Marfan syndrom (MFS)
Dette er den vanligste av de arvelige bindevevssykdommer med karaffeksjon. Syndromet er relatert til en mutasjon i genet FBN1 som koder for fibrillin-1. Det er registrert over 1000 ulike mutasjoner i FBN1 relatert til MFS, og hver mutasjon er oftest spesifikk for en enkelt familie. Mutasjonen fører til en feil i produksjon av TGF-β (transforming growth-factor beta), og dermed svakt bindevev. Diagnosen er basert på Ghent-kriteriene, som ble revidert i 2010 (1), og bygger på en kombinasjon av kliniske funn og påvist mutasjon. De to kardinalsymptomene er aortarotsdilatasjon og linseluksasjon, og hvis begge forekommer kan diagnosen stilles uten at mutasjon er påvist eller uten at det finnes en familiehistorie. Hvis bare ett av kardinalsymptomene finnes, må man enten påviste en mutasjon i FBN1 eller det må være familieanamnese. Alternativt kan man beregne en poengsum ut fra diverse andre kliniske manifestasjoner som hypermobile ledd, pectusdeformiteter, pneumothorax, duraektasi, skoliose, striae, myopi, mitralklaffeprolaps o.a. Diameter på aortaroten indekseres i forhold til alder, høyde og vekt.
Organforandringene utvikles med alder, slik at selv om man som barn/ungdom ikke fyller de diagnostiske kriterier, kan man ved ny vurdering etter noen år likevel få diagnosen MFS.Det er viktig at barn følges opp, spesielt i forhold til skoliose, fotdeformiteter, tannstilling, øyeforandringer og aortarotsdilatasjon, da det kan være indisert med profylaktiske tiltak. TRS kompetansesenter for sjeldne diagnoser ved Sunnaas sykehus har et godt tilbud til pasienter og familier med bindevevssykdom, og nyttig informasjon finnes på www.sunnaas.no
Den vanligste karforandring ved MFS er aortarotsdilatasjon som medfører risiko for ruptur, men først og fremst risiko for aortadisseksjon, Stanford type A, som er en livstruende tilstand. A-disseksjon opereres akutt, men det vil oftest foreligge restdisseksjon i hele aortas forløp og ut i bekkenkar, og hos disse pasientene med dårlig bindevev, vil det tilkomme dilatasjon av den dissekerte aorta, med behov for kirurgi på aortabue, descendens, thorakoabdominale aorta og bukaorta/bekkenkar. Pasientene må ofte gjennomgå multiple store kirurgiske inngrep. Det er enighet om at pasienter med bindevevssykdom bør behandles med åpen kirurgi, og ikke endovaskulært med stentgraft, da den svekkede karveggen antas å ikke tåle de radiære kreftene i et stentgraft. Unntaket er ved reoperasjoner, der stentgraftet forankres i kunstige proteser.
Hensikten med tett oppfølging er å utføre elektiv profylaktisk kirurgi på aortaroten for å hindre disseksjon. Det gjøres enten en klaffebærende conduit med utskiftning av aortaklaffen og reimplantasjon av coronararterier i karprotesen, eller en klaffebevarende conduit, dersom klaffeseilene kan bevares og strammes opp slik at lekkasjen som kan følge med aortarotsdilatasjon kan oppheves (Figur 1). Profylaktisk kirurgi forbedrer prognosen for MFS-pasienten, da man kan unngå disseksjon og påfølgende store kirurgiske inngrep med tilhørende risiko for komplikasjoner. Hos voksne anbefales kirurgi hvis aortaroten er ≥50mm, alternativt ≥45mm hvis det er andre faktorer som rask vekst, familiehistorie med disseksjon, ønske om svangerskap, eller klaffesykdom (aorta- eller mitralinsuffisiens). Ved MFS er aortarotskirurgi sjelden nødvendig hos personer som ikke er fullt utvokst, men dette må vurderes individuelt. Ca. 15% av MFS-pasienter får også mitral insuffisiens, og i tillegg kan det utvikles cardiomyopathi uavhengig av klaffelekkasjer.
