Levertransplantasjon – Indikasjoner, kirurgisk teknikk og resultater

Thomas E. Starzl og medarbeiderne i ­Denver, USA gjennomførte den første levertransplansjonen på menneske i 1963. Dette var et barn med biliær atresi som blødde i hjel på bordet. Det ble det påfølgende året gjennomført 6 levertransplantasjoner i Denver, Paris og Boston. Resultatene var nedslående og lengste pasientoverlevelse var 22 dager hvilket medførte at transplantasjonsmiljøet påla seg selv et moratorium til man hadde utviklet teknikken og forståelsen ytterligere. Etter introduksjon av antithymocyttglobulin og økt erfaring fra nyretransplantasjon ble levertransplantasjon igjen forsøkt i 1968 på et 19 måneder gammelt barn med hepatoblastom. Denne pasienten overlevde i 18 måneder fram til hun døde av metastaser. Et viktig vendepunkt og en av forutsetningene for all moderne transplantasjons­virksomhet var introduk­sjonen av Cyklo­sporin A. For levertrans­plantasjon doblet 1 års pasient­overlevelse seg fra 30 % til 60 % i løpet av bare tre år etter dette. I 1983 konkluderte National Institutes of Health i USA at levertransplantasjon ikke lenger var eksperimentell behandling men et tilbud til pasienter med leversvikt. Den første norske ikke- eksperimentelle levertransplantasjonen ble gjennomført i 1984 ved Rikshospitalet av et team bestående av Audun Flatmark, Anstein Bergan og Gunnar Sødal. Siden dette har det vært en kontinuerlig utvikling innen kirurgisk teknikk og peri- og post­operativ behandling. Dette har til gjengjeld gitt en vedvarende forbedring av resultatene. I 1991 tok en levertransplantasjon ved Rikshospitalet i gjennomsnitt 9 timer og 35 minutter og median blodforbruk var på 20 enheter, mens vi i dag estimerer 5 timer og 35 minutter og har et mediant forbruk på 0 – 1 enhet samtidig som overlevelsen etter inngrepet har økt med 20-30 %. I dag gjøres det om lag 100 levertransplantasjoner årlig i Norge og transplantasjon blir i hovedsak tilbudt pasienter med terminal organsvikt eller kreft i leveren.

Indikasjoner for levertransplantasjon i Norge

I hovedtrekk er indikasjonene for levertransplantasjon enten terminal organsvikt, ikke-resektabel HCC eller HCC i en cirrhotisk lever. I tillegg til disse to gruppene kommer pasienter med andre maligne tilstander og enkelte metabolske tilstander. De ­hyppigste indikasjonene i Norge er primær scleroserende cholangitt (20 %), HCC (19 %), alkoholisk cirrhose (11 %), akutt leversvikt (9 %) og post-hepatitt C cirrhose (6 %). Prevalensen av de ulike tilstandene varierer stort fra land til land. Eksempelvis er post-HCV cirrhose den hyppigste indikasjonen i USA (30 %), mens PSC kun utgjør 8 %. På verdensbasis er levercirrhose ­relatert til overvekt (NASH, non-alkoholisk steatohepatitt) en stadig vanligere årsak til transplantasjon. Sekundære levercancere representerer en mindre andel av indikasjonene i Norge (3 %), men det er særlig av interesse at vi i studiesammenheng tilbyr levertransplantasjon til selekterte pasienter med kolorektale levermetastaser.

Standard teknikk ved ortotopisk levertransplantasjon

Levertransplantasjon er en todelt operasjon som består av uttak av pasientens egen lever, og innsetting av donorlever.

