Medikamentell behandling av inflammatorisk tarmsykdom

Årsaken til IBD er fortsatt ukjent, men flere faktorer har vist seg å ha betydning for sykdomsutvikling. Arvelig disposisjon er grunnleggende og en uheldig aktivering av immunsystemet som følge av manglende toleranse for tarmens naturlige bakterieflora synes å ha en sentral rolle¹. Ulike miljøfaktorer ser ut til å kunne påvirke sykdomsforløpet.

Symptombildet ved UC og CD er vanligvis noe ulikt. Ved UC er det typisk blodig diaré. Avføringen har gjerne en grøtete konsistens og det er ofte synlig slim og puss. Tilleggssymptomer kan være hyppig avføringstrang, tenesmer, diffuse magesmerter og generell sykdomsfølelse. Vekttap, feber og ekstraintestinale ledsagermanifestasjoner (hud, øyne, ledd, lever/galleveier) kan forekomme. Ved CD er det kliniske bildet mer mangfoldig, bestemt av lokalisasjon og utbredelse av inflammasjonen samt sykdomsaktivitet og komplikasjoner. Diaré, abdominalsmerter og allmennsymptomer er vanlig på diagnosetidspunktet. Ekstra-intestinale ledsagermanifestasjoner (hud, øyne, ledd, lever) kan være tilstede. Vekst-retardasjon forekommer hos barn. Både UC og CD kan på grunnlag av klinisk tilstand klassifiseres i ulike grader av sykdoms-aktivitet (mild, moderat, alvorlig, remisjon).

Medikamentell behandling

Det finnes i dag ingen kurativ behandling for IBD. Ved bruk av ulike medikamenter ønsker man å oppnå rask symptomlindring og kontroll av den inflammatoriske prosessen. Deretter gis vedlikeholdsbehandling for å opprettholde sykdomskontroll og forebygge tilbakefall og komplikasjoner. Sykdomsaktivitet, sykdomstype og utbredelse i fordøyelseskanalen samt andre prognostiske faktorer er avgjørende for terapivalget. Det er viktig å forsøke å legge en individuell langsiktig behandlingsplan med klare mål (Tabell 1). I det følgende gis en oversikt over de ulike medikamentene som er til rådighet for behandling av IBD.

Aminosalisylater

Sulfasalazin (SASP) eller et 5-aminosali-sylsyre (5-ASA) preparat er førstevalget i behandlingen av UC med mild til moderat sykdomsaktivitet². Dette gjelder uansett utbredelse av inflammasjonen. Virkningsmekanismen er ikke fullstendig klarlagt, men aminosalisylater virker antiinflammatorisk lokalt i tarmslimhinnen. SASP har vært lengst i bruk, men benyttes nå i mindre grad på grunn av mer bivirkninger sammenlignet med andre 5-ASA preparater.

Medikamentene kan gis som tabletter eller granulat peroralt eller som stikkpiller, klyster eller skum for lokalbehandling. Dosering for tabletter og granulat vil være avhengig av inflammatorisk aktivitet og varier derfor fra 2-5 gram gitt som en daglig dose. Ved proktitt er det som oftest tilstrekkelig med lokalbehandling. Ved utbredt sykdom kan kombinasjon av peroral og lokalbehandling initialt gi økt behandlingseffekt. Med aminosalisylater kan det oppnås tilfredsstillende sykdomskontroll hos mange pasienter med UC. Det er også vist at aminosalisylater forebygger tilbakefall av UC, og de brukes derfor som vedlikeholdsbehandling over mange år, kanskje livslangt³. Noen pasienter med UC har økt risiko for kolorektal kreft og det er klare holdepunkter for at aminosalisylater kan forebygge en slik utvikling. Dette skyldes trolig den antiinflammatoriske effekten. Generelt sett har disse medikamentene få og relativt ubetydelige bivirkninger. Effekten av aminosalisylater ved CD er tvilsom og ikke tilfredsstillende dokumentert⁴. Allikevel får over 30% av pasienter med Crohns sykdom denne behandling.

Kortikosteroider

Kortikosteroider har i mange år vært en hjørnestein i behandlingen av både UC og CD^5,6. Det ses en raskt innsettende effekt hos de fleste pasientene. Behandlingen skal bare benyttes ved aktiv inflammasjon i tarmen og har ingen plass som vedlikeholdsbehandling. Ved oppstart gis ofte Prednisolon 30–40 mg daglig i 1 til 2 uker, deretter gradvis dosereduksjon med først 10 mg og senere 5 mg pr uke. Behandlingsvarighet må individualiseres avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad og behandlingsrespons. Vanligvis vil en behandlingskur med kortikosteroider strekke seg over 2-4 måneder. Bruk over lengre tid må unngås på grunn av plagsomme og til dels alvorlige bivirkninger. Langt bedre bivirkningsprofil ses med nyere perorale kortikosteroid preparater med hovedsakelig lokal virkning i tarmslimhinnen da mesteparten av det aktive medikamentet metaboliseres ved første passasje gjennom leveren. Budesonid (Entocort^®) er tilgjengelig som depotkapsler for kontrollert frisetting av aktivt kortikosteroid i terminale ileum og kolon ascendens. Dette er en hyppig lokalisasjon for inflammasjonen ved CD og Entocort^® kan derfor brukes i behandlingen av disse pasientene. Budesonid finnes nå også i en ny tablett formulering (MMX) hvor legemiddelet gradvis frigjøres i hele kolon7. Preparatet heter Cortiment^® og er godkjent for behandling av UC. Kortiko-steroider kan også gis som lokalbehandling administrert som klyster eller skum. Hos inneliggende og svært dårlige pasienter blir kortikosteroider initialt gitt som intravenøs infusjon (metylprednisolon 40-80 mg/døgn). Dersom ingen sikker bedring oppnås i løpet av 3 (–5) døgn bør annen medisinsk behandling, eventuelt kolektomi, vurderes.