Affeksjon av andre blodårer enn aorta er relativt sjelden ved MFS, men noen av pasientene kan utvikle behandlingstrengende aneurismer i øvrige deler av aorta og bekkenarterier. Disse behandles etter standard metoder for åpen kirurgi, men diameterterskel for operasjonsindikasjon er 50mm, i stedet for 55-60mm. Ved thorakoabdominal aortakirurgi anbefales ved bindevevssykdom også at aortas greiner reimplanteres enkeltvis i protesen, for å unngå at store patcher av aortavegg kan dilatere til såkalte patch-aneurismer. Alternativt kan man bruke presuturerte proteser med greiner for intestinal- og nyrearterier, såkalte Coselli-proteser (Figur 2).
Det er holdepunkter for at behandling med betablokker reduserer risiko for aortarotsdilatasjon, og bremser veksten av aortaroten. Tett oppfølging og moderne kirurgisk og medisinsk behandling har bedret prognosen og forventet levetid for pasienter med MFS har øket fra ca. 40 til nå 60-70 år. Det er foreløpig lite kunnskap om hvordan andre organmanifestasjoner utvikles med alderen og hva dette betyr for pasientenes generelle helse og livskvalitet.
Loeys-Dietz syndrom (LDS)
LDS ble første gang beskrevet i 2005, og det er nå definert fire typer: mutasjoner i TGFBR1 gen, TGFBR2 gen, SMAD3 gen og TGFB2 gen gir henholdsvis type I, II, III og IV (2). Som ved MFS får man feil i produksjonen av transforming growth factor beta og dermed svekket bindevev, beinstruktur og extracellulær matrix. De kliniske manifestasjoner ved de fire typene overlapper, og overlapper også med MFS og VEDS. Skoliose, pectusdeformiteter, plattfot, tynn hud med striae og hypermobile ledd sees ofte ved LDS. Linseluksasjon er ikke beskrevet ved LDS, men det er øket risiko for netthinneløsning og strabisme. Noen pasienter som tidligere var diagnostisert med MFS etter Ghent-kriterier, har fått endret diagnose til LDS etter gentesting. Prevalens er ukjent. LDS arves autosomalt dominant, men det oppgis at spontane mutasjoner er mer vanlig.
Affeksjon av aortaroten er vanlig og medfører risiko for disseksjon som ved Marfan syndrom. Ved LDS synes det som om disseksjon forekommer ved lavere diameter på aorta og det anbefales at profylaktisk kirurgi vurderes ved ascendensdiameter ≥40mm. Det er usikkert om risiko er lik ved de fire ulike typer av LDS. Ved aortarotsdilatasjon anbefales også ved LDS klaffebevarende kirurgi hvis mulig. Etter slik profylaktisk kirurgi, kan pasientene likevel få aortadisseksjon type B (Figur 3), også i en normalkalibrert aorta, og det er beskrevet risiko for svært rask dilatasjon (i løpet av dager) av falskt lumen. LDS pasienter med akutt B-disseksjon trenger derfor tett og nøye overvåkning i spesialavdeling. Noen pasienter med LDS har craniofaciale endringer med et karakteristisk uteseende, og spaltet uvula, evt. ganespalte, beskrives også som typisk. Vi har imidlertid ikke sett dette hos noen av våre pasienter. En av våre LDS-pasienter har hatt spontan tarmperforasjon. Dette er ikke vanlig ved LDS, men et av hoveddiagnosekriteriene ved VEDS.
Som ved MFS, har også LDS-pasienter øket risiko for aorta- og mitralklaffeinsuffisiens. I tillegg til aortarotsdilatasjon, har pasienter med LDS oftere affeksjon av mindre arterier enn MFS-pasientene. Ved LDS har vi operert aneurismer på a subclavia, a brachialis og bekkenarterier hos flere av pasientene. Noen har også fått påvist intrakranielle aneurismer. Kirurgi anbefales ved dilatasjon av aorta descendens > 45-50mm, og abdominale aorta > 40-45mm. For andre arterier anbefales kirurgi ved dimensjon 2 ganger normal diameter (2). Renovaskulær behandling med stentgraft anbefales ikke.