Del 1. Uttak av lever

Vår standard tilgang ved levertransplantasjon er et omvendt L-snitt med en midtlinje­incisjon fra processus xiphoideus til like ovenfor umbilicus med forlengelse av snittet lateralt mot høyre side subcostalt. Tidlig­ere ble det ofte benyttet bilateral subcostal incisjon kombinert med midtlinjeincisjon, såkalt Mercedes-incisjon. Denne tilgangen er forbundet med stor frekvens av post­operative ventralhernier og ­benyttes derfor nå sjelden. Etter laparotomi ligeres og deles ligamentum teres hepatis. Vi benytter Omnitract-haker og får da god eksponering av leverhilus og leveren. ­Dersom pasienten tidligere har gjennomgått bukoperasjoner, og spesielt ved tidligere inngrep i øvre del av abdomen, vil det ofte være betydelige adheranser over leveroverflaten og over hilus som vanskeliggjør fridissek­sjonen. Pasientene med ­cirrhose har ofte til dels store kollateral­vener som følge av langvarig portal hypertensjon, hvilket kan medføre betydelig blødning i forbindelse med eksplantasjon av leveren.

Før man starter på selve leveruttaket gjøres en eksplorasjon av bukorganer med tanke på neoplasi eller metastaser som kan kontraindisere transplanta­sjonen. Ved spørsmål om lymfeknutemeta­staser eller andre malignitetssuspekte funn gjøres frysesnitt, og man ­avventer videre kirurgi til svaret foreligger.

Man fridissekerer så strukturene i lever­ligamentet. Arteria hepatica propria identifiseres og følges inn mot leverhilus før den deles ved bifurcaturen til høyre og venstre leverarterie. Videre deles ductus choledochus. Portvenen fridissekeres så inn mot hilus og settes av omtrent på nivå med konfluens. Etter blottlegging av infrahepatiske vena cava sys så en porto-caval shunt som en ende-til-side anastomose med delavklemming av cava. I motsetning til mange andre transplantasjonsavdelinger har vi valgt dette som standardmetode. I anhepatisk fase vil venøs drenasje fra tarmen være avhengig av gode kollateraler for ikke å bli betydelig ødematøs, imidlertid vil en del av pasientene ikke ha utviklet et tilstrekkelig kollateral-nett på operasjonstidspunktet. For å unngå stuving i porta-gebetet konstrueres derfor en midlertidig porta-caval shunt hvor venøs retur tømmer seg i vena cava. Shunten reduserer venetrykket i mesenterialkarene og kollateralene, hvilket reduserer blødningsrisikoen under leveruttaket. Deretter går man videre med mobilisering av leveren. Det hepatogastriske ligament med en eventuelt aksessorisk venstre leverarterie settes av levernært. Venstre leverlapp mobiliseres ved å dele tilheftinger mot diafragma og ligamentum falciforme deles ned mot suprahepatiske vena cava og innmunningen av levervenene. Høyre leverlapp frigjøres fra tilheftingene mot diafragma oppad og Gerotas fascie nedad.

Ved vanlig «piggy-back»-teknikk frigjøres leveren fra retrohepatiske vena cava som siste ledd av eksplantasjonen. Forsiktig identifiserer man aksessoriske levervener på undersiden av leveren som settes av. Hos pasienter med cirrhose og betydelig hypertrofi av segment 1 kan denne delen av operasjonen være teknisk krevende.

Til slutt fridissekeres og deles venstre-, midtre- og høyre levervene, oftest ved bruk suturmaskin, før leveren tas ut.

Del 2. Innsetting av lever

Vår standard metode for innsying av leveren starter med en side–side cava-caval anastomose, også kalt «Piggy-Back»-anastomose. Denne teknikken ble første gang beskrevet av den franske kirurgen Jacques Belghiti i 1992 og har oppnådd betydelig popularitet (Figur 1).

