Synkrone levermetastaser ved colorektal cancer.

 

Det er mange studier som bekrefter nytteverdien av leverreseksjon hos pasienter med metastase fra colorektal cancer. Leverreseksjon er nå standard behandling av colorektale levermetastaser hvor man ikke kan påvise ekstrahepatisk spredning. Unntak herfra er lungemetastaser som er operable, samt direkte innvekst fra levermetastasene til for eksempel diafragma som lar seg resessere. Tradisjonelt har man anslått at mellom 15-30 % av dem som har levermetastaser er egnet for reseksjon. Det er forventet en økning av antallet, spesielt på grunn av lovende resultater av neoadjuvant kjemoterapi.

 

Kan pasienten opereres for metastaser og primær tumor i én og samme operasjon?

Ca 20 % av pasientene med colorektal cancer har synkrone levermetastaser. Dette gir mulighet for behandling av både primærtumor og levermetastaser i ett og samme inngrep, som igjen vil føre til kun én operasjon, én innleggelse på sykehus og kortere ventetid for evt. adjuvant kjemoterapi. Det er også potensiell mindre morbiditet og mortalitet med kun ett inngrep. Begrunnelsen for å anbefale ett-trinns operasjon er at det gir et bedre onkologisk utgangspunkt med større tumor- reduksjon og sannsynligvis bedre respons ved cellegiftbehandling, bedre NK aktivitet mot tumor-celler og man unngår flere episoder med nedsatt immunforsvar i postoperativ fase. I tillegg gir det mindre ubehag for pasienten og er kostnads-effektiv. Tradisjonelt har behandling av colorektale svulster med synkrone levermetastaser vært en to-trinns operasjon. Men bedre teknikk, mindre blødning samt kortere inngrep kan kanskje bidra til at man behandler disse pasientene annerledes. Det er foreløpig ikke konsensus om hvilken tilnærming som er best.

 

Eldre studier

Det finnes ingen randomiserte studier som sammenligner ett-trinns mot totrinns operasjon for synkrone levermetastaser fra colorectal cancer. På midten av 90- tallet kom de første publikasjonene som omtalte ett-trinn operasjon for primær colorektal tumor og synkrone metastaser i lever. Jaeck D et al [1] sammenlignet to grupper (n=41) som begge hadde synkrone levermetastaser. Pasientene i den ene gruppen (n=20) ble operert for metastaser i samme seanse som primær tumor. Det oppstod flere komplikasjoner hos dem som fikk en sammensatt operasjon (20 % vs 10 %, ikke- signifikant forskjell). Lignende resultat kom i en rapport fra Scheele [2] i 1993.

 

Ved valg av ett-trinns operasjon må utbredelse av metastaser i lever vurderes nøye. Nordlinger et al [3] viste i 1996 signifikant økt mortalitet ved større leverreseksjoner foretatt i samme seanse som primær operasjon for colorektal tumor (6,9 % vs 2,4 %). Ett- trinns operasjon ble ikke anbefalt pga høy risiko for komplikasjoner ved evt. anastomose- lekkasje. Argumenter til fordel for to-trinns operasjon, er at metastaser som allerede var til stede ved diagnosetidspunktet men som ikke kunne påvises, kan bli synlige ved seanse to og derfor vil føre til en grundigere og bedre behandling. Eldre studier har generelt vist dårligere resultater for ett-trinns operasjon. Mange av disse studiene er små, retrospektive og ikke optimalt designet, og egner seg derfor ikke for å gi konkrete svar. Noen av studiene sammenlignet pasienter med synkrone og metakrone metastaser. Dette til tross for at vi har kunnskap om at pasienter med synkrone metastaser har dårligere prognose enn de som får metakrone metastaser, med 5 års overlevelse på 13-24 % vs 29-44 % [4-8]. Teknikk ved leverreseksjon er blitt bedre de senere år, og derfor må man og være forsiktig med å sammenligne eldre resultater med dagens studier.

