MEDULLÆRT TYROIDEAKARSINOM HOS EN KVINNE MED LETT FORHØYET KALSITONINVERDI – EN KASUSTIKK

En tidligere frisk kvinne fikk påvist en knute i venstre tyroidealapp. Utredningen avdekket et medullært tyroideakarsinom, men hun hadde ikke patologisk forhøyet kalsitoninnivå i serum. Dette er beskrevet i litteraturen, men det er svært sjeldent.

BAKGRUNN
Utredning og behandling
Som ledd i utredningen for en annen tilstand, fikk en tidligere frisk 61 år gammel kvinne tilfeldig påvist en knute i venstre tyroidealapp. Ultralyd av hals ble utført ved et lokalsykehus der man avdekket en velavgrenset, hypoekkoisk og oval knute med randflow i venstre tyroidealapp (Figur1). Knuten målte 31 mm i største diameter. Finnålscytologi (FNC) viste malignitetssuspekte celler (Figur 2), Bethesda gruppe 5 (1). Cytologipreparatene ble også vurdert ved avdeling for patologi, Radiumhospitalet. En variant av medullært tyroideakarsinom (MTC) ble vurdert som mulig diagnose, men diagnosen kunne ikke fastslås med sikkerhet.

FIGUR 1: Ultralydbilde med tverrsnitt og lengdesnitt av tyroidea med en solid og lavekkogen tumor i venstre lapp.

Pasienten ble videre henvist til Oslo universitetssykehus (OUS). Blodprøver tatt før konsultasjonen, inkludert CEA (karsinoembryonalt antigen), viste normale verdier med unntak av lett forhøyet serumkalsitonin; 3,4 pmol/L (< 2,1 pmol/L). ProGRP (progastrin-releasing peptide), et nevropeptid som har vist seg å være forhøyet hos mange pasienter med MTC (2), ble ikke analysert før kirurgisk behandling. Ultralydundersøkelse med FNC ble gjentatt ved OUS av endokrinkirurg med samme cytologiske diagnose. Pasienten ble diskutert i tverrfaglig møte, og det ble anbefalt ny ultralydundersøkelse ved Radiumhospitalet med utvidet cytologisk diagnostikk med kalsitoninfarging. Materialet var sparsomt tross to forsøk med prøvetaking, og det gav ingen endelig diagnose. Pasienten ble derfor operert med diagnostisk venstresidig hemityroidektomi og ipsilateral sentral halsdisseksjon. Histologisk undersøkelse av operasjonspreparatet viste en epitelial tumor som morfologisk hadde trekk som MTC (Figur 3), men som immunhistokjemisk var negativ for markøren kalsitonin (DAKO, antistoff A0576). Preparatet ble sendt til fornyet vurdering ved Institute of Pathology and Immunology of Porto (IPATIMUP) i Portugal, som i samarbeid med avdeling for patologi ved universitetssykehuset i Santiago de Compostela i Spania viste at tumor var positiv for CGRP (kalsitonin gen-relatert protein, Abcam, ref.nr. Ab 81887) i noen tumorceller, og for kalsitonin (DAKO, antistoff IR515) i enkelte tumorceller. Differensialdiagnostisk ble både medullært tyroideakarsinom, som ikke produserer kalsitonin, samt metastase fra nevroendokrin tumor med annet primært utgangspunkt vurdert.

Med bakgrunn i morfologien og de immunhistokjemiske funnene avdekket i Portugal og Spania, ble det konkludert med diagnosen medullært tyroideakarsinom med lavt/nærmest fraværende uttrykk av kalsitonin. Det var ingen tumorinfiltrasjon gjennom tyroideakapselen og ingen metastaser til totalt ni fjernede lymfeknuter. I samråd med endokrinkirurg ved Karolinska Universitetssjukhuset, Sverige, vedrørende videre utredning og behandling, ble det utført 68Gallium-DOTATOC-PET for å avdekke eventuelle metastaser. De fleste nevroendokrine svulster uttrykker somatostatinreseptorer. Disse kan påvises ved hjelp av forbindelser som har høy affinitet for slike reseptorer. 68Gallium-DOTATEC er et legemiddel med høy affinitet til undertype 2 av disse reseptorene (3). Det ble ikke sett tegn til metastaser ved denne undersøkelsen. Mutasjonsanalyse av RET-proto oncogenet (REarrange during Transfection) var negativ, og det ble dermed konkludert med sporadisk MTC. Negativt funn ved 68Gallium-DOTATOC-PET og ved ultralydundersøkelse av høyre lapp, og funn av normale postoperative verdier for serum kalsitonin, CEA og ProGRP, gjorde at det ikke ble funnet indikasjon for kompletterende tyroidektomi, da dette ikke ble ansett å gi noen ekstra gevinst for pasienten.