Tidligere fjernet man nativ lever ved å sette av og dele vena cava overfor og nedenfor lever, for å så sy vena cava ende-ende infra, – og suprahepatisk. Dette er teknikken som ble beskrevet av Thomas Starzl (Figur 2). Man risikerte da å få meget negative effekter på hemodynamikken med forbigående betydelig nedsatt venøs tilbakestrømming til hjertet samt blødningsproblematikk grunnet venøs stase, hvilket medførte en ikke ubetydelig perioperativ morbiditet og mortalitet. Resultatene bedret seg betraktelig da man innførte bruk av en temporær ekstrakorporal veno-venøs bypass fra v. iliaca til v. jugularis i tillegg til en portocaval shunt. Den venøse returen fra mesenterialkarene (via den portacaval shunten) og underekstremitetene blir på denne måten ført tilbake til hjertet via vena cava superior (Figur 3). Ulempen er at prosedyren er tidkrevende og også beheftet med komplikasjoner. Belghiti teknikken har den fordelen at man nå kun delavklemmer suprahepatisk vena cava, for så å legge en tomi i fremre vegg av nativ cava og deretter sy en side-side anastomose mellom nativ cava og cava-segmentet på levertransplantatet. Denne prosedyren er rask og effektiv og reduserer den anhepatiske fasen samtidig som man sikrer kontinuerlig venøs tilbakestrømming til hjertet under hele inngrepet. Ved vanskelige retransplantasjoner eller innvekst mot cava, bruker vi fortsatt den gamle metoden med avsetting av vena cava over og nedenfor leveren.

Før innsying prepareres transplantatet på et bakbord. Infrahepatisk og suprahepatisk donor-cava lukkes og man anlegger en langsgående venotomi på «cava-røret». Leverligamentet fridissekeres med ligering av sidegrener og man tester at vena porta og arteriene er patente. Man unngår disseksjon rundt ductus choledochus grunnet sårbar sirkulasjon.

Under delavklemming av nativ cava sys så en side-side cavocaval anastomose, før man slipper opp eksklusjonstangen og revaskulariserer transplantatet retrograd via levervenene og ut i den åpne vena porta for å skylle ut perfusjonsvæsken som leveren har vært preservert i.

Portaanastomosen sys ende-ende, og leveren regnes som revaskularisert ved åpning av portaflow. Hos pasienter med cirrhose er det ikke uvanlig med trombosering i vena porta eller sentrale mesenterialvener, og det kan være nødvendig å utføre pero­perativ trombektomi for å sikre tilstrekkelig portal blodflow til graftet. Dersom dette ikke lar seg gjennomføre legges det venøs bypass, gjerne av bekkenvene allograft, fra vena mesenterica superior på pasienten til vena porta på donorleveren. I sjeldne tilfeller kan det være nødvendig å hente blod til graftet ved å anastomosere venstre nyrevene til porta på donorlever, eller ved å koble infrahepatiske vena cava til porta, såkalt portocaval hemitransposisjon.

Arterieanastomosen vil i de fleste tilfeller anlegges som en ende-ende anastomose mellom a.hepatica propria hos pasient mot tilsvarende kar på transplantatet. Imidlertid kan det her være utfordringer knyttet til multiple arterier, små og gracile kar og trombosering/stenoser hos recipienten, hvilket kan nødvendiggjøre alternative teknikker. Det kan da legges anastomose lenger proximalt på truncus coeliacus eller mot aorta, eventuelt ved bruk av autologt eller allogent interposisjonsgraft dersom leverarterien som følger graftet ikke er lang nok eller uegnet av andre årsaker.

Rekonstruksjon av galleveiene byr på flere muligheter. I de fleste tilfeller sys en choledocho-choledocho (duct-duct) anastomose. Alternativene er å anlegge en Roux-en-Y galleanastomose eller choledochoduodenostomi. Fordelen med en duct-duct eller choledochoduodenostomi fremfor en Roux-en-Y er ved eventuelt behov for ERC (endoskopisk retrograd cholangiografi). En Roux-en-Y løsning vanskeliggjør dette og krever god endoskopisk erfaring for bruk av dobbel-ballong endoskopi. Figur 4 viser forholdene etter en standard levertransplantasjon.

Split levertransplantasjon

Dr Claude Couinauds beskrivelse av leverens segmentalanatomi på 1950-tallet ga grunnlaget for å dele leveren og bevare funksjonelle enheter. I transplantasjons­kirurgien ble det tidlig erkjent at tilbudet av donorer til barn var for lite, og i 1984 rapporterte Bismuth og Houssin en teknikk for å redusere donorlever fra avdød giver til et passende funksjonelt graft for barn. Reduserte graft ga gode overlevelser og mulighet for flere barn til å bli vellykket transplantert. Det vanligste var å bruke segment II og III, altså den venstre laterale del av levergraftet, og kassere resten av donorleveren. På slutten av 1980 tallet ble samtidig bruk av den resterende høyre graftdel til voksen beskrevet av Pcihmayr et. al, og splitt lever som konsept hvor man deler levergraftet til to mottakere ble utviklet.

