Onkologisk behandling av ventrikkelcancer

 

Fra ”Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av ventrikkelcancer” (IS-1527) som ble publisert i desember 2007. Hele teksten kan fritt lastes ned ved å benytte følgende link

 

Neoadjuvant/Adjuvant behandling ved operabel ventrikkelcancer

En randomisert studie (MAGI C) med neoadjuvant + adjuvant cytostatikabehandling i tillegg til kirurgi, har sammenlignet med kun kirurgi vist signifikant forlenget 5 årsoverlevelse, med 36 % i gruppen som fikk cytostatikabehandling med ECF-regimet (epirubicin, cisplatin og 5-fluorouracil, 5-FU), versus 23 % i gruppen som kun fikk kirurgi [2]. Studien omfattet 503 pasienter med operabel adenocarcinom i distale øsofagus, cardia- eller ventrikkel, flesteparten med ventrikkelcancer. Cytostatikabehandlingen ble gitt med 3 preoperative kurer med 3 ukers intervall og postoperativt 3 kurer. Det var imidlertid bare 55 % som startet den postoperative behandlingen og 42 % som fullførte.

 

Med bakgrunn i data fra MAGI C-studien og grunnet kjent dårlig prognose for denne pasientgruppen med stor risiko for tidlig lymfeknutemetastasering og lav andel pasienter med langtidsoverlevelse etter kun operasjon, foreslås at neoadjuvant/adjuvant cytostatikabehandling innføres. Med tanke på kvalitetssikring planlegges det å snarest mulig innføre spesifikk nasjonal registrering av pasienter med ventrikkelcancer.

 

I første MAGI C-studien var ECF regimet brukt, hvilket betyr langtidsinfusjon av 5-FU og intravenøs hydrering før og etter cisplatinadministrasjon. I en fire-armet randomisert studie (REAL) ved avansert ventrikkelcancer, er standard ECF-regime sammenlignet med regimer hvor cisplatin er erstattet med oxaliplatin og 5-FU er erstattet med peroral capecitabine [3]. I denne studien er peroral capecitabine (Xeloda®) og 5-FU funnet likeverdige [3]. Mot bakgrunn av tilsvarende resultater ved colorectal cancer erstattes 5-FU ofte av capecitabine ved avansert stadium og adjuvant behandling ved colorectal cancer. For å redusere praktiske ulemper og evt. også bivirkninger foreslås derfor at 5-FU infusjonen erstattes med peroral behandling med capecitabine til ECXregimet (epirubicin, cisplatin og capecitabine).

 

Basert på REAL-studien ved avansert ventrikkelcancer finner en også at cisplatin evt. kan erstattes med oxaliplatin. Det ble i studien ikke funnet noen forskjell i antitumoral effekt eller toksisitet i de fire armene. Langtidsresultater av denne studien er presentert ved AS CO 2006, men er ennå ikke publisert. Tilsvarende resultater med erstatning av cisplatin med oxaliplatin (FLP vs FLO ) er rapportert i en annen randomisert studie ved avansert ventrikkelcancer. Denne studien finnes kun publisert som et abstract fra AS CO 2006. Det finnes ingen randomiserte studier med oxaliplatin ved adjuvant behandling av ventrikkelcancer, men EOX-regimet (epirubicin, oxaliplatin og capecitabine) vil også brukes i den planlagte MAGI C B studien. På bakgrunn av disse data kan kombinasjonen EOX vurderes som adjuvant terapi for enkelte pasienter, f.eks pasienter mellom 70-75 år og der nyrefunksjonen er marginal.

