Det er velkjent at hepatitt B, C og alkoholindusert levercirrhose kan føre til HCC. De fleste av pasientene som henvises OUS har ikke levercirrhose, men frekvensen av pasienter med leversykdom som opereres har økt fra 10% til 35% de siste 20 år (1,2 ). Karakteristisk for HCC hos norske pasienter er at svulstene ofte er store ( > 10 cm), eller at de er multinodale. Hepatitt og non-alkoholindusert steatohepatitt (NASH) vil sannsynligvis bidra til en økning av HCC i Norge, slik det også observert i USA. NASH er en manifestasjon av metabolsk syndrom (3). Dette innebærer leversykdom hos pasienter med adipositas, dyslipidemi eller diabetes mellitus. I land med høy forekomst av kronisk leversykdom anbefales regelmessig kontroll av leveren med ultralyd, og måling av alfa-føtoprotein (AFP) (4). En veileder for håndtering av pasienter med HCC er utarbeidet av Norsk Gastrointestinal Cancer Gruppe (www.ngicg.no).
HCC er en kompleks tilstand med multiple variable som affiserer sykdomsforløpet og behandlingsalternativene. Det er innført en rekke ulike klassifiseringssystemer med beskrivelse av behandlingsalgoritmer (5). Viktige faktorer er leverens funksjon, tumor stadium, kreftrelaterte symptomer og pasientens funksjonsstatus (PS). En nyttig behandlingsalgoritme er Barcelona Clinic Cancer staging system (BCLC) (4). Leverfunksjon er klassifisert etter Child-Pugh og Performance Status (PS) etter WHO (Tabell 1 og 2). Generelt gjelder at pasienter med og/eller Child-Pugh status D/PS > 2 ikke tilbys kirurgisk behandling.
Levertransplantasjon – leverreseksjon
Kirurgi er den eneste behandlingen som kan gi varig helbredelse. Kirurgisk radikal behandling betyr enten levertransplantasjon eller leverreseksjon. Av de henviste pasientene er det kun hos ca. 30% at denne kirurgiske behandlingen kan tilbys (1,2,6).
Indikasjon for levertransplantasjon
HCC var en vanlig indikasjon de første årene etter at levertransplantasjon ble etablert som et behandlingstilbud. Residivfrekvensen var imidlertid høy, og overlevelsen nedslående. Mange av disse pasientene, som ble transplantert i starten, hadde store ikke-resektable svulster. Etter hvert observerte man en lav residivfrekvens hos pasienter som ble transplantert for benign leversykdom, men som viste seg å ha tilfeldig påvist HCC ved patologisk undersøkelse av den syke og fjernede leveren. De såkalte Milanokriteriene (MK) ble derfor innført. Pasienter med én HCC svulst < 5 cm i
diameter, eller med inntil tre svulster < 3cm i diameter, kunne tilbys transplantasjon. Empirisk kunne det vises 5-år overlevelse på > 70%, og tumorresidiv på under 15% (7). Bedre immunsuppresjon og kirurgisk teknikk har ytterligere bidratt til en bedring av langtidsoverlevelsen.
Risiko for residiv er avhengig av tumorstørrelse og utbredelse (8,9). I Norge er indikasjoner for levertransplantasjon ved HCC utvidet i forhold til de opprinnelige MK. Oslo-kriteriene (OK) omfatter pasienter med én HCC svulst ≤ 10 cm i diameter, eller med maksimum 5 svulster med diameter < 4cm, eller > 5 svulster der alle er < 2cm i diameter. Forventet langtidsoverlevelse er da >50% (8).
Et hovedproblem etter leverreseksjon er den høye residivfrekvensen på rundt 80% etter 5 år (10,11). Innenfor Oslo-kriteriene er derfor levertransplantasjon den mest attraktive kirurgiske prosedyren. I mange land er organtilgangen svært begrenset, og pasientene kan måtte vente lenge før transplantasjon er mulig. I denne ventetiden kan HCC svulsten vokse så mye at pasienten ikke lengre faller inn under kriteriene for transplantasjon, eller i verste fall dør av sykdommen. I Norge er heldigvis donortilgangen ennå såpass høy at organtilbudet dekker mer enn det behovet som er for transplantasjon ved benigne leversykdommer. Ventetiden er derfor kort for HCC pasienter i Norge. Absolutt kontraindikasjon mot transplantasjon er ekstrahepatisk tumor vekst og makroskopisk innvekst i store leverkar.
Indikasjon for leverreseksjon
Store svulster
Hovedindikasjon for leverreseksjon er tumor affeksjon utover Oslo kriteriene. Dette betyr ofte store svulster (> 10 cm) og/ eller multiple svulster. Tumorlokalisasjon i begge leverlapper behøver ikke å være en kontraindikasjon hvis det kan gjøres en R0 reseksjon og gjenværende leverrest er bedømt som akseptabel stor. Pasienter som har leversykdom, med funksjonsgrad svarende til Child-Pugh A, kan også leverreseseres. Hos pasienter med kronisk leversykdom, avtar toleransen for reseksjon. Portveneembolisering (PVE) av den syke delen av leveren kan være aktuelt for å oppnå tilstrekkelig størrelse på restleveren. Hvis ikke PVE fører til hypertrofi av den planlagte restleveren, kan dette bety at den syke leveren ikke har kapasitet for regenerasjon. Dette vil være en kontraindikasjonsfaktor for en større leverreseksjon.
Hvis trykkgradienten mellom portvenen og levervenen er > 10 mmHg øker risikoen for postoperativ leversvikt, og muligheter for langtidsoverlevelse reduseres. Leverreseksjon ved klinisk portahypertensjon medfører økt
mortalitet, og er assosiert med dårlig prognose. Forventet resultat må veies opp mot alternativ behandlingsstrategi. Leverreseksjon anbefales utført som segmental eller anatomisk reseksjon, enten inngrepet gjøres med åpen eller laparoskopisk teknikk. Dette gir mindre risiko for residiv og bedrer langtidsoverlevelsen (6,12).
Reseksjon av store og multinodulære HCC svulster i normal lever, eller hos pasienter i Child-Pugh stadium A, kan i mange tilfeller føre til varig kurasjon. Langtidsoverlevelsen kan være så høy som 50%, men seleksjon av pasientene er svært viktig (2,13). Ved store svulster kan det være vanskelig å mobilisere leveren med vanlig teknikk. Unødig kompresjon av begge leverlapper kan trolig føre til øket risiko for spredning av tumorceller.
I slike tilfeller kan anvendelse av en fremre tilgang være gunstig (Fig. 1). Dette innebærer deling av leveren forfra ned til v. cava inf., og deretter frigjøring av tumor fra diafragma (6).
Små svulster
Som små HCC svulster regnes de som er < 5cm i diameter, og solitære. Slike svulster er ofte lette å fjerne ved reseksjon. Dessverre er prognosen likevel høyst variabel, selv om det riktignok finnes flere publikasjoner som rapporterer høy langtidsoverlevelse. Selv små svulster kan være assosiert med mikrovaskulær karinfiltrasjon. Dette er en faktor som indikerer økt residivfrekvens, og som er assosiert med redusert overlevelse. Stratifisert for størrelse ser det ut som leverreseksjon gir bedre overlevelse for solitære svulster < 2 cm enn for de som er mellom 3 og 5 cm i diameter (14). Radio-frekvens-ablasjon (RFA) kan gi tilsvarende godt resultatet ved svulster < 2 cm. Enten det anvendes RFA eller det utføres leverreseksjon, så må pasientene nøye følges opp. Ved første tegn til residiv må pasienten vurderes for levertransplantasjon. Leverreseksjon og RFA for behandling av små svulster kan derfor sees på som «bridge» til transplantasjon. Er det valgt leverreseksjon, vil laparoskopisk tilgang være å foretrekke på grunn av redusert utvikling av adheranser.
Inoperabel HCC – behandling med TACE eller RFA
HCC svulster er hovedsakelig forsynt med arterielt blod. Dette utnyttes ved transarteriell kjemoembolisering (TACE). Dette er en intervensjonsradiologisk prosedyre der det injiseres partikler ladet med cytostatika («drug eluting beads») supraselektivt arterielt. Ved OUS anvendes doxorubicin. Randomiserte studier og meta-analyser har vist at 3-år overlevelse kan øke med nærmere 30% (15,16).
