UTVIKLING I DIAGNOSTIKK OG ONKOLOGISK BEHANDLING AV ENDETARMSKREFT

DIAGNOSTIKK

Introduksjon av magnetresonanstomografi (MR) var en milepel i fremstillingen av svulster i endetarmen. På grunn av usikkerhet i fremstillingen ble avstanden til mesorektalfascien på mindre enn 3 mm først ansett som en risikofaktor og dermed indikasjon for preoperativ stråling. Med bedre MR-maskiner og andres publiserte resultater har vi i Norge satt grensen til 2 mm, mens man i andre land allerede anser en margin på lik eller under 1 mm som høy risiko for residiv (1,2).

Et annet punkt som bør diskuteres er avstanden til peritoneum fortil ved høye tumorer (over 10-12 cm, over omslagsfolden). Tradisjonelt har vi bestrålt alle svulster klassifisert som T4a eller T4b. Da disse svulstene lett kan fjernes ved kirurgi, og eventuelle residiv med spredning til bukhulen kan komme langt unna et eventuelt strålefelt, vil vi i økende grad gå direkte til kirurgi for disse pasientene.

Spørsmålet er imidlertid om vi utnytter informasjonen fra MR undersøkelsen optimalt.

Det er i dag gode data på at tumors gjennomvekst av tarmveggen, ekstramural tumorvekst (EMT) målt i mm er en god prognostisk faktor selv om dette skjer innen mesorektum (Fig 1). Man klassifiserer da T3 svulster med ekstramural infiltrasjon mindre 1 mm som T3a, 1-5 mm T3b, 5-15 mm T3c, og over 15 mm som T3d (3). Dette er et mål som brukes for indikasjon for neoadjuvant kjemoterapi ved tykktarmskreft i Foxtrot og NeoCol studiene (4, 5). Det er nå minst 12 studier som viser at denne klassifikasjonen også er relevant for endetarmskreft, og at det er forskjell i prognosen ved gjennomvekst under eller over 5 mm (6). Ekstramural tumorvekst er en prognostisk faktor for sykdomsfri overlevelse, kreftspesifikk og overall overlevelse uavhengig av lymfeknutestatus.

Vi viste allerede i 1990 at innvekst av tumor i vener i operasjonspreparatet hadde prognostisk verdi (7) noe som nylig er verifisert i en svensk undersøkelse (8). Ved MR bilder kan vi nå få denne informasjonen om svulsten har vokst inn i vener i mesorektum non-invasivt allerede på diagnosetidspunktet (9). Oftest oppgis dette som ekstramural venøs infiltrasjon (EMVI positiv), men det er foreslått mer detaljert klassifikasjon (10). Vår erfaring er at patologene har mer problemer med å påvise tumorsatelitter (N1c) i operasjonspreparatene, spesielt etter tidligere stråling. Vi mener EMVI og N1c må få en større plass i diagnostikken da det er gode data for at dette er meget gode prognostiske faktorer. Ved gjennomgang av fire studier var sykdomsfri overlevelse 80 % hos MR-EMVI negative pasienter mot 52 % hos MR-EMVI positive pasienter (10-13). Det er også som forventet vist at påviste celler i vener er assosiert med fjernspredning mens det ikke var forskjell i lokalt residiv rate (14).

Vi foreslår derfor at disse faktorene blir registrert i den nasjonale kvalitetsdatabasen og brukes til å analysere om det er pasientgrupper som trenger bedre onkologisk behandling eller som kan slippe onkologisk behandling som alltid medfører en viss risiko for seneffekter.

ONKOLOGISK BEHANDLING AV ENDETARMSKREFT

I 2019 fikk 1110 pasienter, 658 menn og 442 kvinner påvist kreft i endetarmen (15). Av disse har nå 4,9 % lokale residiv og 19 % fjernmetastaser. Relativ 5 års overlevelse for opererte pasienter er 88,2 % og for hele gruppen 73,3 %. Når det gjelder lokal onkologisk behandling gis det i dag preoperativ stråling til 44 % av de operable pasientene, 50 Gy kombinert med kapecitabin som standard behandling til 39 %, mens kortidsregimet med 5 Gy x 5 gis til cirka 5 %.

Resultatene tyder på at lokal kontroll er tilfredsstillende, men cirka 20 % av pasientene har spredning på diagnosetidspunktet og ytterligere 19 % får spredning etter lokal kurativ behandling. Fjernmetastasene er derfor i dag den største utfordringen. Retningslinjene for onkologisk behandling av pasienter med påviste metastaser er de samme som tidligere presentert for tykktarmskreft (16). Vår strategi må derfor være å redusere risikoen for utvikling av metastaser.

