Kirurgisk behandling av koloncancer

Cancer recti

Prinsippet bak TME er å definere «the holy plane» og ved skarp disseksjon fjernes hele den mesorektale fettputen. Man beholder derved integriteten til den viscerale fascien som omgir mesorektum. I Norge ble Rektumcancerregisteret etablert i 1993 og kunne dokumentere effektene av den «nye» kirurgiske teknikken som ble implementert i Norge fra 1994. Senere ble preoperativ MR standard for å vurdere tumors dybdevekst og avstand til mesorektale fascie (mrf), og om det foreligger lymfeknutemetastaser eller innvekst i kar. Pasientene blir nå alltid diskutert i tverrfaglige møter med radiolog, onkolog og gastrokirurg for planlegging av optimal behandling. 

For T3/T4-tumor og/eller lymfeknuter med kort avstand til mrf, anbefales neoadjuvant behandling før kirurgi for å «skrumpe» («downsize») tumor og sterilisere potensielle lymfeknutemetastaser. 1 2010 fikk 46 % av pasientene preoperativ strålebehandling [1]. Behandlingen av rektumcancer er sentralisert, og færre sykehus (36) opererer nå rektumcancer, mens 52 sykehus fortsatt opererer koloncancer. 

Koloncancer

Når det gjelder koloncancer har det ikke vært tilsvarende fokus på standardisering av kirurgisk teknikk verken i Norge eller internasjonalt. Adjuvant kjemoterapi ble introdusert i 1997 for pasienter under 75 år med lymfeknute metastaser. Etter publikasjonen av MOSAIC studien i 2004/2007, ble oxaliplatin tatt i bruk i tillegg til 5-FU ((fluorouracil)/folinat (Leukovorin)) som adjuvant behandling av TNM stadium III pasienter [2]. For TNM stadium II pasienter er det så langt ikke påvist gevinst ved rutinemessig bruk av adjuvant kjemoterapi, men ved tumornær perforasjon og få påviste lymfeknuter (<9) i preparatet anbefales adjuvant kjemoterapi.

Nasjonalt register for tykk- og endetarmskreft ble etablert i 2007. Den siste rapporten ble offentliggjort i september 2013, og viser tre års total overlevelse (OS) på 75 % (stadium I-III); 79 % for stadium II og 65 % for stadium III. Tre års relativ overlevelse var 87 %. Ved tre norske sykehus hadde 269 pasienter (stadium I-III) operert i år 2000 en tre års totaloverlevelse på 74 % [3].  

Historisk tilbakeblikk på radikal kirurgi for tykktarmskreft

Det har lenge vært et hovedprinsipp i kirurgi for tykktarmskreft at tumor skal fjernes med god margin på tarmen i begge retninger (kolon avsetning) og at mesokolon med lymfeknuter skal fjernes ved at tilhørende blodkar settes av mer eller mindre sentralt. Jamieson beskrev allerede i 1909 en detaljert oversikt over lymfesystemet rundt kolon [4]. Turnbull introduserte «no-touch» prinsippet for koloncancer. Det viktigste her var at tumor ikke ble berørt før sentral karavsetning var utført [5]. Det er i ettertid ikke påvist sikker overlevelsesgevinst ved denne metoden.

To andre grupper har publisert resultater som har vært bedre enn historiske data: Enker hadde som prinsipp å operere pasienter med vid mesokolisk eksisjon og radikal lymfeknutehøsting. De publiserte fem års relativ overlevelse på 80,4 % hos kurable pasienter (stadium I-III) operert mellom 1966-70 [6].

Bokey ønsket også å forbedre kirurgien for kolon cancer basert på mobilisering av kolon langs de anatomiske embryologiske plan [7]. Her beskrives «fusion fascia» dvs. sammensmelting av dorsal fascie bak kolon ascendens/descendens og dorsale peritoneum. Karene ble satt av sentralt både på høyre og venstre side av kolon. Kjemoterapi ble ikke gitt til noen av pasientene. Denne teknikken, som kan minne om total mesokolisk eksisjon (CME), ble introdusert i 1980. Fem års totaloverlevelse (OS) økte fra 48 % før 1980 til 64 % etter 1980 hos stadium I-III pasienter (N=867). Cancer spesifikk overlevelse økte tilsvarende.  