Svulster > 10 cm og multinodalitet er ingen absolutt kontraindikasjon. Hvis ikke full effekt oppnås, kan prosedyren gjentas. TACE kan ikke anvendes ved portvenetrombose.
RFA anvendt på HCC > 2-3 cm må også ansees som en ikke-kurativ behandling. De aller fleste undersøkelser har vist lavere langtidsoverlevelse og høyere residiv rate ved RFA hos slike pasienter sammenlignet med leverreseksjon. Svulster < 4 cm kan imidlertid behandles med RFA, og selv om behandlingen ikke er kurativ, synes den å bidra til en øket overlevelse.
I behandlingen av inoperable pasienter kan disse to prosedyrene kombineres, og behandlingen av enkeltpasienter kan derfor individuelt tilpasses. Etter oppstart av TACE ved Rikshospitalet er 16 pasienter med HCC behandlet. RFA er kombinert med TACE hos 5 pasienter. En pasient med HCC og kronisk leversykdom fikk initialt utført kombinert leverreseksjon og RFA (utenfor OK). Progresjon av leversykdommen ble senere behandlet med levertransplantasjon. Etter mer enn 2 års observasjonstid er pasienten uten tegn til HCC residiv. TACE og RFA kan derfor benyttes som «downstaging» av HCC. Nytten av dette er ikke endelig avklart i randomiserte studier.
Konklusjon
Levertransplantasjon basert på de gitte kriterier er den behandlingsmåten som gir best langtidsresultater.
Leverreseksjon tilbys først og fremst pasienter som er utenfor transplantasjonskriteriene. Det er viktig å planlegge en tilstrekkelig stor leverrest. Leverreseksjonen bør gjøres anatomisk, det vil si at arterie- og portvenegren til det resecerte området skal deles. Ved inoperable svulster kan TACE og RFA bidra til en viss livsforlengelse. Disse prosedyrene kan også brukes til «downstaging» som kan gjøre det mulig å vurdere kirurgisk behandling. I Norge med såpass lav incidens av HCC bør pasientene vurderes ved senter som har tilbud innen alle behandlingsmodaliteter, inkludert levertransplantasjon.
Referanser
1. Mala T, Mathisen Ø, Bergan A et al. Hepatocellular carcinoma in a low-incidence region. Dig Surg 2002; 19: 373-378.
2. Mathisen Ø, Buanes T, Edwin B et al. Leverreseksjon som behandling av hepatocellulært carcinom, Ullevål-Rikshospitalet materialet. Norsk Kirurgisk Forening, Vitenskapelige forhandlinger 2007: abstrakt 174.
3. Siegel AB, Zhu AX. Metabolic syndrome and hepatocellular carcinoma. Cancer 2009; 115: 5651-61.
4. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42: 1208-36.
5. Xu L-B, Wang J, Liu C et al. World J Gastroenterology 2010; 16: 5257-62.
6. Belghiti J, Kianmanesh R. Surgical treatment of hepatocellular carcinoma. HPB 2005; 7: 42-49.
7. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996; 334: 693-99.
8. Mazzaferro V, Llovet JM, Miceli R et al. Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective exploratory analysis. Lancet Oncol 2009; 10: 35-43.
9. Belghiti J, Durand F. Criteria for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: what is an acceptable outcome? Liver International 2011; Suppl. 1;161-163.
10. Fong Y, Sun RL, jarnagin W, Blumgart LH. An analysis of 412 cases of hepatocellular carcinoma at a Western center. Ann Surg 1999; 229: 790-99.
11. Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol 2003; 38: 200-207.
12. Chen J, Huang K, Wu J et al. Survival After Anatomic Resection Versus Nonanatomic Resection for Hepatocellular Carcinoma: A Meta-Analysis. Dig Dis Sci 2010; published online 17 nov 2010.
13. Kianmanesh R, Regimbeau JM, Belghiti J. Selective approach to major hepatic resection for hepatocellular carcinoma in chronic liver disease. Surg Oncol Clin North Am 2003;12: 51-63.
14. Chen YL, Ko CJ, Chien SY et al. Tumor size as a prognostic factor in resected small hepatocellular carcinoma: A controversy revisited. J Gastroenterol Hepatol 2010; Published online 06 Dec 2010.
15. Lo CM et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002, 35; 1164-1171.
16. Llovet JM et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet 2002, 359, 1734-39.