Det har vært enkelte positive rapporter om nytte av oxaliplatin i tillegg til kapecitabin ved endetarmskreft (17), men andre rapporter tyder på at man bare øker toksisiteten uten sikker effekt på overlevelsen (18). Adjuvant behandling er standard for tykktarmskreft med lymfeknutespredning. Det er imidlertid ikke vist i randomiserte studier at adjuvant kjemoterapi etter preoperativ radiokjemoterapi ved endetarmskreft bedrer prognosen (19). Et unntak er pasienter som ikke har fått preoperativ behandling og der det ved patologisk undersøkelse av operasjonspreparatet finnes spredning til lymfeknuter. Disse pasientene anbefales allerede adjuvant behandling etter samme retningslinjer som tykktarmskreft. Fagråd for Nasjonalt kvalitetsregister for kreft i tykk- og endetarm, Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe Colorectal (NGICG-CR) bør diskutere om også ekstramural tumorvekst, «tumordeposit» og EMVI skal brukes som kriterier for postoperativ behandling i den gruppen som er operert.

For lokalavansert endetarmskreft har man i flere studier benyttet seg av såkalt total neoadjuvant terapi (TNT) som gir god tilbakegang av tumor, men det er ikke overbevisende vist at man ved å intensivere kjemoterapien med dagens medikamenter oppnår færre fjernmetastaser og bedre overlevelse (20-23). I en studie ble det gitt neoadjuvant FOLFOX og bevacizumab uten stråling til 32 pasienter. Rapporterte komplett tumorregress (pCR) ble sett hos 25 % og fire års overlevelse var 84 % (23). Det er også stor interesse for resultatet av RAPIDO studien. Her ble 920 pasienter randomisert til standard radiokjemoterapi fulgt av kirurgi etter åtte uker og postoperativ adjuvant kjemoterapi med CAPOX x 8 eller FOLFOX x 12 i ene gruppen, og stråling med 5 Gy x 5 regimet fulgt av kjemoterapi med CAPOX x 6 eller FOLFOX x 9 før operasjon etter to til fire uker etter kjemoterapi (24).

For svulster under 10 cm fra analåpning og i tidlig stadium (cT 2-3) er en studie med lokal brakyterapi interessant. Kontaktstråling 30 Gy x 3 med 50 Kv røntgenstråling pluss kapecitabin før standard ekstern stråling hos pasienter med tumor under 3 cm i diameter, ga komplett eller nær komplett tumorregress (pCR) hos 88 % vurdert etter 14 uker mot 32 % hos de som hadde diameter 3-5 cm hvor ekstern stråling med kapecitabin ble gitt før brakyterapi (25, 26). Denne behandlingen er studert i en pågående randomisert studie (Opera trial) hvor det også undersøkes om behandlingen er tilstrekkelig uten påfølgende kirurgisk reseksjon på samme måte som i den pågående norske Norwait studien.

Hos pasienter med metastaser på diagnosetidspunktet vurderer man om metastasene kan være aktuelle for kirurgisk fjerning. Man kan avhengig av sykdomsutbredelse, enten starte med standard strålebehandling kombinert med kapecitabin for å oppnå kontroll i bekkenet og for å unngå lokale plager for pasienten, eller man kan velge kortvarig stråling (5 Gy x 5) for å komme raskere i gang med systemisk kombinasjonskjemoterapi. Dersom det er aktuelt med kirurgi i bekken eller lever vil rekkefølgen av behandlingen kunne variere. Optimal behandlingsstrategi må bestemmes i multidisiplinært møte.

 

