I 2007 ble den internasjonale levercancerforeningen ”International Liver Cancer Association” (ILCA) stiftet og det første internasjonale møtet fant sted. I år ble det andre møtet avholdt i Chicago i begynnelsen av september. Møtet samlet onkologer, intervensjonsradiologer, hepatologer og lever-/transplantasjonskirurger fra hele verden for å diskutere de etter hvert komplekse behandlingsstrategier for denne alvorlige sykdommen.
Sykdommen har multifaktoriell etiologi men de vanligste årsaker er virale infeksjoner (med hepatitt B og C virus) samt cirrhose forårsaket av kronisk alkoholmisbruk og non-alkoholisk steatohepatitt. HCC sees ofte i forbindelse med etablert levercirrhose. Mens infeksjoner med HBV og HCV er endemiske i deler av den tredje verden har vi til nå stort sett vært forskånet for dette i Norge. Følgelig er også insidensen av både cirrhose og HCC i den tredje verden høy, mens den er lav Norge og de andre skandinaviske land.
Reseksjoner
Tradisjonelt har reseksjonskirurgi vært sentralt i behandlingen av lokalisert HCC og da helst som en anatomisk reseksjon av tumoraffisert lever. Reseksjon kan imidlertid ikke foretas dersom mengden funksjonelt levervev etter reseksjon blir for liten. Grad av cirrhose i den delen av lever som ikke er tumoraffisert er derfor av stor betydning. For klassifisering av cirrhose har man ofte benyttet det såkalte Child-Pughs skåringssystem der grad av cirrhose bedømmes på bakgrunn av bilirubin-nivå, albuminverdier, protrombin- tid, ascites og grad av encefalopati. Med en poengberegning av disse kriterier kan cirrhosen klassifiseres i stadier fra A-C, der Child-A har best prognose. Langtidsstudier har imidlertid vist at selv pasienter med akseptabel restleverfunksjon og frie reseksjonsmarginer utvikler metakrone tumores, residiv og/ eller metastaser i gjenværende lever fordi både cirrhosen og cirrhosens årsak persisterer etter reseksjonskirurgi. Behovet for andre terapiformer har derfor vært stort. Hos pasienter med ikke-resektabel sykdom som inntil nylig i praksis ikke hadde noe behandlingstilbud, har dette selvsagt vært tilfelle i enda større grad.
Lokale intervensjoner i lever
De senere år har man hatt økt fokus på lokalbehandling som kurativ behandling ved mindre tumores og som palliasjon ved større svulster. Av lokale behandlingsmodaliteter finnes i hovedsak to;
1. Ultralyd-veiledede intervensjoner i form av injeksjoner eller ablasjoner i tumorvev eller
2. Transarterielle, injeksjoner av medikament eller partikler via leverens arterieforsyning.
For injeksjonsterapi har man forsøkt injeksjoner med etanol (percutuaneous ethanol injection- ”PEI”) og eddiksyre (percutaneous acetic-acid injection ”PAI ”), men disse metoder har vist seg underlegne de teknisk mer avanserte radiofrekvensablasjoner (”RFA ”). Lokal injeksjonsterapi er imidlertid ikke uten betydning i for eksempel land i den tredje verden hvor det kan være høy forekomst av HCC men hvor pasientene i almenhet ikke har tilgang til avansert radiofrekvensutstyr. Moderne radiofrekvensablasjonsutstyr gir i øvede hender svært god tumorkontroll og noen studier har endog vist at residivraten etter RFA er tilnærmet lik den man ser ved radikale reseksjoner.
Til de transarterielle injeksjoner/ terapiprosedyrene (”TAI ”) har man benyttet en selektiv deponering av medikamenter/ cytostatika (Trans-Aterial Chemo-Embolization (”TA CE”)) og/ eller av partikler (både rene partikler og partikler som frigir medikament,- såkalt ”drug eluting-beads (DEB)”, også kalt ”DEB-TA CE”). En annen ny og spennende behandlingsform er injeksjon av radioaktive stoffer der studier har vist lovende resultater ved injeksjon av Yttrium-90 (”Y-90”). Mens TA CEteknikkene bør appliseres superselektivt så nær tumor som mulig kan Y-90 settes i større avstand fra tumor og virker derfor mer lovende ved bilateral tumoraffeksjon. Disse behandlingsformene kan derfor benyttes enten hos pasienter med mer disseminert intrahepatisk sykdom hvor selve tumorutbredelsen er en kontraindikasjon for reseksjon eller de kan benyttes i tilfeller der tumor i seg selv er resektabel men hvor cirrhose i gjenværende lever umuligjør reseksjon på grunn av fare for postoperativ leversvikt.
