KIRURGISK RADIKALITET VED TYKKTARMSKREFT

INNLEDNING

Overlevelse for tykktarmskreft er i dag noe dårligere enn for endetarmskreft. Siste tall fra kreftregisteret viser en fem års relativ overlevelse ved tykktarmskreft på 65,4 % for menn og 68,6 % for kvinner, mot 69,8 % for menn og 69,4% for kvinner ved endetarmskreft (1). I tillegg har pasienter med høyresidig tykktarmskreft dårligere overlevelse enn ved kreft på venstre side (2). Implementeringen av total mesorektal exisjon (TME) er blant årsakene til forbedret overlevelse ved endetarmskreft, sammen med preoperativ stadieinndeling med MR, radiokjemoterapi og multidisiplinære team (3). Prinsippene fra TME-kirurgien har blitt overført til kirurgi ved tykktarmskreft og er først beskrevet av Hohenberger i 2009 ved åpen kirurgi. Analogt til endetarmskreft ble konseptet beskrevet som komplett mesokolisk eksisjon (CME). Teknikken innebærer separasjon av mesokolisk plan fra parietalt plan med ekte sentral ligatur av arterier og drenerende vener ved roten (4).

Allerede i 1983 har japansk selskap for forskning publisert generelle regler for behandling av kolorektal kreft. Sentralt er en koding av lymfeknuter basert på parakoliske (N1), intermediære (N2) og sentrale lymfeknuter (N3) som følger arteria ileocolica, arteria colica dextra og arteria colica media (5). Senere ble omfanget av lymfeknutedisseksjon gradert som D1, D2 og D3 (6).

Prinsippene for den mesokoliske eksisjonen med bevaring av den serosale og fasciale (retroperitoneale) beskyttelse av mesocolon gjelder både på høyre og venstre colon. Ved venstresidig tykktarmskreft er forskjellen mellom TME og CME kun utvidelse av disseksjon i samme sjikt mot venstre fleksur og bevart distale rektum.

Når det gjelder den sentrale karavsetningen er det mindre kontroverser for venstresidig tykktarmskreft og kreft i colon sigmoideum, enn for høyresidig tykktarmskreft. På venstre side er det også mindre anatomiske variasjoner sammenlignet med høyre side. Sentral kardeling er definert som deling av arteria mesenterica inferior (IMA) 1 cm distalt for avgang av aorta og vena mesenterica inferior (IMV) ved underkanten av pancreas (7).

 

RADIKALITET VED HØYRESIDIG TYKKTARMSKREFT

For høyre del av colon er karanatomien og spesielt relasjonen mellom arteria og vena mesenterica superior mye mer kompleks. Skade av blodforsyning her kan føre til livstruende komplikasjoner. Nytte og risiko ved sentral disseksjon er omdiskutert og det er uenighet om i hvilket nivå karene skal avsettes. Nivå av kardeling bestemmer omfanget av lymfadenektomi. Det har vært kjent i lang tid at onkologiske resultater varierer mellom sykehus og kirurger (8). Bevaring av integriteten til mesocolon og graden av lymfadenektomi er sett på som viktige faktorer til disse forskjellene i resultater. Likevel mangler evidensen, spesielt hva gjelder graden av lymfadenektomi. For bevaring av integriteten til mesocolon er det i flere studier vist god korrelasjon mellom kirurgisk sjikt til mesocolon og onkologisk resultat (9). Det er derfor liten tvil om at man skal operere i «CME-sjikt», men spørsmålet er i hvilken grad radikal fjerning av sentrale lymfeknuter bidrar til den observerte gunstige effekten av CME.

Et stort problem for å få evidens av omfang av lymfadenektomi er mangel på definisjoner, eller kanskje mer at kirurger ikke bruker felles terminologi.

Det blir brukt forskjellig terminologi: Den europeiske komplett mesokoliske eksisjon (CME), CME med sentral vaskulær ligatur (CVL), japansk D3 disseksjon, og utvidet D3 mesenterektomi. Det er fortsett ingen konsensus om definisjon og omfanget av lymfeknutedisseksjon.

 

DEFINISJONER CME, D2- OG D3-DISSEKSJON KOMPLETT MESOKOLISK EKSISJON (CME)

Til tross for antatte fordeler har konseptet CME-kirurgi for høyresidig tykktarmskreft etablert seg langsomt. Komplett mesokolisk eksisjon innbefatter en skarp disseksjon langs de embryologiske sjikt, hvor man sikrer en reseksjon av preparatet uten skade på den serosale eller retroperitoneale fascie som omslutter mesocolon.

Sentral vaskulær ligering (CVL), som beskrevet av Hohenberger, innebærer ligatur av de ileokoliske karene sentralt ved arteria og vena mesenterica superior, og colica dextra-karene dersom de er tilstede. For kreft i coecum og colon ascendens blir kun høyre gren av arteria colica media delt. For kreft i høyre fleksur og colon transversum skal det gjøres sentral avsetting av arteria og vena colica media.

Spesielt ved laparoskopi blir prosedyren oppfattet som kompleks, tidkrevende og med betydelig fare for blødning. Det fører til at den sentrale del av disseksjon og ligatur av kar ofte blir utført på lateralsiden av vena mesenterica superior (SMV) med avsetting av arteria og vena ileocolica til høyre for SMV. Arteria colica dextra, dersom tilstede, blir også avsatt til høyre for venen. Ved kreft i coecum og colon ascendens identifiseres arteria colica media opp til delingsstedet for høyre og venstre gren, hvorav høyre gren avsettes.

Fjerning av intakt mesocolon er obligat ved CME-kirurgi. Viktige anatomiske landemerker for å gjennomføre en trygg CME-disseksjon er den ileokoliske karstilk, vena mesenterica superior og roten til mesocolon. Det er flere måter å starte operasjonen på:

1. subilealt (mobilisere terminale ileum og coecum)
2. processus uncinatus først (incidere peritoneum anteriort for duodenum)
3. suprakolisk tilgang (åpne bursa omentalis og følge vena gastroepiploica og frilegge pancreas overkant)
4. medial til lateral tilgang (incidere peritoneum på tvers 1-2 cm distalt for ileokoliske karene).

En standard CME-operasjon for kreft i coecum eller colon ascendens kan innbefatte omentektomi av tekniske årsaker, men er ikke nødvendig onkologisk. For kreft i fleksurene og colon transversum skal det gjøres omentektomi. Anatomien rundt truncus gastrocolicus Henle er svært varierende. Vena colica media drenerer til SMV eller til gastrokolisk trunk. For kreft i coecum og colon ascendes ligeres øvre høyre colon vene av gastrokoliske trunk, vena colica media og hvis tilstede, vena colica dextra. For kreft i colon transversum og høyre fleksur deles i tillegg også vena gastroepiploica. Av tekniske årsaker kan det i enkelte tilfeller være lettere å dele gastrokolisk trunk i sin helhet, men det er ikke anbefalt som standard.

Oppsummert er de essensielle komponentene for å kvalifisere til en CME-operasjon:

1. rigjøring av vena mesenterica superior
2. fjerning av lymfatisk vev til høyre for venen med karavsetning til høyre for vena mesenterica superior
3. eksisjon av en intakt mesocolon.

Flertallet av kirurger vil kalle en slik operasjon for en CME. I japansk nomenklatur blir det omtalt som komplett D2- disseksjon (Figur 1 og 2).

 

KOMPLETT MESOKOLISK EKSISJON (CME) OG SENTRAL VASKULÆR LIGATUR (CVL)

Sentrale lymfeknuter for høyre colon ligger semisirkulært rundt mesenterialroten. Denne delen av lymfatisk drenasje blir kalt «surgical trunk» (10). Risiko for lymfeknutemetastaser i det området ligger på 3-17 % (11, 12). Ut fra original beskrivelse av Hohenberger er fjerning av «surgical trunk» obligat. Dette oppnås ved nitidig preparasjon av SMV, caput pancreas truncus gastrocolicus Henle med deling av de ileokoliske karene og, hvis tilstede, colica dextra karene sentralt ved SMA og SMV. Høyre gren av arteria colica media blir delt ved avgangen, og vena colica media ved innmunningen i SMV eller gastrokoliske trunk. Øvre høyre colon-vene blir delt ved innløp til gastrokoliske trunk. Kun ved sentral disseksjon er en fullstendig fjerning av sentrale lymfeknuter mulig. Intakt «surgical trunk» ved operasjonspreparatet er en viktig kvalitetsparameter og et surrogat for komplett sentral lymfadenektomi (Figur 3C).

D2-DISSEKSJON

I tillegg til CME / CVL bruker nasjonalt handlingsprogram for kreft i tykk- og endetarm også D1-, D2- og D3-disseksjon for å beskrive omfanget av lymfeknutedisseksjonen. En D2-disseksjon er sannsynligvis det som blir utført oftest ved høyresidig tykktarmskreft. Som hovedregel identifiseres karstilken til arteria og vena ileocolica. Sjiktet under karstilken identifiseres og følges kranielt og lateralt. Ofte åpnes et vindu mot duodenum. Karstilken frilegges og avsettes samlet, eventuelt settes arterie og vene av separat. Vena mesenterica superior er ikke fridissekert og man etterlater en karstump på gjennomsnittlig 3 cm med lymfatisk vev (13). Ellers skal man følge samme sjikt som CME hvor man bevarer en intakt fascie på begge sider av mesocolon, men CME-sjiktet er brutt dersom man åpner et vindu mot duodenum. Dette inngrepet blir sannsynligvis ofte beskrevet som en CME-operasjon. Etter vårt syn bør en slik operasjon omtales som en D2-operasjon.

 

D3-DISSEKSJON

Ved høyresidig kolektomi med CME blir karene satt av på høyre side av vena mesenterica superior. Dette er muligens ikke tilstrekkelig da flere lymfeknuter blir inkludert dersom disseksjonen utføres ut til venstre side av arteria mesenterica superior (SMA). Hensikten med D3-disseksjon er å fjerne komplett «surgical trunk» og dermed mulige sentrale lymfeknutemetastaser. Japansk D3-disseksjon inkluderer komplett fjerning av sentrale lymfeknuter langs arteria og vena mesenterica superior (N3 region, stasjon 203, 213 og 223). Ventral, dorsal og høyre side av mesenteriet blir frigjort inn til venstre side av SMA (11).

I Norge har vi siden 2012 en studie som utfører en D3- disseksjon. Rasjonalet bak utvidet mesenterektomi er at lymfatisk vev ligger rundt mesenterial roten (14). D3- området er begrenset av gastrokoliske trunk og arteria colica media cranialt, venstre side av SMA medialt, 2-3 cm distalt for ileokolisk karstilk, og høyre side av vena mesenterica superior lateralt (Figur 3B). I praksis incideres peritoneum og adventitia langs SMV og SMA. Man tar dermed med lymfatisk vev fra venstre side av arteria mesenterica superior opp til truncus gastrocolicus Henle. Den sentrale avgangen til arteria ileocolica, arteria colica dextra (dersom tilstede), arteria colica media og innmunning av vena ileocolica, vena colica media og kolisk vene til gastrokoliske trunk blir fremstilt og delt (Figur 3A) (15). For å unngå denervasjon av det autonome nervepleksus anbefaler vi å unngå sirkulær disseksjon av SMA.

De mange anatomiske variasjonene mellom arterier og vener i D3-området gjør at D3-lymfadenektomi og sentral ligatur av karene kan være krevende, spesielt hos overvektige pasienter. Studier har vist at preoperativ CT-angiografi som gir informasjon om arterier og vener til høyre colon, kan være til stor hjelp for kirurgene i operasjonsplanleggingen (15).