 

Nye studier

Nyere studier har ikke vist noen forskjell på ett-trinns og to-trinns operasjon med tanke på total overlevelse og sykdomsfri overlevelse [9-13]. Mortaliteten har vært den samme for begge metoder unntatt i én studie fra Thelen et al [12] hvor de fant en signifikant økning i mortaliteten ved ett-trinns operasjon, 10 % vs 1,1 %. I følge forfatteren dreide dette seg om 4 pasienter som alle gjenomgikk store leverreseksjoner og 3 av disse var over 70 år. Både store leverreseksjoner og alder over 70 år var risiko faktorer for mortalitet på univariate analyse. Det er publisert studier som viser lavere morbiditet ved bruk av ett-trinns operasjon [14]. Weber et al [11] publiserte sine prospektive data hvor de sammenlignet ett-trinns operasjon hos 35 pasienter mot to-trinns operasjon hos 62 pasienter. Kriteriene for ett-trinns operasjon var <4 metastaser og unilobal plassering. Det var ingen signifikant forskjell i alder, behov for blodoverføring, operasjonstid, bruk av Pringle’s metode, innleggelsestid, overlevelse eller mortalitet. Morbiditet var høyere i to-trinns gruppen, henholdsvis 32 % vs 23 %, men dette var ikke signifikant forskjellig. En gruppe fra Mayo Clinic sammenlignet 64 ett-trinns mot 32 to-trinns operasjoner [9]. Det var ingen signifikante forskjeller mellom de to gruppene. Man konkluderte med at ett-trinns operasjon var tryggere og mer effektiv enn to-trinns operasjon og derfor anbefalt prosedyre hos selekterte pasienter på sentre med kapasitet og kompetanse for slike inngrep. En australsk gruppe, Yan et al [10], så prospektivt på 103 pasienter. 73 pasienter fikk utført ett-trinns operasjon (gruppe I) versus 30 pasienter som fikk utført totrinns operasjon (gruppe II). Det var flere i gruppe I som hadde høyere differensiert sykdom, bilobale metastaser, flere enn 3 metastaser, <4 cm metastaser og kortere sykehusopphold enn i gruppe II. Median sykdomsfri overlevelse var 28 måneder for gruppe I og 26 måneder for gruppe II (p=0.585). Median total overlevelse var 37 og 36 måneder henholdsvis (p=0.900). Martin et al [14] sammenlignet 134 pasienter som fikk gjennomført ett-trinns operasjon mot 106 med to-trinns operasjon. Ett-trinns operasjon ble foretatt hos pasienter med høyresidig colon cancer, mindre tumores og færre metastaser i lever. Resultatet var en signifikant reduksjon i morbiditet hos dem som hadde fått utført ett-trinns operasjon (49 % vs. 67 %). Det kritikkverdige er at pasientene som fikk utført to-trinns operasjon, hadde mer avansert sykdom som kan representere en bias i undersøkelsen.

 

 

“Status etter høyresidig leverreseksjon med visualisering av vena cava inferior i tillegg til strukturer til gjenværende venstre leverlapp. Foto: Øystein Mathisen, Kirurgisk avdeling, Rikshospitalet”

Andre faktorer

Gjennomføring av både leverreseksjon og colonreseksjon må være av høy kvalitet for å oppnå gode resultater. Mr P Lodge fra Leeds presenterte på årets EHPBA kongress (European Hepatopancreatico- Biliary Association) i Verona resultater fra sin gruppe. De sammenlignet blant annet resultater i form av antall lymfeknuter i preparat og frie reseksjonskanter av kolorektal kirurgi fra to forskjellige grupper. I den ene gruppen (112 kasus) var kirurgen informert om pasientens metastaser. I den andre gruppen hadde ikke kirurgene denne informasjonen (158 kasus). I perioden 1993-2001 ble 270 pasienter operert. Endepunktene var lokal residiv og overlevelse. Det viste seg at kirurger som var informert om pasientens metastaser fikk dårligere resultater i form av færre lymfeknuter i preparatet og flere preparater med knapp reseksjonskant enn gruppen med kirurger som ikke var informert. Det var signifikant lavere lokal residivrate hos pasienter hvor kirurgen var uvitende om metastasene (1 % vs 3,5 %). Samme forhold fant man vedrørende intraabdominal, ekstrahepatisk residivrate (2 % vs 5 %). Median sykdomsfri overlevelse var 96 måneder vs henholdsvis 43 måneder.

 

Veien videre?

Anbefaling fra Sloan-Kettering Cancer Center er at pasienter med kjente synkrone metastaser skal få tilbud om ett-trinns operasjon dersom pasienten er kandidat for inngrep, tumor er operabel og det er kompetente kirurger for slike inngrep [15]. En italiensk gruppe har vist at man ved riktig seleksjon av pasienter kan gå videre med ett-trinns operasjon [16]. På EHPBA kongress i Verona 2007 ble det foreslått følgende kontraindikasjoner for ett-trinns operasjon: Pasienter med alment lavt funksjonsnivå, tarmobstruksjon, langtkommet cirrhose, bilobale metastaser, >3 metastaser, lokal peritoneal metastase, forventet operativ inngrep >5 timer, stort blodtap, vanskelig colo-rektal operasjon, vanskelig plassering av levermetastaser og fekal kontaminasjon.