Pasienten følges med kontroll to ganger i året med klinisk undersøkelse, ultralyd av hals og blodprøver, inkludert kalsitonin og CEA. Hos denne pasienten oppfattes ultralydundersøkelsen av halsen som særlig viktig, siden de nevnte blodprøvene kan være negative eller lave ved et eventuelt residiv. Etter 38 måneders observasjonstid er pasienten fortsatt i remisjon.

MEDULLÆRT THYROIDEAKARSINOM
Entitet og epidemiologi
Medullært tyroideakarsinom utgjør 1-10% av tyroideakarsinomer. Av disse er 75% av sporadisk og 25% av familiær type, sistnevnte som ledd i multippel endokrin neoplasi (MEN). MTC oppstår i de parafollikulære cellene (C-cellene) som utgår fra neuralfolden i embryogenesen (4). Ulike studier har rapportert fem- og tiårsoverlevelse for MTC på henholdsvis 84-89% og 82-87% (5,6,7,8).

Diagnostikk
Det vanligste symptomet ved tyroideakarsinom er palpabel tumor, stemmeforandring eller svelgevansker. En stor andel pasienter henvises også til utredning grunnet et tilfeldig funn av en lesjon i tyroidea. Utredningen ved en tumor i tyroidea er trippeldiagnostikk med klinisk undersøkelse, ultralydundersøkelse av halsen og FNC av tumoren og lymfeknuter med patologisk utseende. Det tas blodprøver, inkludert serum kalsitonin, der det er mistanke om tyroideakarsinom eller follikulær lesjon/neoplasi (6,7). Klassiske ultralydfunn ved malign tyroideatumor er en hypoekkogen tumor med stående orientering, mikroforkalkninger og ekstratyroidal vekst. Radiologien ved MTC viser vanligvis en solid, homogen og tydelig lavekkogen tumor som ofte har globulære forkalkninger (9).

Ved radiologisk mistanke om MTC, bør cytopatolog være til stede ved FNC for vurdering av utstrykspreparatenes morfologi og representativitet. Diagnosen MTC kan være vanskelig å stille på morfologien alene, og har generelt lav sensitivitet. Immunhistokjemisk undersøkelse med påvisning av kalsitonin i tumorcellene i cytologisk materiale innstøpt i cytoblokk, er med få unntak diagnostisk for MTC. Det er vanlig å undersøke med flere nevroendokrine markører (CEA, kromogranin A, synaptofysin), da uttrykket av kalsitonin unntaksvis kan være svakt eller fraværende. Det histologiske bildet ved MTC viser for de fleste kasus en tumor bestående av celler som er polygonale, plasmacytoide, epiteloide eller spolformede med granulert cytoplasma og cellekjerner med finfordelt kromatin. I mange tumorer kan det påvises nedslag av stromalt amyloid mellom cellegruppene (10).

DISKUSJON
MTC er en sjelden form for kreft i tyroidea. MTC som ikke er kalsitoninproduserende er svært sjelden. En omfattende tysk studie med 839 pasienter med sporadisk MTC fra to behandlingssentre fant syv pasienter med tumor som ikke skilte ut kalsitonin, en prevalens på 0,83%. CEA for disse tumorene var normal ved diagnosetidspunktet (11). De syv pasientene hadde avansert sykdom med lavt differensierte tumorer med tapt evne til å produsere kalsitonin. Studien fant at serum-kalsitoninnivået steg hos enkelte av pasientene under oppfølgingen, men det ble ikke funnet relasjon til gjenværende mengde tumorvev.

Noen kalsitoninnegative MTC produserer CGRP (12). Serum- CGRP kan brukes til å skille kalsitoninnegativ MTC fra nevroendokrin thyroideatumor (13). Det kan derfor være et alternativ å måle serum-CGRP ved klinisk mistanke om MTC.

