Transarteriell behandling av leversvulster – kjemoembolisering og radioembolisering

Kjemoembolisering 

I engelskspråklig litteratur omtales kjemoembolisering som ”transarterial chemoembolization” – TACE. Målet med behandlingen er å kombinere tumoriskemi med en høy konsentrasjon av cellegift i svulst.

Den tradisjonelle metoden (ofte betegnet som ”conventional TACE” – cTACE) består i selektiv injeksjon av en emulsjon av oljeholdig kontrastmiddel med høy viskositet og kjemoterapeutikum, f.eks. mitomycin eller doxorubicin. Deretter stanses blodstrøm til tumor med et emboliseringsmateriale, som gelatinbiter eller mikropartikler av polyvinylalkohol. Metoden er forholdsvis rimelig og har i dag størst utbredelse i Asia og store deler av USA.

Med utvikling av nye typer partikler har man fått mulighet til å lade partikler med kjemoterapeutikum som frigis lokalt i tumor, typisk over en periode på 1-2 uker. Partiklene har en størrelse mellom 75 og 300 µm og omtales som ”drug-eluting beads” (DEB). Avhengig av brukt medikament betegnes metoden ofte som DEB-DOXI (doxorubicin) eller DEB-IRI (irinotecan). DEB-TACE har noe høyere kostnad enn cTACE, men er enklere å standardisere. Videre kan man oppnå en høyere konsentrasjon av medikament i tumor samtidig som den systemiske konsentrasjonen er lavere og dermed bivirkningene av cellegiften mer beskjedne enn ved cTACE (1). DEB-TACE ble valgt som metode ved innføring av TACE på Rikshospitalet i 2009.

TACE har en viktig plass i behandling av hepatocellulært karsinom. I tillegg er det gjort studier på TACE ved levermetastaser, og ved OUS har vi samlet noe erfaring med TACE ved metastaser fra kolorektal kreft og uvealt melanom.

Hepatocellulært karsinom 

De europeiske retningslinjene for behandling av HCC er utarbeidet av European Assoc-iation for the Study of the Liver (EASL) og European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (2). Retningslinjene tar utgangspunkt i klassifikasjonen og behandlingsalgoritmen fra Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC). Pasienter med bevart leverfunksjon (Child-Pugh A-B), men multinodulær HCC, som ligger utenfor kriterier for transplantasjon eller reseksjon, klassifiseres i en intermediær gruppe. Det er i flere randomiserte studier vist at disse pasientene har økt overlevelse ved bruk av TACE og EASL-EORTC har derfor uttalt en sterk anbefaling for TACE i denne pasientgruppen. Andre indikasjoner for TACE kan være ønske om lokal tumorkontroll under påvente av levertransplantasjon eller forsøk på downstaging av tumor for kurativ reseksjon. Makroskopisk, infiltrativ vekst i portvene og ekstrahepatisk spredning er relative kontraindikasjoner for TACE.

Beslutningen om å tilby kjemoembolisering blir tatt i et multidisiplinært levermøte. Siden man i Norge tilbyr levertransplantasjon til pasienter med svulster som er større enn det som aksepteres i andre land, samtidig som ventetid til transplantasjon er relativt kort, må vi regne med at pasienter som henvises til TACE i Norge har større tumorutbredelse enn det som rapporteres i andre land. Stor tumorstørrelse er i seg selv ikke en kontraindikasjon, og svulster mellom 10 og 20 cm kan være aktuelle for behandling.

Rutinemessig blir pasientene satt opp til 2 behandlinger med 2-3 ukers mellomrom. Ved residiv eller nytilkomne svulster kan TACE gjentas. Emboliseringen bør foregå så selektivt som mulig, som regel subsegmentalt. Grunnet variasjoner i arterieanatomi og forsyningsområdet av svulsten kan det imidlertid noen ganger være indisert å foreta embolisering av en hel leverlapp. 

Behandlingen er vanligvis smertefri og utføres i lokalbedøvelse, eventuelt supplert med intravenøse sedativa. Opptil 10 % av pasientene vil oppleve postemboliseringssyndrom som kjennetegnes av lett temperaturstigning, smerter og leukocytose. Tilstanden er som regel selvbegrensende og trenger ingen behandling. Intrahepatisk abscessdannelse kan forekomme, men er sjelden (<2 %) hos pasienter med intakt Sphincter Oddi. Påvisning av luft i embolisert tumor er vanlig i tidlig fase og ikke uttrykk for abscedering (Fig. 1B), derimot medfører feilaktig drenering av slike sterile nekroser risiko for sekundær infisering. Manifestasjon eller forverring av leversvikt er i stor grad avhengig av pasientseleksjon, men er rapportert i opptil 2-3 % av pasientene.

Det radiologiske målet for behandlingen er komplett respons (complete respons – CR) på CT eller MR med intravenøst kontrastmiddel og opptak i arteriefase.

Responsraten bør vurderes etter modifiserte RECIST-kriterier (3) som tar utgangspunkt i størrelsesendring av viabelt (les: kontrastoppladende) tumorvev istedenfor maksimal tumordiameter som brukes ved vurdering etter RECIST-kriterier. Forventet overlevelse etter TACE er ca. 18 måneder, men med en betydelig spredning fra få måneder til over 5 år. Det er vist at pasienter med komplett eller partiell respons har økt median overlevelse på nesten 2 år.

TACE ved levermetastaser

Til tross for at TACE er en etablert metode ved HCC, er det ved metastasesykdom fortsatt en utprøvende behandling. Det er gjennomført flere studier med lovende resultat som undersøker om DEB-IRI TACE kan ha en plass i behandling av metastaser fra kolorektal kreft (4). De fleste studier er enkeltsenterstudier på pasienter som sviktet på 2. eller 3. linjes cytostatikabehandling. Det mangler randomiserte studier, men det pågår imidlertid en prospektiv RCT som sammenligner DEB-IRI og FOLFOX i førstelinjes behandling av kolorektale metastaser (Clinical Trials No 01839877).