 

RASJONALET FOR UTVIDET DISSEKSJON

Laparoskopisk og åpen CME-kirurgi har vist bedre preparatkvalitet og overlevelse, men er assosiert med økt peroperativt blodtap og postoperativ morbiditet, sammenlignet med konvensjonell D2-kirurgi (16). Åpen CME-kirurgi har lengre liggetid og mer bruk av smertestillende sammenlignet med laparoskopisk kirurgi, men åpne operasjoner har kortere operasjonstid og fjerner flere lymfeknuter (17, 18). En systematisk oversiktsartikkel fra 2016 fant ingen forskjell i anastomoselekkasje og 30-dagers mortalitet mellom laparoskopisk og åpen CME-kirurgi (19).

Risikoen for intraoperative komplikasjoner har vist å være økt ved CME-kirurgi, muligens også for D3-disseksjon. Bruk av preoperativ CT med tredimensjonal karrekonstruksjon av de anatomiske forhold og variasjoner, er et viktig bidrag for å gjøre operasjonen tryggere (20). Egne erfaringer med D3-disseksjon tilsier ingen økt operasjonstid, morbiditet eller liggetid.

Det finnes en rekke metaanalyser som sammenligner D2- med CME-kirurgi og alle disse påpeker svakheten i manglende definisjoner av inngrepene og manglende randomisering. Lymfeknutestatus har prognostisk verdi og er avgjørende om pasienter skal motta adjuvant behandling. Hvorvidt et høyt antall lymfeknuter i operasjonspreparatet er ensbetydende med god kirurgi er omdiskutert. Færre enn 12 undersøkte lymfeknuter er blitt ansett som ikke adekvat for korrekt lymfeknute-stadieinndeling. En undersøkelse med mer enn 500 000 pasienter fant økt overlevelse ved høyresidig tykktarmskreft dersom det var minst 20 lymfeknuter i operasjonspreparatet (2). Kanemitsu har rapportert om 3 % lymfeknutemetastaser i D3-området og 1,6 % «skip»-metastaser. Positive lymfeknuter i D3-området ble kun funnet i T3- og T4-tumorer (11). Ved standard D2- og CME-kirurgi ville disse lymfeknutene ikke blitt fjernet med potensielt økt fare for residiv. I vårt material fra Haukeland Universitetssykehus har 6,4 % av pasientene metastaser i D3-lymfeknuter. En stor retrospektiv kohortstudie fra Japan med 3425 «propensity score» stratifiserte pasientpar viser signifikant økt overlevelse etter D3-disseksjon for T3- og T4-tumores sammenlignet med en D2-disseksjon (7).

 

HVORDAN DOKUMENTERE KIRURGI

Alle laparoskopiske operasjoner bør filmes i læringsøyemed dersom utstyr er tilgjengelig. I tillegg bør alle operasjonspreparater fotodokumenteres. Preparatkvalitet kan vurderes av operatør og patolog ved hjelp av et nytt scoringssystem for høyresidig tykktarmskreft basert på integritet av «surgical trunk» (21). Ved fotodokumentasjon av preparatet (Figur 3C) og intraoperativ karanatomi (Figur 3B) etter disseksjon er det mulig å vurdere kirurgisk kvalitet uavhengig, og til et senere tidspunkt.

 

VÅRE ANBEFALINGER

Både laparoskopisk, robotassistert og åpen kirurgi krever at man har kompetanse innenfor onkologisk kolorektalkirurgi ved det enkelte sykehus. Det må også være et krav at alle pasienter er diskutert i et multidisiplinært møte, og at man følger vedtaket om behandling som er fattet. – Preoperativ klinisk T1, T2, T3a og T3b tumor i coecum og colon ascendens uten tegn til lymfeknutemetastaser: Det vil sannsynligvis være tilstrekkelig med laparoskopisk / robotassistert høyresidig hemikolektomi med CME eller D2-disseksjon. – Preoperativ klinisk T3c, T3d og T4a tumor i coecum og colon ascendens uten tegn til lymfeknutemetastaser: Bør opereres med CME / CVL eller D3-lymfadenektomi.
– Preoperativ klinisk T4b tumor i coecum og colon ascendens med eller uten lymfeknutemetastaser: Bør i utgangspunkt opereres åpent ved senter med kompetanse med D3-lymfadenektomi. Begrenset innvekst i bukveggen eller tynntarmen er ingen kontraindikasjon mot laparoskopi.
– Preoperativ klinisk T1-T4 tumor i coecum og colon ascendes med klinisk mistanke om lymfeknutemetastaser (N1-N2) eller risikofaktorer som ekstramural venøs infiltrasjon og ekstramural tumorvekst > 5 mm: Bør opereres med CME / CVL eller D3-lymfadenektomi. Ved sentrale lymfeknutemetastaser bør det utføres utvidet D3-lymfadenektomi med komplett fjerning av sentrale lymfeknuter.
– Adipøse pasienter med BMI over 30: D3-lymfadenektomi kan være vanskelig og karanatomi er vanskelig å identifisere under operasjon. Her er det en fordel med preoperativ tredimensjonal karrekonstruksjon. Vi anbefaler lav terskel til primær åpen operasjon eller konversjon for å unngå intraoperative komplikasjoner.
– Kreft i begge fleksurer og i colon transversum: Kan opereres laparoskopisk / robotassistert, etter samme prinsipper som over, dersom man har nødvendig kompetanse. Ellers anbefales åpen kirurgi.
– Laparoskopisk eller robotassistert høyresidig kolektomi med D3-lymfadenektomi: Skal kun gjennomføres i sentra med kompetanse i åpen D3-kirurgi. Vi anbefaler prospektiv registrering og tett overvåking av resultater. Pasientene bør inkluderes i studier.

Oppsummert kan vi si at kirurgi for tykktarmskreft er blitt mer avansert og radikal, spesielt på høyre side. Per i dag er det rundt 40 sykehus i Norge som opererer tykktarmskreft. Pasienter med avansert sykdom og høy risiko for residiv eller metastaser bør sentraliseres ytterligere, som for eksempel cT3c/d, T4b og cN1c/2 tumorer. Målsetningen med mer radikal kirurgi er å øke overlevelse for pasientgruppen. For å oppnå evidens for optimalt omfang av lymfeknutedisseksjon for høyresidig kolektomi trenger vi én nasjonal definisjon. Vår vurdering er at CME-definisjonen er for uskarp og anbefaler D2, komplett D2 og D3 som beskrivelse av omfang av lymfeknutedisseksjon.

 

“CME begrepet er uskarpt. D2, komplett D2 og D3 beskriver omfanget av lymfeknutedisseksjonen bedre.”