Et annet typisk funn ved LDS er “arterial tortuosity”: elongerte, kalibervekslende kar, og dette sees oftest i arteria vertebralis (Figur 4). Faktisk er det beskrevet en “tortuosity index” der graden av elongering og slynger på arteria vertebralis synes å indikere prognose, ved at pasienter med svært slyngede vertebralarterier er yngre når de får disseksjon, eller de trenger kirurgisk behandling tidligere i livet. Slyngede vertebralisarterier kan også finnes både ved MFS og VEDS (3).
I motsetning til MFS er det ikke uvanlig at pasienter med LDS trenger kirurgi før de er voksne. Ved dilatasjon av aortarot hos barn, anbefales aggressiv behandling med betablokker og evt. angiotensin reseptor antagonist, og å utsette kirurgi til roten er minst 20mm, slik at det kan brukes en protese med dimensjon som holder til voksen alder. Hvis klinikken er fredelig, uten rask vekst, og uten at familieanamnese antyder aggressiv utvikling, kan man også hos barn med LDS vente med kirurgi til rotdiameter når 40mm.
Det er ingen kliniske kriterier for diagnosen, som ved MFS og VEDS. Aneurisme eller disseksjon av kar, eller familieanamnese, kombinert med relevant mutasjon er tilstrekkelig grunnlag for LDS-diagnose. I motsetning til ved VEDS der kirurgi er vanskelig pga. ekstrem skjørhet i vevet, kan kirurgi ved LDS gjennomføres med gode resultater.
Vaskulært Ehlers-Danlos syndrom (VEDS)
Dette kalles også Ehlers-Danlos syndrom type IV. EDS er relativt vanlig med en prevalens på 1/10000, men det finnes mange typer EDS, noen med kjente og noen med ukjente genmutasjoner, hvor de fleste arves autosomalt dominant (4). VEDS, som medfører affeksjon av kar, skyldes en mutasjon i genet COL3A1, som fører til manglende eller defekt collagen type III. VEDS utgjør bare 5-10% av alle EDS-tilfellene. For diagnose av EDS brukes kliniske kriterier beskrevet i Villefranche-nosologien. Det er fire hovedkriterier ved VEDS: tynn gjennomsiktig hud, karakteristiske ansiktstrekk med tynn spiss nese og tynne lepper, utbredte blåmerker, og vaskulær, intestinal eller uterin fragilitet/ruptur. I tillegg er det en del bikriterier som hypermobile ledd, klumpfot, varicer i tidlig alder, pneumothorax, gingival regresjon, positiv familieanamnese oa. To hovedkriterier bør være tilstede for diagnose, av VEDS som bekreftes av påvist relevant mutasjon i COL3A1 genet.
Det er beskrevet mange ulike mutasjoner i COL3A1, og det forskes på å kartlegge prognostisk betydning av de ulike typene av mutasjon. Det kan synes som om haploinsuffisiens (hvor det produseres normalt kollagen, men bare 50% av normal mengde) ikke er assosiert med et like alvorlig klinisk forløp som de tilfeller hvor det produseres unormalt kollagen fra kromosomet som inneholder det defekte genet (5).
Ved VEDS kan det oppstå spontan ruptur av kar uten forutgående dilatasjon eller disseksjon. Aorta kan være affisert, men også mellomstore arterier som intestinal-, nyre- og bekkenarterier, samt halskar og intrakranielle kar. Det kan også oppstå spontan ruptur av tarm, og uterusruptur er beskrevet, oftest i forbindelse med svangerskap og fødsel.