Immunhemmende medikamenter

Tiopurinene azathioprin (AZA, Imurel^®) og 6-merkaptopurin (6-MP, Puri-Nethol^®) samt metotreksat omtales som immunhemmende medikamenter og har lenge hatt en sentral rolle i behandlingen av IBD pasienter med moderat til alvorlig sykdom^8,9. Behandlingseffekten av AZA og 6-MP inntrer først etter noe tid og virkningen kan derfor ofte ikke avgjøres før etter 3-4 måneder. Vanlig dose for AZA og 6-MP er henholdsvis 2-2,5 og 1-1,5 mg/kg kroppsvekt og doseringen kan styres etter serummåling av den aktive metabolitten 6-tioguaninnukleotid (6-TGN), som har et angitt terapeutisk område. AZA og 6-MP har vist seg å forebygge tilbakefall av både UC og CD samtidig som det reduserer bruken av kortikosteroider. Medikamentene kan derfor benyttes som vedlikeholdsbehandling som vanligvis strekker seg over flere år. Metotreksat gitt som intramuskulær eller subkutan injeksjon en gang i uken, har dokumentert effekt hos CD pasienter både ved aktiv sykdom og for å forebyggende tilbakefall. Vanlig dose er 25 mg som kan reduseres til 15 mg etter 6 måneder. Samtidig tilskudd med vitaminet folinsyre er å anbefale for å redusere bivirkninger. Vanligvis benyttes metotreksat hos de pasientene som ikke tolerer AZA eller 6-MP. Nyere undersøkelser har reist spørsmål om effekten av immunhemmende medikamenter som monoterapi, spesielt AZA hos CD pasienter ^10,11. Dermed har disse medikamentene kanskje sin viktigste rolle som komedisinering sammen med enkelte biologiske legemidler for å hindre immunogenisitet med dannelse av antistoffer mot det biologiske legemiddelet.

Biologiske legemidler

Biologiske legemidler skiller seg fra andre legemidler ved at de er framstilt av, eller er renset fra, levende celler eller vev. I behandlingen av IBD har bruk av slike legemidler utvilsomt vært et stort framskritt. En oversikt er vist i tabell 2. Foreløpig er erfaringen størst med TNF αα-hemmerne som er monoklonale antistoffer av typen IgG. TNFα er et proinflammatorisk cytokin med en sentral rolle i den inflammatoriske prosessen som finner sted ved IBD, og hemming av aktiviteten til TNFα har vist seg å være virksomt i behandlingen av både CD og UC^12,13. I kliniske studier er det angitt at minst 60% av pasienter med moderat til alvorlig sykdomsaktivitet opplever en god og sikker respons. Tilheling av slimhinnen ses hos et stort antall pasienter og det er også dokumentert effekt på fistler. Av TNF α-hemmere har vi infliximab (Remicade^®, Remsima^®, Inflectra^®) som administreres som en intravenøs infusjon og adalimumab (Humira^®) og golilumab (Simponi^®) som gis subkutant. I dag er infliximab førstevalget ved oppstart med biologisk behandling i Norge på grunn av prisreduksjon etter innføring av biotilsvarende legemidler (Remsima^®, Inflectra^®)¹⁴. Mange pasienter vil være avhengige av langvarig behandling. Kombinasjonsbehandling med tiopuriner eller metotreksat har vist seg å gi bedre effekt¹⁵. I tillegg kan immunogenisitet med antistoffdannelse mot det biologiske legemiddelet forhindres eller forsinkes¹⁶. Dette er av stor betydning for å unngå tap av effekt. Imidlertid kan samtidig behandling med flere immunhemmende og immunmodulerende  medika¬menter medføre økt risiko for infeksjoner og malignitetsutvikling. Derfor er monitorering av effekt og bivirkninger viktig hos alle pasienter som får slik behandling. Hvor lenge en påbegynt kombinasjonsbehandling skal fortsette må individualiseres ut i fra alder, kjønn, immunnogenisitet og forhold knyttet til sykdommen og sykdomsforløpet. Måling av medikamentkonsentrasjoner har fått en sentral rolle i optimalisering av behandlingen med biologiske legemidler.