Komplett mesokolisk eksisjon (CME)

I 2009 publiserte Hohenberger sitt materiale med pasienter operert ved Erlangen Universitetssykehus med komplett mesokolisk eksisjon (CME) for koloncancer [8]. De implementerte denne teknikken i 1995, og rapporterte øket fem års cancer spesifikk overlevelse (CSS) hos stadium I-III pasienter operert med kurativ intensjon. I perioden 2000-2004 hadde denne pasientgruppen CSS på 90 %, og den var 82 % hos stadium III pasienter. Disse resultatene vakte internasjonal oppmerksomhet og teknikken har etter hvert blitt mer og mer utbredt i ulike land.

Kirurgiske prinsipper ved CME

Det første hovedprinsipp for CME stammer fra embryologien. Den såkalte mesokoliske fascie begrenser mesokolon på baksiden og kler denne som en konvolutt sammen med peritoneum på forsiden. Ved CME skal disseksjonen foregå skarpt ved at den viscerale, mesocoliske fascie friprepareres fra det retroperitonale plan, og etter disseksjonen skal den viscerale fascien være ubrutt. Teorien er at man da unngår spredning av tumorceller i abdomen. Prinsippet tilsvarer TME kirurgi for rektumcancer. Den circumferensielle reseksjonsmargin (CRM), avstanden fra dypeste tumorinfiltrasjon til reseksjonsflaten er viktig. I kolonkirurgi betyr CRM avstanden fra tumor til de flater på mesokolon som ikke er bekledd med peritoneum, altså den kirurgiske snittflaten på utsiden av den viscerale mesokoliske fascie. Skarp disseksjon langs dette mesokoliske plan skal sikre intakt visceral fascie og minske risikoen for tumor i reseksjonsflaten (CRM= 0). Ved dypt voksende T3 cancer kan svulsten vokse inn til eller gjennom den viscerale fascien, og ved T4 cancer vil den alltid ha vokst gjennom. I slike tilfelle må man dissekerer utenfor viscerale fascie for å oppnå fri reseksjonsflate.  

Det andre hovedprinsippet ved CME er sentral avsetning av tarmkrøs med tilførende lymfe- og blodkar. Dersom den mesokoliske disseksjonen utføres korrekt vil den sentrale avgangen av karene bli eksponert, og man kan fjerne alle de sentrale (apikale) lymfeknuter sammen med preparatet.

Det tredje hovedprinsippet er å fjerne en tilstrekkelig del av tarmrøret og epikoliske lymfeknuter til sidene for tumor. I tillegg må gjenværende tarm ha adekvat sirkulasjon etter sentral ligatur av karene. I prinsipp utføres segmentale reseksjoner, og hvor mye av kolon som må fjernes avhenger da i hovedsak av tumors lokalisasjon. Ved CME ad modum Hohenberger fjernes vanligvis større segmenter enn det som er vanlig i Japan, jmfr nedenfor. Japanske preparater består av kortere tarmrør og mindre mesokolon, men er likevel i stor grad mesokoliske preparater [9].

Det gjøres også et poeng av å spare de autonome nervene som omgir de sentrale arteriene som forsyner kolon på høyre og venstre side. På høyre side dreier dette seg om nerveplexus ved arteria mesenterica superior. Skade av disse nervene kan føre til alvorlig diaré. Sentral disseksjon på arteria mesenterica inferior kan skade sympatiske nerver i det hypogastriske nerveplexus og gi vannlatingsforstyrrelser, retrograd ejakulasjon eller impotens.