Ved kalsitoninnegative MTC kan mangelen på karakteristiske funn, klinisk og morfologisk, bidra til at diagnosen forsinkes. Hos disse pasientene vil sykdomsutbredelsen kunne være stor på diagnosetidspunktet, og dermed vanskelig å behandle radikalt. Den patofysiologiske mekanismen som ligger til grunn for MTC som ikke produserer kalsitonin, er ikke fullt ut forstått. Produksjon av aberrante forstadier av kalsitonin og endrede cellulære sekresjonsmekanismer har vært foreslått som mulige forklaringer (14). Fremtidige studier med nye immunhistokjemiske og molekylære markører kan forhåpentlig øke kunnskapen om denne varianten av MTC, og samtidig bidra til raskere og mer treffsikker diagnostikk.

Pasienten i den aktuelle kasuistikken ble operert med diagnostisk venstresidig hemityroidektomi av en tilfeldig påvist 31 mm stor knute, som cytologisk ga mistanke om malignitet. Histologisk ble det påvist et MTC med svakt/ fraværende uttrykk av kalsitonin. Tumor ble histologisk fritt fjernet, og den ble klassifisert som pT2N0. For den aktuelle pasienten synes tidlig kirurgisk intervensjon å ha bidratt til en god prognose.

Etikk: Det foreligger skriftlig informert samtykke fra pasienten til å publisere kasuistikken med bilder.

REFERANSER:

1. Cibas ES, Ali SZ; The 2017 Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology. 2017 Nov; 27(11):1341-1346
2. Parra-Robert M, Orois A, Auge JM. et al; Utility of proGRP as a tumor marker in the medullary thyroid carcinoma. Clin Chem Lab Med 2017; 55(3): 441-6.
3. Biermann M, Johnsen B, Sørbye H, et al; Positronemisjonstomografi av neuroendokrine svulster. Tidsskr Nor Legerforening nr 15 2009; 129:1474
4. Clark OH, Duh Q-Y, Kebebew E; Textbook of Endocrine Surgery 2. utg. Elsevier Saunders, 2005: 9-15
5. Torresan F, Cavedon E, Mian C, et al; Long-Term Outcome of Surgery for Medullary Thyroid Carcinoma. World J Surg 2018 (2): 367-75
6. Opsahl EM; Medullært tyroideakarsinom – en gjennomgang. Kirurgen 2019; 10:10
7. Opsahl EM, Akslen LA, Schlichting E, et al; Trends in diagnostics, Surgical Treatment and Prognostic factors for Outcomes in Medullary Thyroid Carcinoma in Norway. European thyroid journal 2019; 8 (1): 31-40
8. Kebebew E, Iturate PH, Spierstine AE, et al; Medullary carcinoma: clinical characteristics, treatment, prognostic factors and comparison of cancer systems. Cancer 2000; 88(5): 1139-48
9. Blum M, Spios JA, Ross D, Mulder JE; Overview of the clinical utility of ultrasonography in thyroid disease www.uptodate.com/contents/overwiew-of -the-clinical-utility-of-ultrasonography-in-thyroid-disease lest 12.01.2022
10. Lloyd, Ricardo V, et al. eds; WHO classification of tumours of endocrine organs. International agency for research on cancer (IARC), 2017
11. Frank-Raue K, Machens A, Leidig-Bruckner G. et al; Prevalence and clinical spectrum of nonsecretory medullary thyroid carcinoma in series if 839 patients with sporadic thyroid carcinoma. Thyroid 2013; 23: 3
12. Corney JA, Orrego JJ and Cameselle-Teijeiro JM; Primary high-grade calcitonin-negative neuroendocrine carcinoma of the thyroid: a very rare cancer. Endocrinol Diabetes Metab case Rep. 2018 Apr 17; 2018: 18-0036
13. Sun JK, Hyeok JY, Su-Jin S. et al; Serum Calcitonin-Negative Medullary Thyroid Carcinoma: A Case Series of 19 patients in a Single Center, Front Endocrinol. 2021 Nov 5; 12: 747704
14. Cipri C, Vescini F, Torresan F. et al; An unusual case of medullary thyroid carcinoma and a revision of current literature. Bentham science 2019, 19: 226-229