Det foreligger uttalt vevsskjørhet, og kirurgisk behandling er vanskelig og beheftet med stor komplikasjonsrisiko. Tradisjonelt har man ment at rutinemessig oppfølging med bildediagnostikk ikke har noen hensikt, siden ruptur kan oppstå i kar med normal kaliber, og selv om man skulle finne dilatasjon/disseksjon, er profylaktisk kirurgi likevel ikke indisert pga høy operasjonsrisiko. I den senere tid er det kommet rapporter om vellykkede elektive inngrep hos pasienter med VEDS, og det anbefales nå en individuell tilnærming. Det er ingen sikre kriterier for seleksjon av pasienter og indikasjon for inngrep, men nyere forskning tyder på at også her har typen av mutasjon betydning, ved at pasienter med haploinsuffisiens har lavere risiko for alvorlige komplikasjoner ved kirurgi. Vi tilbyr nå regelmessige MR/CT-undersøkelser, og vi har behandlet f.eks. miltarterieaneurismer som kan coil-emboliseres eller ligeres. Vi har sett at man ved forsøk på kirurgisk behandling av nyrearterieaneurisme fikk livstruende blødningskomplikasjoner i et tilfelle der VEDS-diagnosen ikke var kje
t på forhånd. Hos en annen pasient der diagnosen var ukjent på forhånd, oppstod iatrogen aortadisseksjon etter endovaskulær behandling av et aneurisme på truncus coeliacus.
Familiære aneurismer
Hos de fleste pasienter med thorakale aneurismer og/eller disseksjon kan man ikke påvise noen av de arvelige bindevevssykdommene. Likevel er det ofte en tydelig familieopphopning, da ca. 20% har en nær slektning som er affisert. Menn er oftere affisert enn kvinner. Det synes å være en opphopning av bicuspid aortaklaff og persisterende ductus arteriosus. Det er identifisert en del spesifikke mutasjoner relatert til dette, som f.eks. MYH11 mutasjon med TAA og persisterende ductus, ACTA2 mutasjon med TAA, coronarsykdom og slag, MYLK mutasjon med aortadisseksjon uten forutgående dilatasjon, og PRKG1 mutasjon med aneurisme og disseksjon i ung alder (6). Mekanismen er enten dårlig bindevev relatert til forstyrrelser i TGF beta systemet eller forstyrrelser i glatte muskelcellers kontraktilitet. Det foregår mye forskning på dette feltet og nye mutasjoner oppdages. Det er beskrevet over 30 genmutasjoner relatert til arvelige bindevevssykdommer, og avdeling for medisinsk genetikk ved OUS kan tilby sekvensering av genpanel med 34 kjente gener.
Når det gjelder abdominale aneurismer er det også beskrevet arvelighet. Det er 24% sannsynlig at en monozygot tvilling til en person med AAA selv vil utvikle sykdommen, og mellom 1-29% av pasienter med AAA har førstegrads slektninger med sykdommen (6). Det antas at AAA heller skyldes multiple genetiske faktorer enn en enkelt spesifikk mutasjon, men det bør gjøres bildediagnostikk av hele aorta hos pasienter med AAA. Samtidig forekomst av TAA er ikke uvanlig og hvis det også er positiv familieanamnese kan nærmere genetisk utredning være indisert.
Oppfølging av pasientene
Pasienter med arvelige bindevevssykdommer trenger livslang oppfølging i et tverrfaglig team. Barna følges på barneklinikken med årlige ekkocardiografiundersøkelser hos barnekardiolog, bildediagnostikk etter behov, og oppfølging av øyelege, ortoped og kjeveortoped ved behov. Voksne følges på OUS ved thoraxkirurgisk avdeling med MR/CT-kontroll hvert 2. – 3- år ved normale forhold og oftere hvis det er påvist patologi i kartreet. Undersøkelsen bør inkludere hode, hals, thorax, abdomen og bekken. Vi samarbeider med kardiologisk avdeling for ekkocardiografiundersøkelser.
Avdeling for medisinsk genetikk er en viktig aktør i teamet i forhold til utredning og genetisk veiledning.
Vi har også et nært samarbeid, både klinisk og forskningsmessig, med Sunnaas sykehus. På Sunnaas sykehus har pasientene og familiene tilbud om kurs og opplæring, hjelp og rådgivning i forhold til skole, yrkesvalg, trening og fysisk aktivitet samt hjelp i forhold til trygderettigheter osv.
Pasientene anbefales begrensninger i fysisk aktivitet. Isometrisk trening (situps, pushups o.l.) og vekttrening bør unngås, samt kontaktidrett. Yrker som innebærer store fysiske belastninger bør også unngås. På grunn av ”løse ledd” er pasientene utsatt for belastningsskader, og mange plages med muskel- og leddsmerter og trenger smertestillende behandling og fysioterapi. Det er også holdepunkt for at pasienter, spesielt ved LDS, har osteoporose og øket risiko for frakturer uten signifikant traume. Brokk er vanlig hos disse pasientene, både primære og postoperative, og kan behandles med nettplastikk.
