GASTROINTESTINAL STROMAL TUMOR – GIST

Gastrointestinal stromal tumor (GIST) er et sarkom, og som alle sarkomer er de maligne. I likhet med mange andre sarkomer har de et klinisk forløp som spenner fra asymptomatiske langsomtvoksende svulster til aggressive svulster med høy risiko for metastaser og død. Den kliniske utfordringen ligger i å skille de fredelige – som i enkelte tilfeller kan observeres – fra de hissige, som krever multimodal behandling. Ved metastaser kan tyrosinkinasehemmere forlenge totaloverlevelsen til over syv år. Slik behandling brukes også i adjuvant og neoadjuvant sammenheng ved primære svulster.

INTRODUKSJON

GIST er den desidert største undergruppen av sarkomer med omkring 150 nye tilfeller hvert år i Norge (1). Til sammenligning diagnostiseres det cirka 70 pasienter med beinsarkom. Mens forekomsten av sarkomer generelt er bemerkelsesverdig konstant, har Kreftregisteret rapportert en markant økning av GIST-tilfeller de siste ti årene. Dette skyldes sikkert ikke reelle epidemiologiske endringer, men gjenspeiler økt bruk av CT. I perioden før 2010 var 23 prosent av GIST-er i magesekken i Helse SørØst tilfeldige funn. Andelen har etter dette steget til 42 prosent. Denne kjensgjerningen illustrerer flere interessante forhold. For det første at GIST fortsatt er en «ung» sykdom, etter først å ha blitt karakterisert på 1990-tallet, med et naturlig forløp som ennå ikke er tilstrekkelig belyst. For det andre at dette er et typisk sarkom i den forstand at den diagnostiske og terapeutiske utfordringen ligger i å ta stilling til svulstens aggressivitet – i hvilken grad sykdommen truer pasientens liv og helse. Karsinomer – gastrokirurgers daglige brød – har et nokså ensartet og forutsigelig forløp. GIST derimot befinner seg i likhet med mange sarkomer på en skala fra helt indolente svulster til tumores så aggressive at de i realiteten er uhelbredelige.

DIAGNOSTIKK OG UTREDNING

GIST forekommer i hele fordøyelseskanalen, fra øsofagus til rectum: cirka 65 prosent i ventrikkel, cirka 25 prosent i tynntarm, resten fordeler seg på øsofagus og rectum. GIST i colon er så sjelden at sykdommen knapt får plass på den differensialdiagnostiske listen over neoplasi her. Utgangspunktet er ikke slimhinnen, men forstadier til de såkalte Cajal-cellene i det myenteriske nervepleksus. Under mikroskopet kan cellebildet ha et typisk spoleformet preg, det kan være epiteloid eller blandet. Avgjørende er immunhistokjemisk positivitet for markørene KIT (CD117) og DOG1. Det var oppdagelsen av dette fellestrekket som bidro til å definere sykdommen i 1998, og diagnosen kan i dag ikke stilles med sikkerhet uten at denne analysen er utført.

Sammenholdt med lokalisasjon (ventrikkel, tynntarm, øsofagus, rectum) har GIST et ganske karakteristisk utseende på CT, og en trenet radiolog vil ofte gjenkjenne dem: runde eller lobulære svulster, gjerne med et heterogent oppladningsmønster og områder med henfall. Avgrensningen mot adenokarsinomer er som regel enkel, men det kan være vanskelig eller umulig å skille GIST fra et annet sarkom eller en benign tumor, for eksempel leiomyom eller nerveskjedetumor. I tilfeller der kirurgien ikke er risikabel eller medfører betydelige mén (små og middels svulster i ventrikkel, jejunum og ileum), er det forsvarlig å operere uten histologisk diagnose, for øvrig skal det tas biopsi. Tangbiopsier av slimhinnen gir sjelden konklusivt svar, og nålebiopsier er som regel nødvendig – i øvre gastrointestinaltraktus EUS-veiledet, i tynntarm ultralydveiledet transabdominalt. Det er godt dokumentert at transabdominale biopsier ikke øker risikoen for residiv, men prosedyren skal utføres i regi av et sarkomsenter (2).

GIST metastaserer hovedsakelig til lever og peritoneum. Lungemetastaser uten annen spredning forekommer nesten aldri, og lymfeknutemetastaser sees ytterst sjelden. En god CT-thorax/abdomen/bekken med intravenøs kontrast i portovenøs fase er tilstrekkelig som billeddiagnostisk utredning. Ved mistanke om GIST i rectum tas MR-bekken og transrektal eller transperineal nålebiopsi ved et sarkomsenter.

