Patologisk vurdering ved rektumcancer

Anatomi

I Norge defineres rektum som tarmavsnittet mellom linea dentata og nivå 15 cm over analåpningen målt på stivt skop (1). Øvre tredjedel av rektum ligger intraabdominalt og er dekket av peritoneum i fremre og laterale del, mens bakre del ligger retroperitonealt. Midtre og nedre del av rektum ligger i sin helhet ekstraperitonealt. Det er et indre sirkulært muskellag i rektum, et ytre longitudinelt lag samt at det er langsgående fibre anteriort og posteriort på grunn av fusjon av teniae coli. Mesorektum er et fettholdig bindevev som ligger utenfor muskulaturen, er fra knapt mm-tykk helt distalt og opp til flere cm tykk lenger oralt, og er omgitt av en mesorektal fascie. I mesorektum finner man blod- og lymfekar samt lymfeknuter.

Vurdering av mesorektum og circumferente reseksjonsflater

Ved mistanke om kreft i rektum taes det biopsier og patologene bekrefter eller avkrefter malignitet. Adenokarsinom er den absolutt hyppigste kreftformen og denne klassifiseres tilsvarende som man gjør i tykktarmen (2).  

Kirurgisk behandling av rektumcancere bygger på total mesorektal eksisjon (TME) som ble  introdusert av Heald og Ryall på 80-tallet (3). MacFarlane publiserte senere oppfølgingsresultater fra disse studiene og man fant at lokale residiv gikk ned fra 30-40 % til < 5 % ved bruk av denne teknikken (4). 

Etter uttak av preparatet bør kirurgen vurdere kvaliteten av kirurgien ved å studere reseksjonsflatene og integriteten av den mesorektale fascie og fettpute. Funnene bør inngå som en del av operasjonsbeskrivelsen. Orale del av rektumresektater skal klippes opp fortil ned til øvre tumorkant, mens distale del ikke bør klippes opp fordi det da kan være vanskelig å vurdere distale reseksjonmargin. Eventuelle stifter som lukker distale tarmløp må fjernes slik at fikseringsvæsken kommer godt til.

Integriteteten av mesorektale fascie og fettpute bør også vurderes av patologen og  klassifiseres som komplett, nesten komplett eller inkomplett slik som beskrevet blant av Quirke og Nagtegaal (5,6), se tabell 1.

Preparatet skal fikseres i minst 48 timer. Tumorområdet snittes deretter i 0,3-0,5 cm tykke transversale skiver.

Avstand fra tumor og lymfeknuter til reseksjonsflaten

Vedrørende «margin» og forkortelsen CRM: I engelsk medisinsk terminologi er margin «a boundary, edge, or border, as of a surface or structure». Den korrekte norske oversettelse av begrepet circumferential resection margin (CRM) er derfor sirkumferensielle reseksjonsflate (evt reseksjonskant); hele den dissekerte ytre flate av preparatet utgjør reseksjonsflaten. På norsk kunne derfor forkortelsen CRM være erstattet med SRF. 

Dersom vi på norsk bruker begrepet sirkumferensielle reseksjonsmargin vil mange tenke på dette som uttrykk for avstand, og ikke som uttrykk for en reseksjonsflate. Noen bruker derfor begrepet CRM som avstanden fra tumor til reseksjonsflaten, hvilket ikke er korrekt. I denne artikkel brukes CRM som forkortelse for reseksjonsflaten.

I øvre del av rektum kan ikke avstand til CRM vurderes fortil og til sidene (intra-abdominalt), men i øvrige deler av rektum kan den vurderes rundt hele circumferensen. Dersom reseksjonsmarginen er stor (over 1 cm) kan den vurderes makroskopisk på resektatet, men ved kortere avstand til CRM bør den også måles i mikroskopet. Det er vanlig å rapportere avstand bare fra tumor og ikke fra lymfeknutene til CRM. Bakgrunnen for dette er blant annet at fettvevet ofte snittes i tynne skiver for å lete etter lymfeknuter og man kan fort miste oversikten hvor lymfeknuten ligger i forhold til reseksjonsflaten.

Kort avstand fra tumor til reseksjonsflaten er sannsynligvis mer avgjørende for risiko for tilbakefall enn kort avstand fra patologisk lymfeknute til reseksjonsflaten (7,8), og dette kan være en årsak til at det ikke blir vektlagt i patologirapporter. I Nasjonalt handlingsprogram angir man også at kort avstand fra patologisk lymfeknute synes å gi mindre risiko for residiv enn kort avstand fra primærtumor, men det er anbefalt å gi neoadjuvant behandling dersom det ved MR er < 2 mm avstand til MRF, enten det er fra tumor eller lymfeknute (1).

Avstand til CRM og prognose

Skade av mesorektum er en indikasjon på inkomplett eksisjon og gir større risiko for lokalt tilbakefall. Reseksjon av lave svulster (≤ 5 cm fra analåpningen) er oftere inkomplette enn de som er lokalisert høyere (7). 