Graviditet er ikke absolutt kontraindisert for pasienter med arvelige bindevevssykdommer, men det er klart øket risiko for komplikasjoner både for mor og barn, og tett oppfølging under svangerskap og fødsel er viktig. Ved OUS ivaretas dette av Seksjon for gravide med hjertesykdom ved Kardiologisk avdeling. Betablokker-behandling anbefales gjennom svangerskapet, og det antas at forløsning bør skje med keisersnitt, selv om det ikke foreligger studier på dette. Genetisk konsultasjon og evt. prenatal diagnostikk er aktuelt. Før planlagt svangerskap bør full utredning med bildediagnostikk og ekkocardiografi gjennomføres, og evt. behov for profylaktisk kirurgi vurderes.
Pasienter med bindevevssykdom og karaffeksjon behandles vanligvis med betablokker for å redusere hemodynamisk stress, og det er dokumentert at dette bremser vekst av aortaroten. Angiotensin reseptor blokker har i tillegg til blodtrykksreduserende effekt en direkte effekt på TGF beta kaskaden, og man har håpet at dette kunne gi en gunstig tilleggseffekt. En randomisert studie publisert i 2014 viste imidlertid ingen forskjell i veksthastighet i aortaroten med atenolol versus losartan hos barn og ungdom med Marfan syndrom (7). Pågående studier vil belyse dette ytterligere i nær framtid. Profylaktisk medisinering vurderes hos barn og unge selv uten påvist karaffeksjon hvis familiehistorien tyder på aggressiv bindevessykdom.
Kirurgisk behandling av hjerte- og karsykdom hos pasienter med arvelige bindevevssykdommer er krevende. Pasienten har generell vevsskjørhet og dårlig tilheling. De må ofte opereres flere ganger gjennom samme tilgang. Det er en spesiell psykisk belastning for pasientene, og kanskje også for kirurg og helsepersonell, fordi flere familiemedlemmer gjennomgår samme type inngrep. Thoraxkirurgisk avdeling har etablert et programområde for aortasykdom som et samarbeid mellom thoraxkirurger, karkirurger og intervensjonsradiologer. Seksjon for barnehjertekirurgi involveres også når barn må opereres. Avdelingen har et stort volum av aortakirurgi i alle segmenter av aorta, med totalt ca. 150 aortainngrep med hjerte-lungemaskin og 70 uten maskinstøtte, samt ca. 90 endovaskulære inngrep på aorta pr. år. Med dette grunnlaget er det vår ambisjon å bidra i et tverrfaglig team til å gi pasienter og familier med arvelige bindevevssykdommer et godt og helhetlig tilbud.
Referanser.
- Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC et al. The revised Ghent nosology for the Marfan Syndrome. J Med Genet 2010; 47: 476-485
- MacCarrick G, Black JH 3rd, Bowdin S, et al. Loeys–Dietz syndrome: a primer for diagnosis and management Genet Med 2014; 16, 576–587
- Morris SA, orbach DB, Geva T. Increased vertebral artery tortuosity index is associated with adverse outcomes in children and young adults with connective tissue disorders. Circulation 2011; 124: 388-396
- Rand-Henriksen S, Wekre LL, Paus B. Ehlers-Danlos synrom – diagnostikk og subklassifisering. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126: 1903-7
- Frank M, Albuisson J, Ranque B et al. The type of variants at the COL3A1 gene associates with the phenotype and severity of vasclar Ehlers-Danlos synrome. Eur J Hum gent 2015 Mar11. Doi: 10. 1038/ejhg.2015.32 Epub ahead of print
- The task force for the diagnosis and treatment of aortic diseases of the European society of cardiology. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and treatmnet of aortic diseases. Eur Heart J 2014; 35: 2873-2926
- Lacro RV, Dietz HC, Sleeper LA et al. Atenolol versus losartan in children and young adults with Marfan’s syndrome. N Engl J Med 2014; 371: 2061-2071
