norge

Historikk og bakgrunn

Det er per medio april 2017 utført 441 pancreastransplantasjoner (PTx) ved Rikshospitalet. Lenge var det årlige antallet rundt 10-15, men siden 2010 har volumet doblet seg til ca 30 PTx per år (Figur 1). Det tilsvarer rundt 6,0 PTx per million innbyggere, hvilket er langt over neste land på statistikken, Storbritannia, med 3.8 Ptx per million innbyggere. Økningen skyldes hovedsakelig en økning i antall singel PTx (PTA), økt donasjonsrate og bedre utnyttelse av tilgjengelige donorer. I 2013 utførte vi for første gang flere single PTx enn kombinerte nyre- og PTx (20 PTA:19 SPK).

Transplantasjon av helorgan pancreas eller isolerte Langerhanske øyer (se egen artikkel) er den eneste kurative behandlings­formen for type I diabetikere. Pasientene som transplanteres vellykket med helorgan pancreas oppnår umiddelbart normog­lykemi og blir helt uavhengige av eksogent insulin. Øycelletransplantasjon er en relativt ny behandlingsmetode som først ble etablert på tidlig 2000-tallet. Antallet transplantasjoner har økt i takt med bedre resultater, men er  per i dag ikke like effektivt i forhold til varig insulin uavhengighet. I tillegg må hver pasient få to eller flere øycelleinfusjoner med mindre enn et halvt års mellomrom for å oppnå tilfredsstillende langtidsresultat.

Den første pancreastransplantasjonen ble utført i 1966 i Minneapolis, og resultatene de første årene var dårlige. Særlig var det vanskelig å monitorere og kontrollere rejeksjoner. Først etter fremskritt innen immunsuppressiv behandling på tidlig 80-tallet ble transplantasjon av helorgan pancreas en etablert behandlings­form. Hovedind­ikasjonen var diabetes type I kombinert med langtkommen diabetes­nefropati. Resultatene ble ytterligere forbedret etter innføring av induksjonsbehandling med T-celle inhibitorer på tidlig 2000-tall, og langtidsresultatene har siden vært relativt stabile.

I 2015 ble det innrapportert 2177 pancreas­transplantasjoner på verdensbasis. De fleste ble utført i USA og Europa, hvor USA alene stod for 947. I Asia har ­tallene alltid vært lave og til dels sporadiske grunnet manglende tilgang på avdøde donorer samt manglende innrapportering. Noen små serier med del-pancreasgraft fra levende giver har vært publisert, men resultatene har vært skuffende.

Indikasjon

Diabetes type I med nyresvikt og dårlig regulert diabetes mellitus type I har vært, og er de eneste indikasjonene for PTx i Norge. Tradisjonelt har PTx vært forbeholdt diabetikere med samtidig uremi. Disse har da fått kombinert nyre- og pancreas fra samme donor (SPK). Singel PTx (PTA) som behandling for dårlig regulert diabetes (“Brittle diabetes”), ofte assosiert med autonom nevropati og “unawareness”, har historisk ikke oppnådd samme popularitet som SPK. Dette skyldes vanskeligere rejeksjonsovervåkning i mangel av et led­sagende nyretransplantat, høyere rejeksjonsfrekvens ved PTA og dårligere graftoverlevelse. Noen studier angir også en høyere perioperativ komplikasjonsrate. Nøyaktig hva mekanismen er bak denne forskjellen vites ikke med sikkerhet, men nyere data indikerer at ulike immunologiske faktorer er involvert. De siste årene har det vært økt fokus på denne subgruppen av diabetikere, som er nærmest invalidisert grunnet ustabil blodsukkerregulering. Disse opplever hyppige akutte innleggelser sekundært til hypo- eller hyperglykemi og blir henvist på vital indikasjon. Etter at et endoskopisk protokollbiopsiprogram i 2012 ble etablert har disse pasientene i økende grad blitt tilbudt singel PTx. I en del tilfeller vil diabetikere som har tilgang på nyre fra levende giver gjennomgå elektiv nyretransplantasjon (NTx) og senere listes for singel PTx fra avdød donor, såkalt pancreas etter nyre (PAK). De senere årene har vi også hatt ett økende antall recipienter som har blitt re-transplantert med pancreas etter grafttap. Så langt har ingen i Norge gjennomgått tre pancreastransplantasjoner.