REFERANSER

1. Agger EA, Jorgren FH, Lydrup MA, Buchwald PL. Risk of local recurrence of rectal cancer and circumferential resection margin: population-based cohort study. Br J Surg 2020; 107: 580-585.
2. aylor FG, Quirke P, Heald RJ et al. One millimetre is the safe cut-off for magnetic resonance imaging prediction of surgical margin status in rectal cancer. Br J Surg 2011; 98: 872-879.
3. Glynne-Jones R, Wyrwicz L, Tiret E et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2017; 28: iv22-iv40.
4. Jakobsen A, Andersen F, Fischer A et al. Neoadjuvant chemotherapy in locally advanced colon cancer. A phase II trial. Acta Oncol 2015; 54: 1747-1753.
5. Seligmann FF. FOxTROT: neoadjuvant FOLFOX chemotherapy with or without panitumumab (Pan) for patiets (pts) with locally advanced colon cancer (CC). J Clin Oncol 2020; 30,no. 15_suppl (May20, 2020): 4013-4013.
6. Siddiqui MRS, Simillis C, Bhoday J et al. A meta-analysis assessing the survival implications of subclassifying T3 rectal tumours. Eur J Cancer 2018; 104: 47-61.
7. Horn A, Dahl O, Morild I. The role of venous and neural invasion on survival in rectal adenocarcinoma. Dis Colon Rectum 1990; 33: 598-601.
8. Nikberg M, Chabok A, Letocha H et al. Lymphovascular and perineural invasion in stage II rectal cancer: a report from the Swedish colorectal cancer registry. Acta Oncol 2016; 55: 1418-1424.
9. Brown G, Radcliffe AG, Newcombe RG et al. Preoperative assessment of prognostic factors in rectal cancer using high-resolution magnetic resonance imaging. Br J Surg 2003; 90: 355-364.
10. Smith NJ, Barbachano Y, Norman AR et al. Prognostic significance of magnetic resonance imaging-detected extramural vascular invasion in rectal cancer. Br J Surg 2008; 95: 229-236.
11. Cho MS, Park YY, Yoon J et al. MRI-based EMVI positivity predicts systemic recurrence in rectal cancer patients with a good tumor response to chemoradiotherapy followed by surgery. J Surg Oncol 2018; 117: 1823-1832.
12. Lee ES, Kim MJ, Park SC et al. Magnetic Resonance Imaging-Detected Extramural Venous Invasion in Rectal Cancer before and after Preoperative Chemoradiotherapy: Diagnostic Performance and Prognostic Significance. Eur Radiol 2018; 28: 496-505.
13. Swets M, Kuppen PJK, Blok EJ et al. Are pathological high-risk features in locally advanced rectal cancer a useful selection tool for adjuvant chemotherapy? Eur J Cancer 2018; 89: 1-8.
14. Zhang XY, Wang S, Li XT et al. MRI of Extramural Venous Invasion in Locally Advanced Rectal Cancer: Relationship to Tumor Recurrence and Overall Survival. Radiology 2018; 289: 677-685.
15. 2019 Å. Årsrapport 2019. Resultater og forbedringstiltak fra Nasjonalt kvalitetsregister for tykk- og endetarmskreft. Kreftregisteret, Oslo. 2020; 1-123.
16. Dahl O. Medikamentell behandling av kreft i tykktarmen. Kirurgen 2020; 3-2020: 169-173.
17. Rodel C, Graeven U, Fietkau R et al. Oxaliplatin added to fluorouracil-based preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy of locally advanced rectal cancer (the German CAO/ARO/AIO-04 study): final results of the multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 979-989.
18. Schmoll HJ, Stein A, Van Cutsem E et al. Pre- and Postoperative Capecitabine Without or With Oxaliplatin in Locally Advanced Rectal Cancer: PETACC 6 Trial by EORTC GITCG and ROG, AIO, AGITG, BGDO, and FFCD. J Clin Oncol 2020; JCO2001740.
19. Poulsen LO, Qvortrup C, Pfeiffer P et al. Review on adjuvant chemotherapy for rectal cancer – why do treatment guidelines differ so much? Acta Oncol 2015; 54: 437-446.
20. Chand M, Rasheed S, Heald R et al. Adjuvant chemotherapy may improve disease- free survival in patients with rectal cancer positive for MRI-detected extramural venous invasion following chemoradiation. Colorectal Dis 2017; 19: 537-543.
21. Fernandez-Martos C, Garcia-Albeniz X, Pericay C et al. Chemoradiation, surgery and adjuvant chemotherapy versus induction chemotherapy followed by chemoradiation and surgery: long-term results of the Spanish GCR-3 phase II randomized trialdagger. Ann Oncol 2015; 26: 1722-1728.
22. Ludmir EB, Palta M, Willett CG, Czito BG. Total neoadjuvant therapy for rectal cancer: An emerging option. Cancer 2017; 123: 1497-1506.
23. Schrag D, Weiser MR, Goodman KA et al. Neoadjuvant chemotherapy without routine use of radiation therapy for patients with locally advanced rectal cancer: a pilot trial. J Clin Oncol 2014; 32: 513-518.
24. van der Valk MJM, Marijnen CAM, van Etten B et al. Compliance and tolerability of short-course radiotherapy followed by preoperative chemotherapy and surgery for high-risk rectal cancer – Results of the international randomized RAPIDO-trial. Radiother Oncol 2020; 147: 75-83.
25. Benezery K, Montagne L, Evesque L et al. Clinical response assessment after contact X-Ray brachytherapy and chemoradiotherapy for organ preservation in rectal cancer T2-T3 M0: The time/dose factor influence. Clin Transl Radiat Oncol 2020; 24: 92-98.
26. Gerard JP, Dejean C, Montagne L et al. A brief history of contact X-ray brachytherapy 50 kVp. Cancer Radiother 2020; 24: 222-225.