 

Anbefaling: For pasienter med operabel ventrikkelcancer i stadium II – II, som er under 75 år og i god allmenntilstand, WHO/ECOG 0-1, anbefales neoadjuvant og adjuvant cytostatikabehandling med ECX- (epirubicin, cisplatin og capecitabine) alternativt EOX- (epirubicin, oxaliplatin og capecitabine) regimet. (www.ngicg.no) Neoadjuvant ECX: epirubicin 50 mg/m2 i.v. bolus dag 1, cisplatin 60 /m2 i.v. infusjon dag 1 og peroral Xeloda® 625 mg/m2 to ggr dagl dag 1-21. Hydrering og forberedelser utføres etter lokale prosedyrer (spesielt kontroll av nyrefunksjon). Ny kur startes dag 22. Tre kurer gis, deretter operasjon. Det anbefales at pasienten opereres innen 3-6 uker etter avsluttet tredje cytostatikakur. Adjuvant gis tilsvarende tre ECX kurer med tre ukers intervall. Dersom det er problemer med peroral administrasjon postoperativt, kan peroral behandling med Xeloda® erstattes med i.v. infusjon med 5-FU 200 mg/m2 døgn dag 1- 21. Den postoperative cytostatikabehandlingen bør startes innen 6-8 uker etter operasjon, senest innen12 uker. Tilsvarende doseringer for kombinasjonen EOX er: epirubicin 50 mg/ m2 i.v. dag 1, oxaliplatin 130 /m2 i.v. dag 1 og peroral Xeloda® 625 mg/m2 to ggr dagl dag 1-21.

 

 

Adjuvant cytostatikabehandling

Effekten av kun adjuvant cytostatikabehandling etter R0 operasjon er i dag ikke tilstrekkelig dokumentert til å innføres som rutinebehandling [4,5].

 

Adjuvant stråle- og cytostatikabehandling

Dokumentasjon for bruk av kombinert stråle- og cytostatikabehandling i tillegg til kirurgi er usikker. En randomisert studie (INT-0116) har vist en viss overlevelsegevinst for pasienter som har fått kombinert stråle- og cytostatika-behandling sammenlignet med kun kirurgi eller kirurgi kombinert med cytostatikabehandling [6] og en prospektiv, ikke-randomisert studie støtter disse resultatene [7]. Resultater fra ytterligere studier med adjuvant radiokjemoterapi avventes før dette evt. tas i bruk i Norge. Ved histologisk ufrie reseksjonsrender kan man vurdere postoperativ kombinert stråle og cytostatikabehandling, og denne bør da startes så snart som mulig etter kirurgi, senest tilsvarende tidsangivelser som nevnt ved adjuvant cytostatikabehandling. Det finnes imidlertid ingen sikker dokumentasjon for at stråle- og cytostatikabehandling i denne situasjonen påvirker overlevelsen.

 

Anbefaling: Strålebehandlingen skal gjøres med tredimensjonal doseplanlegging og omfatte operasjonsområdet med nærmeste lymfedrenasjeområde (evidensnivå D). Den totale stråledosen er 50 Gy og strålebehandlingen kombineres med cytostatika, 5-FU og kalsiumfolinat eller capecitabine med tilsvarende dosering som ved rektumcancer. Det mangler dokumentasjon for strålebehandling kombinert med ECX-regimet. For detaljer ved strålebehandling vises til Handlingsprogram ved strålebehandling ved ventrikkelcancer [8], som er under utarbeiding (www.nrpa.no).

 

Primært lokalt inoperabel cancer

Ved lokalavansert ventrikkelcancer med tegn til innvekst i organ/anatomiske strukturer som vurderes å ikke være mulige å fjerne primært, er det indikasjon for cytostatikabehandling. Cytostatikabehandling i denne situasjonen har vist seg effektivt for downstaging, noen ganger med mulighet for senere reseksjon med kurativ intensjon [9]. Responsrater på 30-77 % er beskrevet med ulike cytostatikaregimer. I studiene er det forskjeller i staging og inklusjonskriterier som kan forklare de store forskjellene i resultater. Epirubicin, cisplatin og 5-FU (ECF) er et ofte brukt regime internasjonalt med objektive responsrater på 40-50% [10]. I Norden er også etoposid, kalsiumfolinat og 5-FU (ELF) et vanlig regime [11]. Det finnes også fase II/II-studier der irinotecan, oxaliplatin og taxaner har vist seg å ha god tumoreffekt ved lokalavansert ventrikkelcancer40-42, vist fremfor alt på responsrate.

