Adjuvant behandling
Det foreligger to randomiserte studier med adjuvant 5-FU/leukovorin etter gjennomført R0 reseksjon. Pasientene skulle ikke ha tegn til ekstrahepatisk sykdom. Den første studien (Portier 2006) inkluderte 171 pasienter med median oppfølging 87 mnd. Bare pasienter med ECOG grad 0-1 ble inkludert. Pasienter med lokalt tilbakefall av CRC ble ekskludert fra studien. Det samme var tilfelle for pasienter som hadde fått kjemoterapi siste året og pasienter som av en eller annen grunn ikke startet kjemoterapi 10-35 dager etter operasjonen. I denne studien hadde 69 % av pasienten én (1) levermetastase, og 71 % hadde metakron sykdom med påvist levermetastaser mer enn 12 mnd fra primærdiagnose. De fleste var ECOG grad 0 og 33 % hadde normal CEA. Fem års sykdomsfri overlevelse (DFS) var 33,5 % hos de pasientene som fikk kjemoterapi etter operasjonen og 26,7 % hos de som bare fikk kirurgi (HR=0,66; p=0,028). Fem års totaloverlevelse (OS) var henholdsvis 51,1 % og 41,1 % (HR=0,73; p=0,13).
Det har vært vanskelig å gjennomføre studier vedrørende effekten av adjuvant kjemoterapi, og flere studier er avsluttet på grunn av manglende rekruttering før det planlagte antall pasienter er blitt inkludert. Mitry (2008) slo derfor sammen resultatene fra studien rapportert av Portier og en tilsvarende studie, slik at en totalt fikk 278 pasienter. Alle pasientene i denne studien hadde fire eller færre levermetastaser, 67 av pasientene hadde kun én lesjon. Median DFS var 27,9 mnd hos de som fikk adjuvant kjemoterapi mot 18,8 mnd hos de som fikk bare kirurgi (p=0,058). Median OS var 62,2 og 47,3 mnd i de to gruppene (p=0,095).
Nytten av å legge til Irinotecan til 5-FU/leucovorin i adjuvant behandling ble undersøkt av Ychou (2009). Også i denne studien var det pasienter i god allmenntilstand og med lite sykdom som ble inkludert. I studien som inkluderte 306 pasienter hadde 64 % av pasientene singel levermetastase og 66 % av pasientene var ECOG grad 0. Tillegg av Irinotecan bedret ikke DFS som var henholdsvis 21,6 mndr og 24,7 mndr (p= 0,44). Det var heller ikke økt OS, men det var økte bivirkninger relatert til Irinotecan-behandlingen.
Neoadjuvant pluss adjuvant behandling (perioperativ behandling)
EORTC- studien med 364 pasienter randomiserte pasientene mellom 3 mndr Oxaliplatin samt 5-FU/leukovorin (FLOX) behandling før og etter operasjon mot kirurgi alene (Nordlinger 2008). Pasienter som ble inkludert skulle være primært operable og ha én – fire levermetastaser uten ekstrahepatisk sykdom. Pasientene hadde god allmenntilstand, og de fleste var i funksjonsklasse ECOG 0. Median antall lesjoner var én og bare 7 % hadde fire lesjoner. 58 % hadde ikke fått kjemoterapi tidligere og ingen hadde fått adjuvant oxaliplatinbehandling etter reseksjon av primærtumor. Av pasientene hadde 65 % metakrone og 35 % synkrone levermetastaser; 37 % av pasientene hadde normal CEA. Bare 47 % av pasienten klarte å fullføre planlagt kjemoterapi, de øvrige måtte avbryte pga. alvorlige kjemoterapirelaterte bivirkninger (grad 3 og 4). Det var også signifikant økning i komplikasjoner etter den kirurgiske behandlingen (25 % vs. 16 %, p=0,04). Tre-års DFS var henholdsvis 36,2 % og 28,1 % (HR=0,77; p=0,041) i favør av perioperativ kjemoterapi. Median OS var 61,3 mndr vs. 54,3 mndr, og fem års OS 51,2 % vs. 47,8 % (HR 0,88 p=0,34).
Sørbye og medforfattere (2012) har vist at de som har nytte av kjemoterapi var en undergruppe av pasienter med ECOG grad 0, forhøyet CEA og BMI under 30. Pasienter med største lesjon over tre cm så også ut til å ha nytte av kjemoterapi (HR=0,58, p=0,0016).
Basert på registerdata for pasienter med solitær metakron levermetastase angir Adam (2010) at preoperativ kjemoterapi ikke øker overlevelsen, men postoperative komplikasjoner (37,2 % vs. 23 %, p=0,006). Postoperativ kjemoterapi øker fem års OS fra 55 % til 65 % (p=0,01).
Betydningen av tidligere kjemoterapi
Andreou (2012) viser at pasienter som har fått adjuvant kjemoterapi etter reseksjon av primærtumor har dårligere OS etter leverreseksjon for metakrone levermetastaser enn pasienter som ikke har fått adjuvant behandling. Pasienter som har fått adjuvant kjemoterapi som inneholdt Oxaliplatin har dårligere prognose etter leverreseksjon enn pasienter som bare har fått adjuvant 5-FU/Leukovorin etter operasjon av primærtumor.
Konklusjon
De fleste pasienter som i dag vurderes for enten adjuvant eller perioperativ kjemoterapi har blitt behandlet med Oxaliplatin etter operasjon av primærtumor, og mange har også flere enn tre – fire levermetastaser. Dokumentasjonen for hvordan en bør behandle disse pasientene er svært mangelfull da de ovenfor refererte randomiserte studiene ikke omfattet slike pasienter.