CME ved cancer i cøkum og ascendens

Ved cancer i høyre kolon anbefaler Hohenberger kockerisering av duodenum, fripreparing av ventrale del av pankreas-hodet pluss mesenterial roten inn til mesenterica superior-karene for å få god oversikt og tilgang til karene til høyre kolon. Pasientene blir operert med åpen tilgang og disseksjonen blir utført fra lateralt til medialt. Tilheftinger til pankreas og prosessus uncinatus av pankreas deles. Karene og mesokolon settes av inne ved avgangen fra art. og vena mesenterica inferior og sentrale lymfeknuter fjernes derved. Tumor på høyre side kan drenere cancerceller til epikoliske lymfeknuter opp til 8 cm fra tumor på hver side [10]. I øvrig litteratur er det konsensus om at kolon skal avsettes minimum 10 cm på hver side av tumor.  

CME ved cancer i høyre flexur og transversum

Hohenberger har implementert mange av prinsippene fra Toyota som i 1995 publiserte en studie på lymfeknutespredning fra tumorer i høyre kolonfleksur [11].  Her fant man at 4 % av pasientene med fleksurcancer hadde spredning til infrapylore lymfeknuter og til lymfeknuter langs arteria gastroepiploica ved curvatura major på ventrikkelen, og 5 % hadde metastaser i lymfeknuter på pancreas ventrale flate. Disse lymfeknutestasjonene bør derfor tas med både ved høyre fleksur- og transversumcancer. For transversumcancer anbefales det å fridissekere ventrikkelen 10-15 cm på hver side i forhold til tumor slik at lymfeknuter i dette området tas med. Hoveddrenasjen fra tumor i kolon transversum går imidlertid til lymfeknuter rundt arteria colica media, som derfor skal deles helt sentralt. Fra høyre flexur kan drenasje gå både til colica media og ileocolica, og det skal settes av sentralt begge steder.

Det er mange variasjoner i karanatomien til kolon. En studie fra Japan på 215 pasienter med 3D rekonstruksjon av arterier som forsyner høyre fleksur, viste at art. colica media avgår som en felles hovedstamme fra art. mesenterica sup. hos 64 % av pasientene, og grenen som forsyner høyre flexur avgår da fra colica media. Hos 33 % avgår imidlertid venstre og høyre gren av colica media direkte fra art. mesenterica superior [12].

Ved tumorer i venstre del av transversum og venstre fleksur kan spredning gå til colica media og også nedover i krøskarene til kolon descendens. Det skal derfor settes av sentralt på colica media mens art. colica sinistra settes av etter avgangen fra art. mesenterica inf. (IMA). Det forekommer også spredning av cancerceller til lymfeknuter langs nedre kant av pankreas som derfor skal tas med. Ved suspekte lymfeknuter over pankreashodet fjernes disse. Tarmen settes vanligvis av i overgang descendens/sigmoid ved tumor i disse lokalisasjoner.

CME ved cancer i descendens og lenger distalt

Ved cancer i øvre kolon descendens gjøres disseksjon som ved venstre fleksurcancer. Lymfeknuter sentralt ved IMA dissekeres ut men IMA spares og det hypogastriske nerveplexus bevares. Disseksjonen i mesokolisk plan gjøres foran Gerotas fascie, ureter og testikularis-/ovarial-kar. For cancere i midtre kolon descendens og i kolon sigmoideum er mesenterica inferior og sigmoidalkar unilateral spredningsvei, og IMA settes av ca. 1.5 cm distalt for avgangen fra aorta for å spare det hypogastriske nerveplexus. Venen settes av proksimalt under pankreas. Orale kolon blir satt av iht tumor lokalisasjon proksimalt; distale tarmløp skal settes av øverst på rektum. Ved cancer i flexura rectosigmoid er det tilstrekkelig med 5 cm distal reseksjonsmargin på tarmen.

Resultater etter CME for koloncancer

Hohenberger har publisert svært god overlevelse som tidligere nevnt. Alle reseksjoner ble utført med åpen kirurgi. Mediant lymfeknuteantall var 32. Lokal residivrate bedret seg fra den tidligste perioden til den seneste (6,5 % -3,6 %). Morbiditet etter CME i denne publikasjonen viste at 4,7 % av pasientene ble reoperert og anastomoselekkasjeraten var på 2,6 %. 