Den vanligste splitt lever prosedyren består av å dele leveren ved ligamentum falciforme og gi segment II/III til et barn (Det venstre laterale segmentet, II/III utgjør ca. 15-25 % av levervolumet). Den større utvidede høyre delen bestående av I,IV og V-VIII blir gitt til en voksen mottaker. Videre er det mulig å dele leveren mellom i høyre del (Segment I-IV som utgjør 30-40 % av levervolumet og venstre del (Segment V-VIII som utgjør 60-70 % av volumet), og gi disse to delene til to mindre voksne. For veldig små barn er det mulig å redusere II/III delen av graftet til monosegmenter. Splittingen kan foregå in-situ, altså under den varme fasen av organdonasjonen, eller ex-situ, det vil si på bakbord etter at leveren er perfundert og avkjølt. Metodene regnes som likeverdige. Fordelen med in-situ split er at man kan holde den kalde ischemitiden nede og lette logistikken ved fordeling av de to graftene til forskjellige sentre. Fordelen med ex-situ split er at man i større grad kan gjøre diagnostikk som arterio- og kolangiorafi for å finne optimalt delingsplan.

For å oppnå en vellykket splitleverprosedyre er det viktig å ha levergraft av god kvalitet. Donoralder, BMI, pressorbehov, transaminasepåvirkning, steatosegrad og tid på intensivavdelingen har direkte påvirkning på resultatene. Videre er størrelses­forholdet mellom donor og resipient viktig. Man bør ha en Graft til resipient vekt ratio (GRWR: Vekten på levergraftet / vekten av pasienten x100%) på minst 0.8 – 1,0 % for å unngå leversvikt grunnet for lite graft. For barn bør heller ikke GRWR overstige 4-5% for å unngå problemer med lukning og tromboser på grunn av for lav fløde i forhold til størrelse.

Ex situ prosedyrer, som er det vanligste i Norge, starter med et vanlig organuttak (Jfr. Kapittel om organuttak). På bakbord blir vekt og kvalitet vurdert og man gjør kolangiografi og eventuelt angiografi av leveren for å vurdere splittbarhet. Dersom den vurderes til å være splittbar fortsetter splitprosedyren på bakbord. Splitting til ­venstre lateralt segment II/II og utvidet høyre segment I,IV og V-VIII er den prosedyren som er vanligst. Prosedyren krever grundig kjennskap til leveranatomi og består i grove trekk av å dissekere leverligamentet og identifisere strukturene på bakbord som ved vanlig levertransplantasjon. For leverarterien gjelder det å identifisere segment IV-grenen fra høyre eller venstre lever­arterie og la denne gå til segment IV i høyre graftdel. Hvor delingen av høyre og venstre arterie foretas avgjøres fra tilfelle til tilfelle, men oftest følger hovedarterien fra trunkus coeliakus med det minste graftet. Venstre portastamme dissekeres møysommelig fri fra segment I og IV og deles ved avgangen fra konfluens. Man fridissekerer og deler venstre levervene fra vena cava, deretter deles leverparenchymet med Sonosurg^® eller skarpt, inntil man til slutt sitter igjen med hilarplaten med gallegangen. Men gjør gjerne en ny cholangiografi for å unngå et delingsplan som gir flere galleostier i venstre graftdel. Deretter deles hilarplaten skarpt med kniv. Man unngår disseksjon på galletreet på grunn av sårbarhet med tanke på blodforsyning. Figur 5 viser forskjellige aspekter ved split-prosedyrene.

Segment II/III-graftet settes inn hos barn. Man anastomoserer venstre levervene på graftet til en kombinert triangulert åpning av venstre-, midtre- og høyre levervene hos resipienten. Leverarterie og vena porta anastomoseres. Galleavledningen lages oftest som en hepaticojejunostomi, men hvis forholdende ligger til rette for det anlegges duct til duct anastomose. Det høyre graftet har gjerne bevart vena cava og leverligament, og kan settes inn på tilnærmet konvensjonell måte.