SJELDNE GIST-SYNDROMER

Sporadisk GIST – det ville være misvisende å kalle det alminnelig GIST – rammer menn og kvinner likt, med en median alder for diagnose på i overkant av 60 år. Ved denne tilstanden er den initiale patogenetiske hendelsen mutasjon av proto-onkogenet KIT eller PDGFRA. Hos knapt ti prosent av GIST-pasienter finner man ingen slik mutasjon, og i denne gruppen skjuler det seg noen kjente, men svært sjeldne syndromer. Kimbanemutasjoner eller epigenetiske forandringer av suksinatdehydrogenase- genet (SDH) kan gi GIST, oftest hos unge kvinner, og kimbanemutasjon av nevrofibromatose type 1-genet (NF1) gir nevrofibromatose type 1 (von Recklinghausens syndrom), med en livstidsrisiko for GIST på over 30 prosent. Ved SDH-defekt GIST foreligger det ofte multiple svulster i ventrikkel, og her er lymfeknutemetastasering ikke uvanlig. Ved NF1-assosiert GIST ser man multiple og som regel svært indolente svulster i duodenum og jejunum. Fra et klinisk synspunkt er det verdt å merke seg at disse svulstene ikke er sensitive for alminnelige tyrosinkinasehemmere (se under) og at risikovurderinger og den kirurgiske indikasjonsstillingen vil være annerledes enn ved sporadisk GIST.

RISIKOSTRATIFISERING

De fleste maligne svulster – sarkomer, karsinomer og andre – klassifiseres histologisk i grader og klinisk i stadier. Slik er det ikke med GIST. Her baserer den prognostiske vurderingen seg på en sammenstilling av histologiske og kliniske variabler: antall mitoser, tumorstørrelse, anatomisk lokalisasjon (ventrikkel/ikke-ventrikkel), tumorruptur og forekomst av metastaser. Det finnes flere systemer, men i Skandinavia og det meste av Europa er den modifiserte National Institutes of Health-klassifikasjonen (mNHI) den vanligste (Figur 1) (3). Denne klassifikasjonen tar blant annet hensyn til (i) at den viktigste prognostiske faktoren er antall mitoser, (ii) at risiko for residiv er dobbelt så høy når primærtumor ikke sitter i ventrikkel og (iii) at risiko for residiv mangedobles ved tumorruptur. Rundt 30-50 prosent av pasientene vil falle i høyrisikogruppen, og her er sannsynligheten for residiv omkring 50 prosent. I Skandinavia er det bare denne gruppen som er aktuell for adjuvant behandling (se under), men i land med en mer liberal bruk av tumorrettet medikamentell behandling får også andre pasienter dette tilbudet. I en nylig publisert studie med GIST-pasienter fra Stockholm, Göteborg og Oslo er det imidlertid vist at pasienter utenfor høyrisikogruppen (intermediær, lav og meget lav) har residivfri overlevelse på hele 99 prosent (4). Det virker derfor mer hensiktsmessig kun å skille mellom to grupper, de med høy og de med lav risiko, og forskning på risikofaktorer bør etter vår mening konsentrere seg om høyrisikogruppen i håp om å kunne differensiere denne bedre.

 

 

MUTASJONER I PRIMÆRTUMOR SOM PROGNOSTISK OG PREDIKTIV FAKTOR

Som nevnt kjennetegnes sporadisk GIST av somatiske mutasjoner i KIT- og PDGFRA-genet. Mutasjonene kan oppstå forskjellige steder i genet, og et stort antall sykdomsgivende mutasjoner er identifisert. Dette har blitt et stort forskningsfelt, og det er knyttet store forhåpninger til mutasjonsanalysenes prognostiske betydning. Det er vist at enkelte mutasjoner kan være assosiert med god og dårlig prognose. Det gjenstår imidlertid å vise mutasjonenes selvstendige betydning for prognosen. Vi ser for eksempel at én mutasjon kan være assosiert med rask tumorvekst, uheldig anatomisk lokalisasjon og høy risiko for ruptur. Uten disse trekkene er imidlertid prognosen god, og som selvstendig faktor slår mutasjonen derfor ikke ut (5). Så langt har mutasjonsanalysene først og fremst prediktiv betydning idet enkelte mutasjoner indikerer manglende eller liten effekt av tyrosinkinasehemmer (se under).

