MEDIKAMENTELL BEHANDLING AV KREFT I TYKKTARMEN

Tykktarmskreft klassifiseres etter TNM stadium. For valg av behandling er stadiet på diagnosetidspunktet viktig: Ca. 15 % befinner seg i stadium I, 25 % stadium II, 35 % stadium III og 20-25 % stadium IV. 5-års relativ overlevelse er i dag 65 % for menn og 69 % for kvinner [1]. Bedring i prognosen de siste 20 årene vises i Figur 1 og skyldes forbedringer i både kirurgisk og medikamentell behandling.

Tykktarmskreft er adenokarsinom, hvorav spesielt signetring type og mucinøse karsinomer vanligvis har en dårligere prognose. Molekylærgenetisk klassifisering av tumor er i dag viktig i all onkologi. Den såkalte «Consensus Molecular Subtype» (CMS) for tykktarmskreft gir innsikt i tumorbiologien men er kostbar, tar tid og kan ikke klassifisere alle adenokarsinomer. Den er derfor hittil bare et forskningsredskap [2]. I denne oversikten velger jeg å skille behandlingen i tilslutning til den primære kirurgien som har kurativt mål, og palliativ behandling som rettes mot metastaser.

ADJUVANT KJEMOTERAPI

Kirurgi er hovedbehandlingen for alle pasienter med lokal sykdom. Siden 1994 har vi i Norge gitt tilleggsbehandling med adjuvant kjemoterapi for å motvirke mikroskopisk spredning hos pasientgrupper hvor kliniske studier har vist reduksjon av risikoen for tilbakefall [3]. Det har hele tiden vært en endring i behandlingen som anbefales og hvilke kriterier som gjelder som indikasjon for behandling. Pasienter i TNM stadium I har så god prognose at adjuvant kjemoterapi ikke er indisert (Relativ overlevelse 100%) [4]. Pasienter med påvist defekt i DNA reparasjonsenzymer (på grunn av mutasjoner eller metylering i promotorregionen) eller påvist mikrosatellittinstabilitet (MSI) i tumorvevet i stadium II har også god prognose og har heller ikke nytte av adjuvant kjemoterapi. Det anbefales at tumorvev fra alle opererte pasienter undersøkes for MSI og samtidig KRAS og BRAF mutasjoner slik at resultatet foreligger dersom pasientene seinere får residiv. Når det gjelder Stadium II og adjuvant kjemoterapi tyder større studier på at behandlingen kan redusere residiv med 2-4 %, men overlevelsesgevinsten er fra 0-2 % i ulike studier. Det tyder derfor på at bare én av 50 pasienter har nytte av behandlingen. Som indikasjon regner man primærtumor T4, mindre enn 12 undersøkte lymfeknuter fordi disse kan ha lymfeknutespredning og altså være i stadium III, og dersom der foreligger tarmperforasjon nær tumor eller tumor er lite differensiert (Figur 2). Dette gjelder på gruppenivå, men det er vanskelig å identifisere de Stadium II pasientene som faktisk har nytte av behandlingen. For alle pasienter i Stadium II er relativ overlevelse i dag ca. 95 %. Behandlingen som oftest gis er enten 5-fluorouracil pluss kalsiumfolinat (leukovorin) intravenøst som injeksjon to påfølgende dager hver andre uke eller kapecitabin tabletter to ganger daglig i 14 dager hver tredje uke, da oxaliplatin ikke har dokumentert nytte i Stadium II.

For stadium III er det godt dokumentert at adjuvant kjemoterapi gir en reduksjon i tilbakefall på 10-15 % etter fem år og en bedring i total 5-års overlevelse på 7-8 %. Behandlingen som anbefales er en kombinasjon av 5-fluorouracil pluss kalsiumfolinat eller kapecitabin og oxaliplatin (Aktuelle kurer er FOLFOX, FLOX, CAPOX også kalt XELOX) til pasienter under 70 år. Eldre pasienter får bare 5-fluorouracil pluss kalsiumfolinat eller kapecitabin. FOLFOX gis med infusjon av 5-fluorouracuil over 48 timer og krever derfor sentralvenøs tilgang, mens FLOX gis som fem minutters infusjon to påfølgende dager. Pasienter som må stoppe med oxaliplatin på grunn av toksisitet, oftest nevrotoksisitet, fortsetter med 5-fluorouracil eller kapecitabin. Inntil 2018 ble behandlingen gitt i seks måneder. Senere har oversikter vist at CAPOX (XELOX) i tre måneder er nok, i hvert fall hos pasienter med begrenset sykdom, mens FOLFOX (eller FLOX) bør gis i seks måneder for å ha tilsiktet effekt [5,6]. Begge regimer brukes i Norge.

Det er godt dokumentert at adjuvant behandling bør startes innen fire til seks uker etter operasjonen og at seinere behandlingsstart reduserer gevinsten, slik at behandlingsstart etter 12 uker vanligvis ikke anbefales da pasientene i så fall får en behandling med bivirkninger uten sikker gevinst.

Adjuvant behandling gis til pasienter under 75 år, eldre pasienter vurderes individuelt ut fra komorbiditet og allmenntilstand. Det er godt dokumentert at hverken irinotekan, EGFR (epidermal growth factor receptor) hemmere (cetuximab, panitumumab) eller VEGFR (vascular endothelial growth factor) hemmer (bevacizumab) har en plass i adjuvant behandling.

Bruk av kjemoterapi i to til tre måneder før kirurgi (neoadjuvant behandling) er under uprøvning for pasienter med primærtumor T4 eller T3 med ekstramural vekst over 5 mm [7,8].

 

BEHANDLING AV METASTASER

Cirka 40 % av alle pasienter med tykktarmskreft utvikler fjernspredning. Det er viktig med grundig utredning og vurdering av pasientens allmenntilstand og sykdommens utbredning, samt få inntrykk av hvor raskt sykdommen vokser. Inntil 30-40 % av pasienten med metastaser er ikke kandidater for medikamentell kreftrettet behandling fordi pasientene er for dårlige, for gamle til å tåle behandlingen, eller har andre sykdommer som hindrer bruk av medikamenter i virksomme doser. For vurdering av pasienten legges det vekt på allmenntilstand, komorbiditet som hjertesykdom, nyrefunksjon, leverfunksjon og beinmargsreserve. For vurdering av spredningen vektlegges hvor sykdommen er påvist og hvor mange organer / lokalisasjoner som er påvist. Det er i dag rutine at pasienten før behandlingsstart vurderes i multidisiplinært team med kirurg, radiolog, patolog og onkolog til stede. Det er viktig at lokalbehandling benyttes der det har sin plass ved begrensede metastaser (oligometastaser) som levermetastaser, lunge og hjernemetastaser. Behandling med kirurgi, stereotaktisk stråling eller radiofrekvensablasjon benyttes ikke bare primært, men er også aktuelt etter god respons på medikamentell behandling. Før behandlingsstart er det i dag vanlig å undersøke svulstvevet for MSI og mutasjoner i BRAF genet (BRAF V600E) samt et panel av RAS mutasjoner dersom det ikke er gjort i primærtumor. Mutert BRAF tyder på dårlig prognose og BRAF-hemmere som har god effekt ved malignt melanom virker ikke ved tykktarmskreft. Dette skyldes aktivering av andre signalveier (MEK). Nyere studier viser effekt av en kombinasjon av BRAF-hemmer (encorafenib) og samtidig hemning av VEGFR (bevacizumab) i stedet for MEK-hemmer (binimetinib, trametinib), men denne behandlingen er foreløpig ikke godkjent i Norge.

KRAS mutasjoner sees hos ca. 40 % og er viktig da EGFR hemmere som cetuximab eller panitumumab ikke virker hos pasienter med KRAS mutasjoner. Signalveien ved KRAS mutasjoner er egenstimulert og derfor konstant aktivert og kan ikke hemmes av EGFR hemmere (Fig 3) [9].

Fig.4 gir en skjematisk oversikt over de behandlingsvalg onkologene vurderer når det er påvist spredning fra tykktarmskreft [10-12]. Hos en yngre pasient i god allmenntilstand, men med et sykdomsbilde med dårlig prognose (BRAFmut) kan behandling med kombinasjon av de tre mest virkende stoffer (5-fluorouracil, oxaliplatin og irinotekan, FOLFOXIRI) være et godt førstevalg, spesielt dersom god regress av tumor kan åpne for kirurgisk behandling. Ellers gir skjemaet grunnlaget for bruk av EGFR hemmere eller VEGFR hemmer ved behandling av metastaser. Merk at BRAF og KRAS mutasjoner er vanligere i proksimale kolon, cetuximab eller panitumumab brukes derfor gjerne først for metastaser utgått fra distale kolon mens bevacizumab er førstevalg i proksimale kolon som tilleggsbehandling til kjemoterapi. Detaljert dosering gis ikke i denne oversikten da hensikten med presentasjonen er å gi innsikt i de behandlingsvalg man i dag har. I tillegg til de faktorer som er nevnt kan 3-5 % av pasienter med metastaser ha MSI status i tumorvevet. Slike pasienter kan ha meget god nytte av behandling med immunsjekkpunkthemmere rettet spesielt mot PD-L1 (programmed death-ligand 1), PD1 (programmed cell death protein 1) og kombinert med CTLA- 4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4). Denne muligheten er bare godkjent som andre linjes behandling «off label», ikke til generell bruk i Norge av Beslutningsforum.

Som det går fram av oversikten starter man gjerne mer forsiktig hos eldre pasienter, vanligvis pasienter over 75 år, men her vektlegges også almenntilstand og andre sykdommer som pasienten kan ha som reduserer toleransen for mer intens kjemoterapi. Under behandlingen er det viktig å evaluere responsen i tumor med regelmessige radiologiske undersøkelser hver andre til tredje måned og skifte behandling til nye regimer som indikert i Fig. 4. Ved god respons kan det være en god strategi å legge inn behandlingspauser så pasienten får kjemoterapifrie perioder. Ved bivirkninger kan det være riktig å redusere eller seponere det medikament som kan relateres til den uønskede virkningen.

Ved behov kan regorafenib (hemmer flere proteinkinaser som BRAF, VEGFR1) eller TAS-102 (ligner 5-fluorouracil men med annen virkning) som gjerne kombineres med bevacizumab prøves, men effekten er begrenset etter tidligere behandling.

 

LITTERATUR

1. Cancer Registry of Norway. Cancer in Norway 2018 – Cancer incidence, mortality, survival and prevalence in Norway. Oslo: Cancer Registry of Norway, 2019.
2. Guinney J, Dienstmann R, Wang X et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med 2015;21:1350-6.
3. Dahl O, Pfeffer F. Twenty-five years with adjuvant chemotherapy for colon cancer–a continuous evolving concept. Acta Oncol 2015;54:1-4.
4. Nasjonaltkvalitetsregister for tykk-og endetarmskreft, Årsrapport 2018. Kreftregisteret, 2019 ISBN978-82-473-0076-3.
5. Iveson T, Boyd KA, Kerr RS et al. 3-month versus 6-month adjuvant chemotherapy for patients with high-risk stage II and III colorectal cancer: 3-year follow-up of the SCOT non-inferiority RCT. Health Technol Assess 2019;23:1-88.
6. Grothey A, Sobrero AF, Shields AF et al. Duration of adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer. N Engl J Med 2018;378:1177-88.
7. Jakobsen A, Andersen F, Fischer A et al.Neoadjuvant chemotherapy in locally advanced colon cancer. A phase II trial. Acta Oncol 2015;54:1747-53.
8. Seymour MT, Morton D. FOxTROT: an international randomised controlled trial in 1052 patients (pts) evaluating neoadjuvant chemotherapy (NAC) for colon cancer. J Clin Oncol 2019;37,15_suppl, 3504-3504.
9. Siddiqui AD, Piperdi B. KRAS mutation in colon cancer: A marker of resistance to EGFR-I therapy. Ann Surg Oncol 2010;17:1168–1176
10. Fakih MG. Metastatic colorectal cancer: Current state and future directions. J Clin Oncol 2015;33:1809-1824.
11. Guren TK. Thomsen M, Kure EH et al. Cetuximab in treatment of metastatic colorectal cancer: final survival analyses and extended RAS data from the NORDIC-VII study. Br J Cancer 2017; 116:1271-1278.
12. Gustavsson B, Carlsson G, Machover D et al. A review of the evolution of systemic chemotherapy in the management of colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer 2015;14:1-10.