Resultatene for barneresipienter av segment II/III graft er meget gode, i enkelte rapporter bedre enn resipienter av hel-lever. For det resterende høyre graftet har det imidlertid vært ganske høy forekomst av gallegangs- og arterielle komplikasjoner, spesielt i tidlige serier. Sirkulasjonen i segment IV er spesielt utsatt ved denne prosedyren, hvor snittflaten går langs dette segmentet. Langtidsresultatene er imidlertid tilfredsstillende, og ved å holde kald ischemitid kort, velge donorer som ikke er for derangerte og velge ut optimale donorer er resultatene også når det gjelder morbiditet lovende (Maggi et al. 2015)

Til tross for gode resultater og potensiell positiv innvirkning på ventelistene er andel splittlever prosedyrer lave, under 5% i USA og lavere i Europa. Årsaken er i stor grad logistiske utfordringer. Splittprosedyrer er ressurskrevende. Selve splittingen tar flere timer og man må ha to fulle lag for å sette inn leveren. Ved Rikshospitalet vil dette ofte foregå innenfor samme vaktdøgn som man transplanterer helorgan pankreas og nyrer. Siden desember 2015 har det i Scandiatransplant vært pålagt alle sentre å splitte levre dersom det er barn på en felles nordisk venteliste i tilfeller der donoren er under 51 år, BMI< 26, donor har hatt under 4 dager på intensivavdeling og har under 3 ganger normalnivå av transaminaser. Målet er å øke splittingen av levere i Scandia­transplantområdet for å sikre optimal utnyttelse av donorlevere til barnemottakere. Resultatene av dette vedtaket virker lovende. Det ble i Norge i 2015 og 2016 gjennomført 28 splittleveroperasjoner.

Levertransplantasjon med levende giver

Levertransplantasjon med levende giver ble utviklet i Japan på 1990 tallet. Drevet fram av mangelen på avdøde givere har dette blitt den vanligste formen for levertransplantasjon i Asia. Teknikkene var initialt basert på å benytte segment II/III eller hele venstre leverhalvdel, men har etter hvert også utviklet seg til høyresidige levergraft. Det er mortalitet på 0.1% til 0,5% og til dels betydelig morbiditet knyttet til donoroperasjonen avhengig av type reseksjon. I Norge er det generelt god donortilgang og behovet for å åpne et slikt program for voksne har til nå ikke vært tilstede. For barn har det imidlertid til tider vært vanskeligere å få passende donorlever, og sammenholdt med at donor morbiditet og mortalitet ved segment II/III graft er lave er det åpnet for denne type transplantasjoner ved Rikshospitalet. Det ble i 2015 gjennomført 3 levertransplantasjoner til barn med foreldre som levende giver. Det ble her gjennomført reseksjoner av segment II/III graft fra mor eller far. Alle transplantasjonene og donoroperasjonene var vellykkete. Til nå har det etter dette ikke vært behov for denne type operasjoner, muligens grunnet de nye reglene for splittbare donorlevere i Scandiatransplant.

Graft- og pasientoverlevelse

Årlig utføres i underkant av 20 levertransplantasjoner per million innbygger i Norge, og vi har til enhver tid mellom 10 og 30 pasienter på venteliste. Mortaliten på ventelisten er lav, og ligger nå på under 5%. Median ventetid i Norge i 2016 var 26 dager med lengst ventetid for blodgruppe 0. Til tross for at både gjennomsnittlig recipientalder og donoralder har økt kontinuerlig, har pasient og graftoverlevelsen økt i alle 5-års pasientkohorter fra 1990. 1-års og 3 års pasientoverlevelse er 92% og 86%, og 1-års og 3-års graftoverlevelse er 89% og 82%. 10-års graftoverlevelse er også høy, rundt 75% i aldersgruppen 30-60 år. Både graft og pasientoverlevelse varierer avhengig av diagnose, hvor PBC og PSC-pasienter har best prognose, mens HCC-pasienter har dårligst prognose.