Ved inkomplette reseksjoner finner man oftere ufri circumferent reseksjonsflate hvilket gir økt risiko for lokalt recidiv. Selv om reseksjonsflaten er mikroskopisk fri, gir inkomplett mesokolisk reseksjonen større risiko for recidiv. Nagtegaal (7) fant ingen forskjell i prognosen mellom gruppene som har komplett og nesten komplett mesorektum, men altså en sigifikant dårligere prognose for de som har inkomplett mesorektum. Forfatterne poengterer imidlertid at man ikke bør akseptere koning (tilspissing mot distale rand) av den mesorektale eksisjon. Dette understrekes også av Wang et al som vurderte forekomst av isolerte tumorknuter i mesorektum (9). De fant at nær 40 % av resektater fra rektum hadde slike tumorknuter og at så mange som 66 % av disse lå i den ytterste delen av mesorektum. Det understreker betydningen av  komplett  mesorektal eksisjon for å oppnå R0-reseksjon.

Distale reseksjonsmargin

Dersom preparatet ikke blir spent opp av kirurgen vil det ikke være samsvar mellom reell distal reseksjonsmargin og den avstanden som blir målt av patologen. En studie viste at avstanden til distale reseksjon skrumpet med ca 40 % i løpet av de første 10-20 minutter etter at prepratet var tatt ut (liggende ufiksert). En ytterligere skrumpning på 17 % ble observert etter at preparatet var fiksert i formalin (10). Dette vil si at ved standard håndtering av preparatet vil sann distal reseksjonmargin være opptil det dobbelte av det patologen oppgir som mål. Dersom preparatet monteres på korkplate vil man unngå denne diskrepansen.  

I studier har man funnet distal mesorektal spredning i lymfeknuter/tumorvev opp til 3 cm fra primærtumor (9). God distal margin i mesorektum er derfor viktig. I selve tarmveggen kan man regne med at 1 cm fri distal reseksjonsmargin er adekvat.

Lymfeknuter

Metastaser til lymfeknuter er en av de viktigste prognostiske faktorene ved kolorektal kreft, og det anbefales at man undersøker minimum 12 lymfeknuter i mesorektum for sikker konklusjon vedrørende lymfeknutestatus (11,12). Det er kjent at det er vanskeligere å finne lymfeknuter i mesorektum enn i mesocolon (13). I en studie ved Marijnen et al fant man at 82 % av resektatene fra rektum hadde færre enn 12 undersøkte lymfeknuter (14). Det oppfordres likevel til å finne så mange lymfeknuter som mulig for å kunne gi så korrekt klassifisering som mulig. Stadium II pasienter med færre enn 7 undersøkte lymfeknuter har samme prognose som stadium III pasienter, og stadium II pasienter med flere enn 14 negative lymfeknuter har bedre sykdomsspesifikk overlevelse enn de med mindre enn 8 lymfeknuter (15,16).

Preoperativ stråleterapi fører til at færre lymfeknuter blir identifisert og undersøkt; i en studie var median antall henholdsvis 9,7 og  7,7 uten og med preoperativ strålebehandling. Antall lymfeknuter med metastaser endret seg likevel ikke vesentlig (fra 1,9 til 1,6) (14).Tilsvarende tall har man sett i studier etter preoperativ kjemoradioterapi hvor nesten 30 % av resektatene hadde under 12 lymfeknuter, mens dette var tilfelle hos 10 % etter kirurgi alene (17).

Histopatologisk evaluering av tumorrespons

Grad av tumorregresjon etter neoadjuvant terapi er et mål på behandlingseffekten og kan scores etter ulike klassifikasjoner. De vanligste har vært et femdelt graderingssystem, Tumor Regression Grade (TRG) og to systemer som har vært tredelte, Rectal cancer Regression Grade (RCRG) og Royal College of Pathologists (RCPath) (18-20). I Nasjonalt handlingsprogram har man anbefalt et revidert tredelt graderingssystem etter Bateman som bare vurderer mikroskopiske funn og som har gitt god reproduserbarhet mellom patologer (21), jmfr tabell 2.

Mye av tumorvevet kan forsvinne slik at det nesten bare er strålefibrose og rester av slimsjøer tilbake. Det man ganske ofte kan se er gjenværende «mikrofoci» eller små deponier av tumorvev. Dette er sannsynlig rester etter primærtumor og ikke isolerte tumorknuter slik man ser i kirurgiske resektater uten forutgående kjemoradioterapi. Disse mikrofociene kan ligge i alle lag av tarmveggen og er ofte forbundet med kronisk betennelse og fibrose. De er sjelden større enn 4 millimeter. Funn av disse fociene tyder på god respons og er forbundet med god prognose (22).

Bruk av mal ved histopatologisk besvarelse har blitt mer utbredt de siste årene og en vurdering av tumorrespons hører inn her. Det er dokumentert at bruk av mal eller sjekkliste gir mer komplett besvarelse av viktige hovedpunkter (23). Dette ble beskrevet i mer detalj i forrige nummer av Kirurgen, hvor andre histopatologiske faktorer også ble diskutert (24). I tillegg til det som ble beskrevet der har det blitt økt oppmerksomhet om lymfeknutemetastaser hvor tumorvevet bryter kapselen, såkalt ekstranodulær lymfeknuteinvasjon (ECLNI). Slik ekstranodulær/perinodal vekst er assosiert med økt antall lymfeknutemetastaser, dårligere overlevelse og oftere synkrone levermetastaser (25,26).

Konklusjon

Nøyaktig patologisk vurdering av operasjonspreparatene gir en direkte evaluering av kvaliteten på den utførte  kirurgien, og er avgjørende for korrekt vurdering av sykdommens stadium og flere andre faktorer som har stor betydning for prognosen og som kan ha betydning for videre behandling.