KIRURGISK BEHANDLING

Komplett kirurgisk eksisjon er eneste kurative behandling av GIST. Bortsett fra hos de ytterst få pasientene med SDH-defekt GIST, metastaserer GIST i praksis aldri til lymfeknuter, og organsparende inngrep er som regel mulig. Fri margin tilstrebes, men marginens størrelse har ingen betydning, og det er også dokumentert i flere gode studier at R1-reseksjon ikke forringer prognosen (6). I enkelte vanskelige anatomiske lokalisasjoner (cardia ventriculi, pars descendens duodeni, rectum) vil man derfor i gitte situasjoner akseptere R1-status etter lokal ekstirpasjon fremfor å sikre R0 ved en stor formell eller multivisceral reseksjon. Men tumorruptur må unngås da dette bringer pasienten over i høyrisikogruppen med en meget dårlig prognose. Store reseksjoner er likevel av og til nødvendig – øsofagektomi, pankreatikoduodenektomi, abdominoperineal rectumeksisjon. Ventrikkelen kan nesten alltid håndteres uten formelle reseksjoner, selv ved monstrøse tumorer. Ved Radiumhospitalet opererer vi nå de fleste pasienter med GIST i ventrikkel med robotassistert laparoskopi, men det har alltid vært vår holdning at den kirurgiske tilgangen er av underordnet betydning.

MEDIKAMENTELL BEHANDLING

Adjuvant behandling
GIST er ikke sensitiv for kjemoterapi og heller ikke særlig følsom for strålebehandling. Men i 2001 oppdaget man – om ikke ved en tilfeldighet, så i et tilfelle av flaks – at tyrosinkinasehemmeren imatinib har en frapperende effekt ved metastatisk GIST (7). Nokså umiddelbart ble det startet randomiserte studier i adjuvant sammenheng. Den skandinavisk-tyske studien, der man randomiserte mellom ett og tre års adjuvant imatinib for pasienter operert for høyrisiko GIST, danner nå grunnlaget for internasjonale anbefalinger (8). I denne studien fant man at fem års residivfri overlevelse steg fra 52 til 71 prosent med tre års behandling. Det ble også dokumentert en marginal, men statistisk signifikant økning av totaloverlevelsen.

Behandlingen forutsetter at det gjøres mutasjonsanalyse for å utelukke svulster som ikke er følsomme for imatinib. Den forutsetter også at pasienten kan klassifiseres i høyrisikogruppen, hvilket i de fleste tilfeller krever telling av mitoser (Figur 1). Mitoser lar seg ikke telle etter neoadjuvant behandling. Behandlingen gis som én tablett à 400 mg daglig i tre år. Den tolereres relativt godt, men likevel gjennomfører bare omkring 75 prosent som planlagt.

Neoadjuvant behandling
Imatinib har en momentant cytostatisk effekt som kan registreres in vitro, klinisk, radiologisk, og brukes i økende grad i neoadjuvant øyemed ved lokalavanserte svulster. Tumor blir cystisk, og reduseres hos de aller fleste i størrelse (Figur 2). Behandlingen gis inntil tumor slutter å skrumpe, i seks til tolv måneder. Enkelte pasienter vil på denne måten kunne få redusert et ellers stort inngrep til en lokal ekstirpasjon. Like viktig er det at risikoen for tumorruptur reduseres når svulsten minsker i størrelse. I en retrospektiv europeisk studie som omfattet 161 pasienter med lokalavanserte svulster, fant Rutkowski og medarbeidere at 80 prosent hadde partiell respons, og hos 83 prosent ble det utført R0-reseksjon (9). Behandlingen har imidlertid også ulemper. Den cytotoksiske effekten av imatinib er usikker, og man risikerer å etterlate usynlig, men viabelt tumorvev. Tumors begrensning blir også mindre distinkt og vanskeligere å vurdere intraoperativt. Mitoser kan dessuten ikke telles i operasjonspreparatet, og man kan derfor ofte ikke risikoklassifisere tumor, noe som har betydning for hvorvidt pasienten bør ha videre adjuvant behandling. Ved Radiumhospitalet er vi nokså tilbakeholdne, og vi gir neoadjuvant behandling først og fremst til pasienter som ellers måtte gjennomgå omfattende multiviscerale inngrep eller der faren for ruptur vurderes som stor.