Donorseleksjon

Som organ eldes pancreas tidlig og øvre aldergrense for pancreasdonorer er satt til 55 år da alder alene er den enkelt­faktoren av størst betydning. I pancreassammenheng er donor over 45 år definert som ”extended criteria donor” (ECD). Med dagens donasjonsrate utgjør dette ca 30-35 donorer årlig. Det er helt klart stor sammenheng mellom organkvalitet og resultater – både perioperative komplikasjoner og langtidsresultater. Det er bred enighet om øvre BMI grense på 30 hos donor, og gjerne noe lavere for menn, som ofte har mer abdominal adipositas. I tillegg bør donor ellers ha lite komorbiditet (hjerte- og karsykdom, røyking, pancreatitt, hypertensjon, nyresvikt). Under uttaket vil organet inspiseres før endelig aksept. Vi har ikke noen nedre aldersgrense, men vi har praktisert en nedre vektgrense på ca 18-20 kg for å sikre tilstrekkelig endokrin funksjon. Noen sentra vil nok argumentere for at man kan bruke pancreas fra donorer ned til ett år og 10 kg, men det er publisert svært lite på dette. Serum-amylase bør være i normalområdet, men en mindre forbigående amylasestigning under ­forløpet av preservasjonsfasen av donor kan aksepteres. HbA1c skal være under 6.0%. Et kritisk step i denne sløyfen er selve organuttaket. Pancreas er et delikat organ som krever «no-touch» kirurgi og omhyggelig og nøyaktig disseksjon med tanke på hemostase og for å unngå skade på organet. Et pent og uskadet organ er en forutsetning for et vellykket resultat (Figur 2).

Recipientseleksjon og utredning

PancreasTx er i likhet med andre organtransplantasjoner et knapphetsgode. I tillegg er inngrepet forbundet med en relativt høy komplikasjonsrate, og samlet sett medfører dette en nokså streng seleksjon. Øvre aldersgrense er 60 år og nedre aldersgrense er 18 år. Også her er BMI direkte korrelert til resultater, og vi har en øvre BMI grense på 30. Ved samtidig nyresvikt skal det utføres coronarangio da mange diabetikere med nyresvikt har asymptomatisk alvorlig coronarsykdom. Ved singel pancreas kreves ikke dette med mindre pasientene er over 40 år, dog er flertallet av disse pasientene under 40 år. I tillegg skal alle over 40 år samt alle med nyresvikt undersøkes med CT-angio av lumbalaorta og bekkenkar. Uttalt aterosklerose aksepteres ikke. Nedre GFR grense for singel pancreastransplantasjon er 30 ml/min. Alle PTx recipienter gjennomgår en grundig psykosomatisk evaluering med tanke på egnethet og compliance da inngrepet er assosiert med langt høyere komplikasjonsrisiko og fare for grafttap enn standard levertransplantasjon (LTx) eller NTx. Grunnet økt risiko for rejeksjon hos pancreastransplanterte aksepteres ikke preformerte donorspesifikke antistoffer (DSA) og alle er således DSA negative på transplantasjonstidspunktet. Hos immuniserte pasienter kan det derfor være vanskelig å finne en egnet donor og hos tidligere transplanterte er muligheten for re-transplantasjon mye mindre enn for LTx og NTx.