 

Anbefaling: Hvis pasienten kan inkluderes i den nasjonale behandlingsprotokollen (FLO XFLIGA; randomisert fase II studie mellom oxaliplatin, 5-FU og kalsiumfolinat eller irinotecan, 5-FU og kalsiumfolinat), anbefales dette (www.ngicg.no).

 

For pasienter utenom protokoll:

For yngre pasienter i god almenntilstand, WHO 0-1 anbefales ECX regimet (evidensnivå B): ECX; epirubicin 50 mg/ m2 i.v. bolus dag 1, cisplatin 60 /m2 i.v. infusjon dag 1 og peroral Xeloda® 625 mg/m2 to ggr dagl dag 1-21. Hydrering og forberedelser etter lokale prosedyrer (spesielt kontroll av nyrefunksjon). Ny kur startes dag 22. Alternativt kan EOX regimet brukes og tilsvarende doseringer for kombinasjonen EOX er: epirubicin 50 mg/m2 i.v. dag 1, oxaliplatin 130 /m2 i.v. dag 1 og peroral Xeloda® 625 mg/m2 to ggr dagl dag 1-21.

 

Anbefaling: For eldre pasienter (>70-75 år) eller pasienter i redusert almenntilstand: ELF-regimet (evidensnivå D): Etoposid 120 mg/m2 dag, 5-FU 500 mg/m2 og kalsiumfolinat 100 mg, samtlige i.v. dag 1-3. Ny kur dag 22. Evaluering av behandlingen gjøres etter 3 kurer med ny staging og utredning med hensyn på operabilitet.

 

 

Fotnote

Det gjøres oppmerksomt på at nasjonale retningslinjer fra Shdir er å betrakte som anbefalinger og råd, basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retnings-linjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlighet og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale retningslinjer er ikke rettslig bindende for mottakerne, men skal som faglig normerende langt på vei være styrende for de valg som skal tas. Ved å følge oppdaterte nasjonale retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet i lovverket. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra nasjonale faglige retningslinjer bør en dokumentere dette og være forberedt til å begrunne sitt valg. Innholdet i nasjonale retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av ventrikkelkreft vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres.

 

Referanser

1 Viste A, Svanes K, Janssen CW, Maartmann-Moe H, Søreide O. Prognostic significance of radical lymphadenectomy in curative resections for gastric cancer. Eur J Surg 1994;160:497-502.

2 Cunningham D, Allum WH, Stenning SP,Thompsom MC et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355:11-20.

3 Sumpter K, Harper-Wynne C, Cunningham D, Rao S et al. Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicentre phase II study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. Br J Cancer. 2005;92:1976-83.

4 Hermans J, Bonenkamp J, Boon M et al. Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: metaanalysis of randomised trials. J Clin Oncol 1993; 11: 1441-7.

5 Earle C, Maroun J. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: revisiting a metaanalysis of randomised trials. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17: 263a.

6 Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Hundahl SA , Estes NC et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001; 345:725-30.

7 Kim S, Lim DH, Lee J, Kang WK, Macdonald JS et al. An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with d2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach. Int J Radiat Oncol biol Phys 2005;63:1279-85

8 Handlingprogram ved strålebehandling ved ventrikkelcancer. (under utarbeidelse i NGICG og KVIST , Statens strålevern)

9 Rougier P, Lasser P, Ducreux M, Mahjoubi M et al. Preoperative chemotherapy of locally advanced gastric cancer. Ann Oncol. 1994; 5 Suppl 3:59-68. Review.

10 Waters J, Norman A, Cunningham D, Scarffe JH, Webb A et al. Long-term survival after epirubicin, cisplatin and fluorouracil for gastric cancer: results of a randomized trial. Br J Cancer 1999;80:269-72.

11. Janunger KG, Hafstrom L, Nygren P, Glimelius B; SBUgroup. Swedish Council of Technology Assessment in Health Care. A systematic overviw of chemotherapy effects in gastric cancer. Acta Oncol 2001;40:309-26