REFERANSER

1. Cancer in N tality, survival and prevalence in Norway. 2018.
2. Lee L, Erkan A, Alhassan N, Kelly JJ, Nassif GJ, Albert MR, et al. Lower survival after right-sided versus left-sided colon cancers: Is an extended lymphadenectomy the answer? Surg Oncol. 2018;27(3):449-55.
3. Wibe A, Moller B, Norstein J, Carlsen E, Wiig JN, Heald RJ, et al. A national strategic change in treatment policy for rectal cancer–implementation of total mesorec- tal excision as routine treatment in Norway. A national audit. Dis Colon Rectum. 2002;45(7):857-66.
4. Hohenberger W, Weber K, Matzel K, Papadopoulos T, Merkel S. Standardized surgery for colonic cancer: complete mesocolic excision and central ligation – technical notes and outcome. Colorectal Disease. 2009;11(4):354-64.
5. General rules for clinical and pathological studies on cancer of the colon, rectum and anus. Part I. Clinical classification. Japanese Research Society for Cancer of the Colon and Rectum. The Japanese journal of surgery. 1983;13(6):557-73.
6. Watanabe T, Itabashi M, Shimada Y, Tanaka S, Ito Y, Ajioka Y, et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2010 for the treatment of colorectal cancer. International journal of clinical oncology. 2012;17(1):1-29.
7. Kotake K, Mizuguchi T, Moritani K, Wada O, Ozawa H, Oki I, et al. Impact of D3 lymph node dissection on survival for patients with T3 and T4 colon cancer. Int J Colorectal Dis. 2014;29(7):847-52.
8. Hermanek P, Mansmann U, Staimmer DS, Riedl S, Hermanek P. The German experience: the surgeon as a prognostic factor in colon and rectal cancer surgery. Surg Oncol Clin N Am. 2000;9(1):33-49.
9. West NP, Morris EJ, Rotimi O, Cairns A, Finan PJ, Quirke P. Pathology grading of colon cancer surgical resection and its association with survival: a retrospective observa- tional study. The Lancet Oncology. 2008;9(9):857-65.
10. Gillot C, Hureau J, Aaron C, Martini R, Thaler G, Michels NA. The Superior Mesen- teric Vein, an Anatomic and Surgical Study of Eighty-One Subjects. J Int Coll Surg. 1964;41:339-69.
11. Kanemitsu Y, Komori K, Kimura K, Kato T. D3 Lymph Node Dissection in Right Hemicolectomy with a No-touch Isolation Technique in Patients With Colon Cancer. Dis Colon Rectum. 2013;56(7):815-24.
12. Lan YT, Lin JK, Jiang JK, Chang SC, Liang WY, Yang SH. Significance of lymph node retrieval from the terminal ileum for patients with cecal and ascending colonic cancers. Ann Surg Oncol. 2011;18(1):146-52.» «
13. Munkedal DLE, Rosenkilde M, Nielsen DT, Sommer T, West NP, Laurberg S. Radio- logical and pathological evaluation of the level of arterial division after colon cancer surgery. Colorectal Dis. 2017;19(7):O238-O45.
14. Spasojevic M, Stimec BV, Dyrbekk AP, Tepavcevic Z, Edwin B, Bakka A, et al. Lymph node distribution in the d3 area of the right mesocolon: implications for an anatomically correct cancer resection. A postmortem study. Dis Colon Rectum. 2013;56(12):1381-7.
15. Nesgaard JM, Stimec BV, Bakka AO, Edwin B, Ignjatovic D. Navigating the mes- entery: a comparative pre- and per-operative visualization of the vascular anatomy. Colorectal disease : the official journal of the Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland. 2015;17(9):810-8.
16. Wang C, Gao Z, Shen K, Shen Z, Jiang K, Liang B, et al. Safety, quality and effect of complete mesocolic excision vs non-complete mesocolic excision in patients with co- lon cancer: a systemic review and meta-analysis. Colorectal Dis. 2017;19(11):962-72.
17. Gouvas N, Pechlivanides G, Zervakis N, Kafousi M, Xynos E. Complete mesocolic excision in colon cancer surgery: a comparison between open and laparoscopic ap- proach. Colorectal disease : the official journal of the Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland. 2012;14(11):1357-64.
18. Yamamoto S, Inomata M, Katayama H, Mizusawa J, Etoh T, Konishi F, et al. Short- term surgical outcomes from a randomized controlled trial to evaluate laparoscopic and open D3 dissection for stage II/III colon cancer: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG 0404. Annals of surgery. 2014;260(1):23-30.
19. Athanasiou CD, Markides GA, Kotb A, Jia X, Gonsalves S, Miskovic D. Open com- pared with laparoscopic complete mesocolic excision with central lymphadenec- tomy for colon cancer: a systematic review and meta-analysis. Colorectal disease : the official journal of the Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland. 2016;18(7):O224-35.
20. Willard CD, Kjaestad E, Stimec BV, Edwin B, Ignjatovic D. Preoperative anatom- ical road mapping reduces variability of operating time, estimated blood loss, and lymph node yield in right colectomy with extended D3 mesenterectomy for cancer. International journal of colorectal disease. 2019;34(1):151-60.
21. Benz S, Tannapfel A, Tam Y, Grunenwald A, Vollmer S, Stricker I. Proposal of a new classification system for complete mesocolic excison in right-sided colon cancer. Techniques in coloproctology. 2019;23(3):251-7.
22. Nagasaki T, Akiyoshi T, Fujimoto Y, Konishi T, Nagayama S, Fukunaga Y, et al. of Distribution of Lymph Node Metastases in Stage III Colon Cancer.
    World J Surg. 2015;39(12):3008-15.»