 

Referanser:

1. Jaeck D BP, Weber JC, Mourad M, Walf P, Boudjema K. Surgical treatment of synchronous hepatic metastases of colorectal cancers. Simultaneous or delayed resection? Ann Chir 1996;50(7):507-512.

2. Scheele J. Hepatectomy for liver metastases. Br J Surg 1993;80(3):274-276.

3. Nordlinger B GM, Vaillant JC, Balladur P, Boudjema K, Bachellier P, Jaeck D. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Française de Chirurgie. Cancer 1996;77(7):1254-62.

4. Minagawa M, Makuuchi M, Torzilli G, Takayama T, Kawasaki S, Kosuge T, et al. Extension of the frontiers of surgical indications in the treatment of liver metastases from colorectal cancer: long-term results. Ann Surg 2000;231(4):487-99.

5. Jenkins LT, Millikan KW, Bines SD, Staren ED, Doolas A. Hepatic resection for metastatic colorectal cancer. Am Surg 1997;63(7):605-10.

6. Hughes K, Scheele J, Sugarbaker PH. Surgery for colorectal cancer metastatic to the liver. Optimizing the results of treatment. Surg Clin North Am 1989;69(2):339-59.

7. Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 1999;230(3):309-18; discussion 318-21.

8. George Miller M, Peter Biernacki, BS, Nancy E Kemeny, MD, Mithat Gonen, PhD, Robert Downey, MD, FACS,William R Jarnagin, MD, FACS, Michael D’Angelica, MD, FACS, Yuman Fong, MD, FACS, Leslie H Blumgart, MD, FACS, Ronald P DeMatteo, MD, FACS. Outcomes after Resection of Synchronous or Metachronous Hepatic and Pulmonary Colorectal Metastases. J Am Coll Surg 2007;205:231-238.

9. Heidi K. Chua MD, Karl Sondenaa, M.D., Gregory G. Tsiotos, M.D., Dirk R. Larson, M.S., Bruce G. Wolff, M.D.,David M. Nagorney, M.D. Concurrent vs. Staged Colectomy and Hepatectomy for Primary Colorectal Cancer With Synchronous Hepatic Metastases. Dis Colon Rectum 2004;47:1310-1316.

10. Tristan D. Yan FC, Deborah Black, Denis W. King, David L. Morris. Synchronous Resection of Colorectal Primary Cancer and Liver Metastases. World J Surg 2007;31:1496-1501.

11. Weber JC BP, Oussoultzoglou E, Jaeck D. Simultaneous resection of colorectal primary tumour and synchronous liver metastases. Br J Surg 2003;90(8):956-962.

12. Armin Thelen SJ, Christoph Benckert, Antonino Spinelli, Enrico Lopez-Hänninen, Birgit Rudolph, Ulf Neumann, Peter Neuhaus. Simultaneous versus staged liver resection of synchronous liver metastases from colorectal cancer. Int J Colorectal Dis 2007;22:1269-1276.

13. Lorenzo Capussotti M, Luca Vigano , MD, Alessandro Ferrero, MD, Roberto Lo Tesoriere, MD, Dario Ribero, MD, and Roberto Polastri, MD. Timing of Resection of Liver Metastases Synchronous to Colorectal Tumor: Proposal of Prognosis-Based Decisional Model. Ann Surg Oncol 2006;14(3):1143-1150.

14. Martin R PP, Fong Y, Grace A, Cohen A, DeMatteo R, Jarnagin W, Blumgart L. Simultaneous liver and colorectal resections are safe for synchronous colorectal liver metastasis. J Am Coll Surg 2003;197(2):233-41.

15. John Mansour M, and Yuman Fong, MD. Timing of the Liver Resection for Patients with Synchronous Metastases: Practical and Outcome Considerations. Ann Surg Oncol 2007;Online.

16. E. Jovine FB, F. Talarico, F. M. Lerro, L. Mastrangelo, S. Selleri, G. Landolfo, F. Martuzzi, D. R. Iusco and A. Lazzari. Major hepatectomy in patients with synchronous colorectal liver metastases: whether or not a contraindication to simultaneous colorectal and liver resection? Colorectal Dis 2006;9:245-252.