TACE er brukt ved andre sekundære leversvulster. Det er publisert lovende data med hensyn til responsrate hos pasienter med metastaser fra uvealt melanom (5), men disse resultatene har vi ikke kunnet bekrefte i vårt materiale (6).

Kjemoembolisering ved sekundære leversvulster kan i fremtiden vise seg å ha sin plass relativt tidlig i behandlingen særlig ved kolorektale metastaser, men må på nåværende tidspunkt fremdeles oppfattes som eksperimentell behandling som bare bør tilbys innenfor studier.

Radioembolisering

Det finnes 2 leverandører for partikler til radioembolisering (RE). Den ene produserer partikler av harpiks (”resin microspheres”, SIRTEX), mens den andre bruker noe mindre glasspartikler (Terasphere). Partikler fra begge produsenter er ladet med Yttrium 90 som er en kraftig emitter av β-stråling med en rekkevidde på under 10 mm.

Selv om arteriell blodfløde til lever blir redusert ved RE, er målet med behandlingen ikke iskemi, men implantasjon av strålekilder. Behandlingen er forholdsvis kompleks, krever en utredning som omfatter både forberedende angiografi og scintigrafi, og bør foregå i samarbeid med nukleærmedisinere og strålefysikere. RE er en forholdsvis kostbar behandling, og det finnes for tiden ingen refusjonstakst for RE i Norge. 

De mest alvorlige komplikasjoner, som er stråleindusert leversvikt og post-radiær lungefibrose, kan vanligvis unngås ved sekvensiell behandling i 2 seanser og nøye kvantifisering av shunting til lungene med eventuell reduksjon av stråledose. Strålebetinget sår i magesekk og pankreatitt kan forekomme. De vanligste bivirkningene er forbigående magesmerter, kvalme og tretthet, og disse sees hos nesten halv-parten av pasientene.   

Kolorektale levermetastaser

På bakgrunn av flere kasusserier nevnes RE i ESMO-guidelines som et behandlingsalternativ ved kolorektale levermetastaser som ikke responderer på 2. linjes kjemoterapi (7). Det er 3 pågående randomiserte studier som inkluderer over 400 pasienter hver og utreder bruk av RE i tillegg til FOLFOX som førstelinjes behandling ved ikke-resektable metastaser (SIRFLOX, FOXFIRE og FOXFIRE GLOBAL). Peter Gibbs (Melbourne) presenterte under årets ASCO-møte de første dataene fra SIRFLOX-studien som ikke oppnådde sitt mål om å vise forlenget overall progression free survival (PFS). Derimot påviste man signifikant forlenget PFS for levermetastaser (20,5 vs. 12,6 måneder). Siden levermetastaser begrenser pasientens livslengde, er det knyttet store forventninger til overlevelsesdata som forventes publisert i løpet av 2017.  

Hepatocellulært karsinom

Det finnes ingen gode studier som viser om RE er bedre enn TACE, ved behandling av intermediærstadium av HCC. Det finnes derimot data som viser at RE kan brukes ved avansert sykdom med diffus utbredelse eller portveneokklusjon hvor TACE kan være kontraindisert. 3 pågående, randomiserte studier forventes å belyse om RE kan være et bedre behandlingsalternativ ved avansert HCC enn standard kjemoterapi.

Levermetastaser fra andre kreftformer

Det er publisert tallrike studier om bruk av RE ved blant annet nevroendokrine svulster, kolangiokarsinom, brystkreft og uveale melanomer. Behandlingen må fremdeles anses som eksperimentell, men det er internasjonalt en stor forskningsaktivitet som forhåpentligvis innen de neste årene vil vise hvilken plass RE har i behandling av pasienter med levermetastaser fra annet enn kolorektal kreft og HCC.

Konklusjon

Kjemoembolisering er en godt dokumentert metode med en fast plass i behandlingsalgoritmen for HCC. Kjemoembolisering av andre maligne tilstander er under utredning og må foreløpig anses som eksperimentell.

Radioembolisering kan være et behandlingsalternativ ved kjemoresistente levermetastaser fra kolorektal kreft. Overlevelses-data fra store RCTer om bruk av RE i førstelinjes behandling av ikke-resektable metastaser forventes publisert i 2017.

Metoden kan også ha en plass ved behandling av avansert HCC hvor kjemoembolisering er kontraindisert.

Referanser

1 Lammer J, Malagari K, Vogl T et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol. 2010;33(1):41-52

2 EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma.

European Association For The Study Of The Liver; European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. J Hepatol. 2012;56(4):908-43.  

3 Lencioni R, Llovet JM. Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis. 2010;30(1):52-60

4 Massmann A, Rodt T, Marquardt S, et al. Transarterial chemoembolization (TACE) for colorectal liver metastases—current status and critical review

Langenbecks Arch Surg 2015;400:641-659

5 Valpione S, Aliberti C, Parrozzani R, Bazzi M, Pigozzo J, Midena E, et al. A retrospective analysis of 141 patients with liver metastases from uveal melanoma: a two-cohort study comparing transarterial chemoembolization with CPT-11 charged microbeads and historical treatments. Melanoma Res. 2015 Apr;25(2):164-8.

6 Carling U, Dorenberg E, Haugvik S, et al. Transarterial Chemoembolization of Liver Metastases from Uveal Melanoma Using Irinotecan-Loaded Beads: Treatment Response and Complications. Cardiovasc Intervent Radiol. 2015 Apr 2. [Epub ahead of print]

7 Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014;25 Suppl 3:iii1-9.