I en ny publikasjon fra samme gruppe [13] sammenlignet man resultater i fem tidsperioder (1978-2004) og fant bedre overlevelse etter implementering av CME. I den siste kohorten med pasienter operert mellom 2000-2004 var komplikasjonsfrekvensen økt sammenlignet med de andre periodene; Anastomoselekkasje oppstod hos 6,8 %, reoperasjonsraten var 7,9 % og total morbiditet 27 %. Forfatterne hadde ingen forklaring på dette, men påpeker at i perioden 2005-2010 var forekomst av anastomoselekkasje igjen lavt (1,8 %). Det ble konkludert med at CME kunne implementeres uten signifikant øket morbiditet.

Bertelsen [14] viste i sin studie med implementering av CME i Danmark en anastomoselekkasjerate på 8 % og mortalitet på 7 %. I denne studien er ikke overlevelsesresultater beskrevet. Bernhoff [15] har presentert registerresultater fra Stockholmsområdet hvor CME er implementert, og studien viste en signifikant økning i anastomoselekkasjerate og reoperasjonsrate etter oppstart.  

På Haraldsplass Diakonale Sykehus har vi implementert CME fra januar 2007. Pasientene ble registrert prospektivt, men studien var ikke randomisert. I alt 251 pasienter med stadium I-III cancer ble operert i perioden 2007- 2010 med gjennomsnittlig oppfølging i 48 måneder; 123 pasienter ble operert åpent og 128 pasienter ble operert laparoskopisk. Pasientene var 72 år gamle i gjennomsnitt. Vi kunne ikke påvise signifikante forskjeller i 3 års overlevelse mellom åpen og laparoskopisk CME. 3 års totaloverlevelse for TNM I-III var 85 % samlet for begge gruppene. Tre-års cancer spesifikk overlevelse var på 89 % i åpen og 94 % i laparoskopisk gruppe. Komplikasjonsraten var signifikant høyere i åpen enn i laparoskopisk gruppe [16]. I en annen publikasjon fra 2013 med TNM stadium I-II pasienter operert i 2007-8 sammenlignes pasienter operert med CME ved vårt sykehus med pasienter operert ved to andre sykehus med «konvensjonell» teknikk. Her vises det signifikant bedre total overlevelse og sykdoms fri overlevelse i favør av CME [17]. 

En nylig publisert oversiktsartikkel vedrørende CME basert på et internasjonalt møte avholdt ved Haraldsplass Diakonale Sykehus i juni 2013, diskuterer i detalj de ulike aspekter ved teknikken [18]. Randomiserte studier mangler når det gjelder endelig bekreftelse av disse lovende data på overlevelse for koloncancer pasienter operert med CME og dette avventes.

Japansk teknikk ved operasjon av koloncancer

Den japanske kolorektale foreningen (JSCCR) ble etablert i 1973 med intensjon om å øke kvaliteten på kolorektal kirurgi i Japan. Her har man både standardisert kirurgi for kolorektal cancer og de har også laget et eget klassifikasjonssystem for kolorektal cancer. JSCCR definerer kirurgi for koloncancer etter potensiell vertikal lymfeknutespredning fra tumor. Alle lymfeknutestasjoner har fått sitt eget nummer. Epikoliske lymfeknuter defineres som N1, disseksjonen av disse tilsvarende D1 nivå. D2 defineres som disseksjon av intermediære lymfeknuter (N2) og D3 disseksjon defineres som eksisjon av helt sentrale lymfeknuter (N3 lymfeknuter). JSSCR anbefaler D2 reseksjon for T1 og T2 tumorer og D3 reseksjon for T3/T4 tumorer [19]. De anbefaler avsetning av kolon 5 cm til den ene siden av tumor i forhold til lymfedrenasje og 10 cm til den andre siden fra tumor. Anbefalinger fra JSSCR er også disseksjon av kolon langs Toldts plan, med andre ord langs de embryonale plan. De japanske preparater er stort sett kortere horisontalt, men vertikalt inneholder de en lang karstamme med sentrale lymfeknuter. West har publisert en interessant studie hvor preparater fra Japan sammenlignes med preparater fra Erlangen og begge oppnår i høy grad CME kvalitet på preparatene [9].