Vedolizumab (Entyvio^®) er et annet biologisk legemiddel som kan være et behandlingsalternativ hos både UC og CD pasienter som har utilstrekkelig effekt (primær non-respons), tap av effekt eller intoleranse overfor TNF α-hemmere^17,18. Dette legemiddelet er en integrinreseptor antagonist, et humanisert monoklonalt antistoff som binder seg til integrin α4β7 som finnes på overflaten av aktiverte tarmsøkende leukocytter. Derved blokkeres bindingen mellom integrin α4β7 og mukosal addressin celleadhesjonsmolekyl-1 (MAdCAM-1) og en tarmselektiv antiinflammatorisk aktivitet vil finne sted som følge av hemming av adhesjon og migrasjon av disse leukocyttene inn i inflammert tarmslimhinne. På grunn av virkningsmekanismen kan det ta noe tid (>10 uker) før man ser effekt av behandling med vedolizumab.

Ustekinumab (Stelara^®) er et monoklonalt antistoff mot p40-underenheten av interleukin-12 og interleukin-23 som er godkjent for bruk ved behandling av psoriasis og psoriasis artritt. Det er nå i to store fase 3 studier også vist effekt på Crohns sykdom gitt som intravenøs infusjon etterfulgt av subkutan injeksjon¹⁹. Foreløpig venter vi på en avgjørelse i Beslutningsforum før ustekinumab kan tas i bruk i Norge på denne indikasjonen.

Kontroll og oppfølging

Pasienter med IBD er den største gruppen av kronisk somatisk syke innen gastroenterologien. Oppfølging og behandling er i hovedsak en spesialistoppgave og IBD pasienter bør derfor ha en etablert kontakt til en spesialistpoliklinikk i fordøyelsessykdommer. Sykdomsforløpet kan være mangeartet både ved UC og CD, men et flertall av pasientene opplever mye plager, redusert livskvalitet og et påvirket sosial- og yrkesliv. Det er derfor meget viktig at pasienter med IBD får god og tett oppfølging basert på blant annet kunnskap om individuell prognose. For å forebygge komplikasjoner og unngå alvorlige og unødvendige bivirkninger er det viktig at man til en hver tid forsøker å optimalisere behandlingen.

---

Referanser

1. Sartor RB. Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006;3:390-407.
2. Wang Y, Parker CE, Bhanji T, Feagan BG, MacDonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2016;4:CD000543.:10.1002/14651858.CD000543.pub4.
3. Wang Y, Parker CE, Feagan BG, MacDonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2016:CD000544. doi: 10.1002/14651858.CD000544.pub4.
4. Lim WC, Wang Y, MacDonald JK, Hanauer S. Aminosalicylates for induction of remission or response in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2016;7:CD008870.:10.1002/14651858.CD008870.pub2.
5. Ford AC, Bernstein CN, Khan KJ, et al. Glucocorticosteroid therapy in inflammatory bowel disease: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2011;106:590-9; quiz 600. doi: 10.1038/ajg.2011.70. Epub  Mar 15.
6. Vavricka SR, Schoepfer AM, Scharl M, Rogler G. Steroid use in Crohn’s disease. Drugs 2014;74:313-24. doi: 10.1007/s40265-014-0183-y.
7. Sherlock ME, MacDonald JK, Griffiths AM, Steinhart AH, Seow CH. Oral budesonide for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2015:CD007698. doi: 10.1002/14651858.CD007698.pub3.
8. Feagan BG, Rochon J, Fedorak RN, et al. Methotrexate for the treatment of Crohn’s disease. The North American Crohn’s Study Group Investigators. N Engl J Med 1995;332:292-7.
9. Markowitz JF. Therapeutic efficacy and safety of 6-mercaptopurine and azathioprine in patients with Crohn’s disease. Rev Gastroenterol Disord 2003;3:S23-9.
10. Cosnes J, Bourrier A, Laharie D, et al. Early administration of azathioprine vs conventional management of Crohn’s Disease: a randomized controlled trial. Gastroenterology 2013;145:758-65.e2; quiz e14-5. doi: 10.1053/j.gastro.2013.04.048. Epub  Apr 30.
11. Panes J, Lopez-Sanroman A, Bermejo F, et al. Early azathioprine therapy is no more effective than placebo for newly diagnosed Crohn’s disease. Gastroenterology 2013;145:766-74.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.06.009. Epub  Jun 13.
12. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002;359:1541-9.
13. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005;353:2462-76.
14. Jahnsen J, Kaasen Jorgensen K. Experience with Biosimilar Infliximab (Remsima(R)) in Norway. Dig Dis 2017;35:83-90. doi: 10.1159/000449088. Epub 2017 Feb 1.
15. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2010;362:1383-95. doi: 10.056/NEJMoa0904492.
16. Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn’s disease. N Engl J Med 2003;348:601-8.
17. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2013;369:699-710. doi: 10.1056/NEJMoa1215734.
18. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2013;369:711-21. doi: 10.1056/NEJMoa1215739.
19. Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C, et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease. N Engl J Med 2016;375:1946-60.