Et annet og svært interessant aspekt ved de lokale intervensjonsbehandlingene er at disse kan benyttes som utsettende ”bridge to transplant” prosedyrer eller som ”downsizing” for å få pasientene innenfor vedtatte transplantasjonskriterier.
Kjemoterapi
Inntil nylig har vi hatt et svært begrenset behandlingstilbud for pasienter med disseminert HCC. I New England Journal of Medicine i sommer [1] publiserte Llovet og medforfattere resultatene fra en dobbelt blind placebokontrollert multisenterstudie der man dokumenterer neærmere 3 måneders økt median totaloverlevelse for pasienter på Sorafenib (Nexavar®) vs. placebo. Gevinsten er tilsynelatende liten men skal være større for enkelte subpopulasjoner, spesielt pasienter med HCV assosiert HCC. Resultatene er spennende og antyder at Sorafenib kan få en sentral plass i behandlingsalgoritmet ved HCC. Der er nå tatt initiativ til en internasjonal multisenterstudie med Sorafenib som adjuvant terapi etter reseksjon (STORM – trial).
Transplantasjon
Levertransplantasjon er i dag den behandlingsform som gir best langtidsoverlevelse, men langt fra alle oppfyller vilkårene for denne type behandling. Absolutte kontraindikasjoner for levertransplantasjon ved HCC er ekstrahepatisk tumorvekst eller makoskopisk karinfiltrasjon (i porta eller levervener). For øvrig varierer kriteriene for levertransplantasjon noe fra land til land. Mange steder benyttes de såkalte Milan-kriteriene (singel HCC < 5 cm i diameter, eller opp til 3 separate HCC lesioner, som alle må være < 3 cm i diameter) [2] men mange har studert hvordan overlevelsen påvirkes dersom man tøyer Milan-kriteriene. Ved streng overholdelse av Milan kriteriene er det rapportert sykdomsfri 5-årsoverlevelse på 80-90%, men også ved utvidede kriterier har man sett 5-årsoverlevelse som er langt bedre enn det man finner ved optimal reseksjonskirurgi. I Norge er det utarbeidet egne kriterier for levertransplantasjon ved HCC (”Oslokriteriene”) og som er videre enn Milankriteriene.
Et interessant konsept som ble behørig belyst på ILCA var hvordan neoadjuvant ”downsizing” av tumor med lokale intervensjoner kunne bidra til at pasientene skulle komme inn under transplantasjonskriteriene. En studie antydet at resultatene ved ”Salvage” transplantasjon, dvs. transplantasjon ved tumorresidiv etter radikal reseksjon av tumor som i utgangspunktet lå utenfor transplantasjonskriteriene, men der residivtumoren oppfylte transplantasjonskriteriene var tilnærmet lik resultatene ved primærtransplantasjon [3]. I en slik setting kan altså kirurgisk reseksjon av store tumores i seg selv representere en modalitet for ”downstaging”.
Konklusjon
Behandling av HCC er under betydelig utvikling. Behandlingen må tilpasses individuelt og besluttes i team med kvalifiserte kirurger, hepatologer, onkologer og intervensjonsradiologer. Hver enkelt pasient må vurderes for kjemoterapi, lokal ablasjon, reseksjon, eller transplantasjon. Ved større utenlandske sentra er det nå rutine med både TA CE og etter hvert også med Y-90 terapi for tumorkontroll som ”brigde to transplant” og som ”downstaging” før annen terapi. Transarteriell lokal terapi vil sannsynligvis etableres også i Norge innen kort tid og komplettere det eksisterende behandlingstilbudet. Det etter hvert svært komplekse behandlingsalgoritmet hos den relativt lille pasientgruppen med HCC, gjør at tiden er moden for en enhetlig håndtering av denne kreftformen, uavhengig av pasientenes bosted. NGICGs HPB-gruppe har arbeidet med nasjonale retningslinjer for behandling. Disse vil snart bli publisert.
Interessekonflikter
Forfatteren mottok reisestøtte fra Bayer Healthcare AS for deltagelse ved ILCA- 2008.
Referanser
1. L lovet et al. Sorafenib in advanced Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008; 359:378-90.
2. M azzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med. 1996;334:693–699
3. Hanje et al. Outcome following salvage liver transplant for recurrent HCC after resection: Analysis of the OPTN database. ILCA 2008, Abstract O-001