Kanemitsu har publisert svært gode retrospektive data på cancer spesifikk overlevelse fra en kohort på 370 pasienter operert med D3 lymfeknutedisseksjon for høyresidig kolon cancer: Stadium I – 100 %, stadium II – 95 % og stadium III – 85 %. Gjennomsnittsalderen på pasientene var 10 år yngre (62 år) enn i Norge (72 år). 3,0 % av pasientene hadde metastaser til N3 lymfeknuter [20]. Andre studier viser tilsvarende gode resultater.

Lymfeknutehøsting og totalt antall undersøkte lymfeknuter

Totalt antall lymfeknuter etter operasjon for koloncancer avhenger av tre faktorer: Kirurgen, patologen og pasient relaterte faktorer (alder, T stadium, tumorstørrelse, fettvev i mesokolon etc.). Det er viktig at nok lymfeknuter må fjernes og undersøkes for å kunne bestemme riktig TNM stadium på pasienten. «Understaging» unngås sannsynligvis dersom nok lymfeknuter lokaliseres. Baxter mener at stadiemigrasjon skjer opp til 7 lymfeknuter men ikke over [21]. Andre grupper, blant annet en norsk publikasjon [22] diskuterer ulike «cut-off» verdier for hvor mange lymfeknuter som må undersøkes for å oppnå korrekt staging [23].

Hvilken TNM-versjon som benyttes er viktig i forhold til å definere en lymfeknute. I TNM-6 defineres lymfeknute som en rund eller oval struktur, ikke en kantet gruppe av celler. I TNM-5 er det størrelsen på lymfeknuten som er avgjørende (</> 3mm) [24]. I TNM-7 defineres «tumor deposits» (TD) som N1C, altså en lymfeknutemetastase. Studier har vist at patologer med spesiell interesse for kolorektal cancer preparater oftere finner flere enn 12 lymfeknuter [25]. Betydningen av totalt lymfeknutetall bør analyseres varsomt dersom man ikke kjenner den generelle kvalitet på patologens metoder, vurdering og rapportering av funn [26]. Patologen er således kanskje den viktigste variabel i forhold til totalt antall undersøkte lymfeknuter [27]. 

Når det gjelder hvilken betydning lymfeknuteantallet har for overlevelsen, er dette omdiskutert. Flere studier har imidlertid vist bedret overlevelse i både TNM stadium II og III gruppen med økende antall lymfeknuter i preparatet [8, 28].  En teori bak bedret overlevelse i TNM stadium II gruppen med økende lymfeknute antall, er at kirurgen fjerner eventuelle mikrometastaser slik at man unngår resterende cancerceller i lymfeknuter som i neste omgang kan gi både lokale residiv og være utgangspunkt for fjernmetastaser. Forutsatt at prosentandelen av pasienter med under 12 lymfeknuter er svært lav i studier, kan ikke en evt. bedret overlevelse med høyt lymfeknuteantall begrunnes i stadiemigrasjon [29] 

Derimot kunne ikke Mathis [30] som gikk gjennom COST- databasen finne en signifikant rolle for totalt antall lymfeknuter i forhold til overlevelse. Forfatterne konkluderer med at standardisert kirurgi er det viktige, ikke antall lymfeknuter. I våre egne studier har vi heller ikke funnet noen signifikant assosiasjon mellom totalt antall lymfeknuter og overlevelse.  

Lymfeknuteratio (LNR) har i flere studier vist seg å være signifikant assosiert med overlevelse [22, 31] for TNM stadium III pasienter. Ratio utregnes ved å dele antall positive lymfeknuter på totalt antall lymfeknuter i preparatet. LNR differensierer mellom ulike prognostiske grupper i TNM stadium III gruppen basert på ulike «cut-off» verdier. LNR ble påvist som en signifikant variabel for å differensiere overlevelse i større grad enn ved bruk av N status på pasientene [32].   

Laparoskopisk koloncancer kirurgi – laparoskopisk CME

Laparoskopisk kirurgi for koloncancer er evaluert i multiple internasjonale randomiserte studier og man finner ingen forskjell i overlevelse etter åpne og laparoskopiske reseksjoner. Komplikasjonsraten er også lik i disse studiene, og konverteringsraten har vært på opptil 20 % når den beregnes i henhold til «intention to treat» prinsippet. Konverterte inngrep regnes da som laparoskopiske inngrep, men komplikasjonsprofilen blir jo som ved åpen kirurgi. Ved erfarne laparoskopiske sentre kan man oppnå 5 % konverteringsrate. Vlug konkluderte med at laparoskopisk reseksjon i et fast-track program er optimal behandling, mens åpen kirurgi er andre valg [33]. 

Det er svært viktig å sikre den onkologiske standarden ved laparoskopiske reseksjoner. Dersom tumor er stor eller vokser inn i naboorganer (T4), må den fjernes «en-bloc» sammen med hele eller deler av naboorgan. Inngrepet bør da fortrinnsvis gjøres åpent. Idealet for laparoskopisk reseksjon er mesokolisk disseksjonsteknikk tilsvarende CME. Laparoskopisk høyresidig hemikolektomi er teknisk mer krevende enn sigmoidreseksjon, særlig om man utfører sentral vaskulær avsetning. Dette skyldes spesielt den komplekse vene-anatomi i høyre kolon. Flere miljøer har dokumentert at det er mulig å gjøre laparoskopisk CME [16, 34].  

Laparoskopisk reseksjon på cancer i kolon transversum er kontroversielt. Mange randomiserte studier har ekskludert tumor med denne beliggenheten, men i en liten studie er det publisert gode overlevelsesdata [35]. Flere studier trengs for å avklare rollen til laparoskopisk kirurgi og evt. laparoskopisk CME ved tumor i transversum. I vår egen studie ble flere pasienter med transversumcancer operert både åpent og laparoskopisk, men tumorlokalisasjon var ikke signifikant for overlevelse i multivariat analyse. De tekniske utfordringer er mange ved cancer i kolon transversum, hvor lymfovaskulær disseksjon rundt arteria colica media og ventrikkel/pankreas/pylorus er nok de mest krevende.  

Lærekurven er lang både ved åpen og laparoskopisk CME, og det er tvilsomt om alle norske sykehus skal operere pasienter med denne teknikken, eller om antall sykehus skal reduseres i tråd med utviklingen for rektumcancer. Enkelte tumorlokalisasjoner bør i hvert fall opereres laparoskopisk kun av dedikerte kirurger med meget høy kompetanse og erfaring. Det norske kolorektalcancer registeret vil gi spennende data om utbredelse av og resultater etter laparoskopisk kirurgi. 

Konklusjon

Koloncancer kirurgi bør standardiseres i større grad enn i dag. Resultater fra singel senter studier tyder på at komplett mesokolisk eksisjon, eller japansk teknikk med D3 disseksjon, gir bedre resultater enn «konvensjonell» kirurgi. Pasientene bør opereres med nøyaktig disseksjon i det mesokoliske plan og med sentral vaskulær avsetning, men hvor sentralt man skal gå i lymfeknutedisseksjonen (D3 eller D2) er ikke endelig avklart. 

Laparoskopisk mesokolisk kirurgi bør være førstevalg ved cancer i cøkum, ascendens, sigmoideum og flexura rectosigmoid på grunn av mer fordelaktige korttids resultater [33]. Laparoskopisk reseksjon av cancer i mer utfordrende lokalisasjoner, som transversum med fleksurer, er teknisk meget krevende og kun høyt kompetente laparoskopiske kirurger med lang erfaring bør gjøre slike inngrep. Valg av operativ tilgang må aldri føre til kompromisser når det gjelder onkologisk kvalitet av kirurgien