Kirurgisk teknikk

Det er her de største endringene har vært de siste årene. Både nasjonalt og inter­nasjonalt har PTx gjennomgått kontinuerlig utvikling gjennom ulike æraer (Figur 3). Mange av utfordringene ved PTx er knyttet til håndteringen av den eksokrine funksjonen. De Langerhanske øyene utgjør kun 1-2% av vekten av graftet, mens eksokrin funksjon i denne sammenhengen kun er assosiert med komplikasjoner. Pancreas prepareres omhyggelig på bakbord. Duodenalsegmentet friseres og kortes ned og staplerrader oversyes. Krøsroten (som er satt av) på caudalsiden av caput oversyes. Gastroduodenale testes for backflow og ligeres eller rekonstrueres ved indikasjon. Vena porta forlenges med bekkenvenegraft fra samme donor. Truncus og arteria mesenterica superior tas vanligvis ut på felles aortapatch. Om dette ikke er tilfellet rekonstrueres disse med et Y-bekkenarteriegraft fra donor. Graftet flushes og testes, og alle lekkasjepunkter oversyes omhyggelig. Den vanligste metoden å transplantere pancreas på er via arteriell anastomose mot høyre arteria iliaca communis, og venedrenasje via forlenget portavene mot recipientens vena cava inferior. Noen sentre bruker venedrenasje mot en mesenterial vene, men dette har ikke gitt noen fordeler og er teknisk noe mer risikabelt. Tilgangen er via midtlinjesnitt og pancreas blir satt på høyre side og en eventuelt samtidig nyretransplantasjon blir gjort via samme tilgang og plassert på venstre side mot arteria og vena iliaca externa på vanlig måte. Ved singel PTx klarer man seg med et noe kortere snitt siden man ikke trenger tilgang til blæren.

Under æra I fra 1983-1988 ble det her hjemme brukt et segmentalt graft ­(corpus og cauda) med okklusjon av ductus pancreaticus. Resultatene var dårlige og komplikasjonene mange og denne teknikken ble forlatt til fordel for neste æra.

Under æra II fra 1988-1997 ble det transplantert et helt organ med et tilhørende duodenalsegment. Duodenalsegmentet ble koblet til blæren. Eksokrin pancreas ble således bevart og man hadde som intensjon at måling av amylase i urin kunne brukes som parameter for rejeksjon, hvilket viste seg å være lite pålitelig. Noen sentre bruker fortsatt denne teknikken. Grunnet stort bikarbonattap og hyppige kjemiske cystitter ble ca 8-10% konvertert til jejunal drenasje, som siden har vært gullstandarden og defineres som æra III.

Æra III fra 1997-2012 kjennetegnes ved at duodenalsegmentet ble koblet til jejunum. I Norge ble pancreas koblet «stående» med caput oppad og duodenalsegmentet ble koblet side-til-side på jejunum ca 60-70cm fra Treitzke ligament. Man oppnådde da en fysiologisk drenasje av eksokrin pancreas, men samtidig ble den vanskeligere tilgjengelig for endoskopisk tilgang, hvilket førte til en omlegging i 2012.

Æra IV fra 2012 er i stor grad nokså lik den forrige, bortsett fra at duodenalsegmentet nå blir koblet side-til-side på nativ duodenum på nedre kne. Pancreas blir fortsatt koblet «stående», men graftet blir i større grad liggende retrocolisk. Denne drenasjen av duodenalsegmentet muliggjør nå enkel øvre endoskopisk tilgang til både duodenal­segmentet og også selve pancreasgraftet via endoskopisk ultralyd (EUS).

Perioperative komplikasjoner

PTx har alltid hatt høyere komplikasjonsrate enn NTx. Komplikasjonene omfatter økt blødningsfare, venøse tromboser i graftet, infeksjoner og ikke minst de meget plagsomme eksokrine lekkasjene og fistlene. Studier angir en reoperasjonsrate rundt 30%, noe som samsvarer med våre erfaringer. Flere av disse pasientene gjennomgår multiple reoperasjoner og omtrent 20% gjennomgår også en eller annen form for radiologisk eller endoskopisk intervensjon, oftest abscessdrenasjer eller trombectomier i vena porta og/eller vena lienalis. Den økte komplikasjonsraten man ser ved PTx kan delvis tilskrives organets fragile natur, høygradige immunsuppresjon, konvertering av høyflowsystem i nativ porta til lavflow­system med økt tromboserisiko i det isolerte organet (flow reduseres gjerne fra 1-2 L/min til 100-200ml/min) og dertil behov for økt antikoagulasjon. Kontaminering av feltet ved anleggelse av enteroana­stomose og generelt økt komplikasjonsfare hos langtkomne diabetikere bidrar også.

De siste årene har vi vært pådrivere for å fange opp og behandle tromboser på et tidlig stadium ved hjelp av rutinemessig ultralyd og CT i det postoperative forløpet. I tillegg gjøres det  kontinuerlig overvåkning med mikrodialysekatetre. Disse monitorerer lokal produksjon av laktat og pyruvat som indikatorer for anaerob metabolisme (ved tromboser), og glyserol som indikator for lekkasje fra enteroanastomosen (lipolyse av triglyserider). Dette gjøres som ledd i en pågående studie hvor et kateter legges foran og et kateter bak graftet. Ved påvisning av subtotal eller total venetrombose er førstevalget nå øyeblikkelig perkutan trombektomi. Dersom det påvises ekstern kompresjon/stenose av venen kan det legges en venestent (Figur 4). Venetromboser har vanligvis ført til akutt grafttap, og denne frekvensen har ligget jevnt på 5-10%. Med tidlig påvisning av venetromboser og perkutan behandling har vi nå reddet rundt halvparten av graftene som erfaringsmessig ellers ville gått tapt. Likevel taper rundt 5-10% av pasientene graftet i perioperative komplikasjoner, og deretter anslagsvis 5-10% i løpet av det første året som følge av rejeksjon. Med enkel endoskopisk tilgang til graftet har det også blitt mulig å stente pancreasgangen ved ­pågående eksokrin fistel, hvilket tidligere ikke var mulig. Det er ved intakt papille et lite overtrykk i pancreasgangen. Dette utlignes ved  anleggelse av stent, hvilket fasili­terer tilheling av den eksokrine lekkasjen (Figur 5). I tillegg har endoskopisk tilgang vært nyttig ved intraluminale blødninger fra duodenalsegmentet eller anastomosen.

Immunsuppresjon

I takt med utviklingen av nye medika­menter har protokollen endret seg. Kombinasjonen av steroider, cyclosporin og azathioprin ble tidlig introdusert. I 1997 ble azatioprin erstattet av mykofenolat. I 2000 ble cyclosporin erstattet med tacrolimus og i 2003 la man til induksjonsbehandling med Anti-Thymocytt-Globulin (ATG). Regimet består i dag av steroider, tacrolimus, mykofenolat samt induksjon med ATG de første 10 dagene etter Tx. Etter innføring av induksjonbehandling falt den tidlige rejeksjonsraten med nær 50%. Trenden internasjonalt er å redusere intensiteten av steroidbehandlingen, og vi halverte mengden steroider i 2012 slik at det nå tilsvarer doseringen ved NTx.

Rejeksjonsovervåkning

Mangel på gode rejeksjonsmarkører, utilgjengelighet og frykten for blødning/­lekkasje ved perkutan biopsi har vanskeliggjort rejeksjonsovervåkningen av graftet. Tross høyt immunsuppresjonstrykk er det hyppige rejeksjoner og høy risiko for grafttap som følge av rejeksjon ved PTx. Ca 20-25% gjennomgår rejeksjon i løpet av det første året og 5-10% av pasientene taper graftet i rejeksjon i samme periode. Etter det første året avtar frekvensen. De novo DSA (utvikling av antistoffer mot graftet etter transplantasjon) er et dårlig prognostisk tegn. Spesielt ser man dette ved singel PTx til forskjell fra SPK, noe som har fått mer fokus og blitt vist i flere studier siste årene. I forbindelse med introduksjonen av æra IV ble EUS-biopsering av pancreasgraftet utviklet i tett samarbeid med Gastrolab på Rikshospitalet ved Lars Aabakken og Vemund Paulsen. Et EUS-protokollbiopsiprogram ble iverksatt (biopsi ved uke 3, 6 og 52) og terskelen for biopsi på indikasjon ble senket. I tillegg blir perkutan biopsi av eventuelt samtidig nyretransplantat utført etter vanlig protokoll. Ved EUS blir det også tatt biopsier av duodenalsegmentet fra pancreasgraftet. Man trodde lenge at ­duodenum og nyren fungerte som indikatorer for rejeksjon av pancreasgraftet. Nyere data tyder på at korrelasjonen er dårlig og kan ikke benyttes klinisk. Gullstandarden for å påvise rejeksjon er derfor biopsi av selve pancreasgraftet. Ved usikre funn etter EUS-biopsi kan det være aktuelt å supplere med ultralydveiledet perkutan biopsi.

Langtidsresultater

Etter SPK vil pancreas etablere normoglykemi og således ha en beskyttende effekt på nyren, og hindre utvikling av diabetisk nefropati i transplantatet. Studier viser også at progresjonen av diabetiske senkomplikasjoner opphører og at autonome nevropatier bedres, med dertil økt pasientoverlevelse. Ved singel PTx er det vanskelig å anslå effekten på diabetiske senkomplikasjoner, da mange av disse ikke har rukket å utvikle disse i særlig grad forut for transplantasjonen. Imidlertid vet vi at de fleste av disse pasientene transplanteres på vital indikasjon da de over mange år har gjennomgått hyppige sykehusinnleggelser ved alvorlig hypo/hyperglykemi. Ikke minst har PTx en dramatisk positiv effekt på livskvaliteten da mange av disse får et tilnærmet normalt liv og kan gå tilbake til skole og arbeidsliv. Også de pårørende, som ofte har måttet holde hyppig oppsikt med vedkommende, får et nytt liv. De siste 5 årene (etter omlegging til duodenal­anastomose i 2012) har 1 og 3 års graft overlevelse for pancreasgraftet etter SPK ligget på henholdsvis rundt 90% og 80 %. Tilsvarende for PTA har 1 og 3 års graft survival ligget på rundt 75% og 65%.

Utvalgte referanser

1. Newsletter Transplant. International figures on donation and transplantation. Directorate for the Quality of Medicines&HealthCare of the Council of Europe (EDQM) Vol 21. 2016
2. Pancreas transplantation with enteroanastomosis to native duodenum poses technical challenges–but offers improved endoscopic access for scheduled biopsies and therapeutic interventions. Horneland R, Paulsen V, Lindahl JP, Grzyb K, Eide TJ, Lundin K, Aabakken L, Jenssen T, Aandahl EM, Foss A, Øyen O. Am J Transplant. 2015 Jan;15(1):242-50. doi: 10.1111/ajt.12953. Epub 2014 Nov 13
3. De novo donor-specific HLA antibodies: biomarkers of pancreas transplant failure. Mittal S, Page SL, Friend PJ, Sharples EJ, Fuggle SVAm J Transplant. 2014 Jul;14(7):1664-71. doi: 10.1111/ajt.12750. Epub 2014 May 27.
4. Improved patient survival with simultaneous pancreas and kidney transplantation in recipients with diabetic end-stage renal disease. Lindahl JP, Hartmann A, Horneland R, Holdaas H, Reisæter AV, Midtvedt K, Leivestad T, Oyen O, Jenssen T. Diabetologia. 2013 Jun;56(6):1364-71. doi: 10.1007/s00125-013-2888-y. Epub 2013 Apr 3.
5. In patients with type 1 diabetes simultaneous pancreas and kidney transplantation preserves long-term kidney graft ultrastructure and function better than transplantation of kidney alone. Lindahl JP, Reinholt FP, Eide IA, Hartmann A, Midtvedt K, Holdaas H, Dorg LT, Reine TM, Kolset SO, Horneland R, Øyen O, Brabrand K, Jenssen T. Diabetologia. 2014 Nov;57(11):2357-65. doi: 10.1007/s00125-014-3353-2. Epub 2014 Aug 22
6. Long-term cardiovascular outcomes in type 1 diabetic patients after simultaneous pancreas and kidney transplantation compared with living donor kidney transplantation. Lindahl JP, Hartmann A, Aakhus S, Endresen K, Midtvedt K, Holdaas H, Leivestad T, Horneland R, Øyen O, Jenssen T. Diabetologia. 2016 Apr;59(4):844-52. doi: 10.1007/s00125-015-3853-8. Epub 2015 Dec 28.