OBSERVASJON ELLER KIRURGI?

GIST er et sarkom, og alle sarkomer er maligne. Risikoen for lokal progresjon og metastasering varierer imidlertid mye. Vi vet at svulster mindre enn 1 cm aldri gir metastaser, og det er bred enighet om at disse ikke skal opereres. De fleste setter grensen ved cirka 2 cm for hva som kan observeres, men antagelig er denne grensen for lav. Vi har dessverre ingen sikker markør som indikerer svulstens aggressivitet. Mitoser – som kunne sagt oss mye – lar seg ikke pålitelig telle i nålebiopsier. Det må derfor gjøres individuelle vurderinger der det tas hensyn til kirurgiens omfang og risiko, pasientens alder og medisinske tilstand, antatt risiko for progresjon og så videre. Vi har således ingen betenkeligheter med å observere en 3 cm stor GIST i ventrikkelen hos en gammel pasient, men en antatt GIST på 2,5 cm i tynntarmen hos en sprek pasient vil vi operere. Medikamentell behandling med imatinib er ikke et alternativ til observasjon hos en asymptomatisk pasient fordi nesten alle etter hvert vil utvikle resistens (se under).

METASTATISK SYKDOM

Medikamentell behandling
Omtrent 10-20 prosent av pasientene med GIST har metastaser ved diagnose, og ytterligere 25-40 prosent får metastaser etter antatt radikal kirurgi. Før tyrosinkinasehemmere ble innført, var median overlevelse omkring ett år. Nå er median overlevelse over syv år, og noen har levd i tyve år med metastatisk sykdom. De aller fleste vil imidlertid oppleve terapisvikt. Imatinib er førstevalg, med en progresjonsfri median overlevelse i underkant av tre år (10). Flere andre tyrosinkinasehemmere er aktuelle for senere linjers behandling, og stadig nye kommer til, men ingen har så langt vist seg like effektive og med en så lav bivirkningsprofil som imatinib.

Metastasekirurgi
Medikamentell behandling vil alltid være førstevalg ved metastaser, og det finnes ingen studier som viser hvorvidt kirurgi har noen plass i behandlingen overhodet. Det virker imidlertid åpenbart at enkelte pasienter vil være tjent med å få sine metastaser fjernet. Vi vet også hvem som sannsynligvis har mest å tjene: (i) pasienter med én eller kun få metastaser, (ii) pasienter med metastase(r) begrenset til lever, (iii) pasienter med sykdom som responderer på medikamentell behandling. Pasienter med isolert progresjon av én av flere metastaser vil kunne utsette tiden til generell terapisvikt hvis denne metastasen fjernes (11). Ved generell progresjon er det ikke aktuelt med kirurgi, og sjelden hos pasienter som står på annenlinjes behandling. Det vil nesten alltid være riktig å fortsette den medikamentelle behandlingen etter metastasekirurgi. Ablasjonsmetoder er et alternativ til kirurgi.

KONTROLLER

Bare pasienter i høyrisikogruppen følges rutinemessig etter operasjon. Dette gjøres med klinisk undersøkelse og CT-abdomen/bekken hvert halvår i fem år etter endt adjuvant behandling eller etter kirurgi dersom pasienten ikke får adjuvant behandling. Onkologene følger pasienter som får medikamentell behandling.

ORGANISERING AV GIST-BEHANDLINGEN

I Norge foreligger det kun formelt vedtak om hvordan behandlingen av beinsarkomer skal organiseres. I praksis er også behandlingen av de fleste bløtvevssarkomer sentralisert til sarkomsentrene ved universitetssykehusene i Tromsø, Trondheim, Bergen og Oslo, hvilket også er anbefalt i Handlingsprogrammet for sarkom. Når det gjelder GIST, råder det imidlertid en viss usikkerhet, kanskje også motvilje, hva gjelder henvisning til et sarkomsenter. Rent teknisk er GIST-kirurgien ofte enkel, men som vi har forsøkt å vise i denne artikkelen, kan vurderingene være vanskelige, og vi mener at disse få pasientene er best tjent med å bli behandlet av kirurger og onkologer – støttet av radiologer og patologer – med spesiell erfaring og interesse for sykdommen. Det norske sarkommiljøet har gitt viktige bidrag til forståelsen av GIST, og det har bare vært mulig fordi vi har argumentert for en liberal – noen vil kanskje si streng – henvisningspraksis.

REFERANSER: