Gallesteinssykdom etter fedmekirurgi

Forekomst og kliniske manifestasjoner

Risiko både for gallesteinsdannelse og for gallesteinssykdom hos pasienter operert for sykelig fedme er betydelig økt. Preoperativ screening, både biokjemisk og ved ultralyd, vil kunne føre til en overestimering av sykdom, som kan lede til unødvendige kolecystektomier, i en setting der uklare magesmerter etter fedmekirurgi kan bli tolket som gallesteinsanfall.

Nesten en av ni med galleblæren in situ, når de ble fedmeoperert, utviklet over en 9 års periode gallesteinssykdom og 9,4 % ble kolecystektomert[1]. Akutt kolecystektomi er rapportert hos opptil 28 % innen tre år etter fedmekirurgi i en annen studie.[2]

I en studie fra Sverige der 8901 pasienter som hadde gjennomført fedmekirurgi ble sammenliknet med 89010 kontroller (normalbefolkning), var risiko for gallesteinssykdom og kolecystektomi hhv. 5,5 og 5,4 ganger høyere etter fedmekirurgi. Forskjellen i risiko ble noe mindre med tiden men holdt seg opp til 13 år etter kirurgi.[1] Mekanismer som kan forklare dette er vektnedgang og økt tendens til gallesteinsdannelse i perioden rett etter kirurgi som oftere gir seg uttrykk i klinisk sykdom, enn hos dem som ikke er operert og som har mindre gallesteinsdannelse.

Opp til 53 % av de opererte, med et gjennomsnitt på 30 %, danner gallestein.[3] De fleste som utvikler galleblærestein forblir asymptomatiske, men ultralyd påvist stein/grus gir klinisk sykdom hos 20 % i en normalbefolkning og opp til 42 % etter fedmekirurgi.[4, 5] Det reelle antallet som får klinisk gallesteinssykdom synes noe lavere.[1] En studie som undersøkte forhold pre- og postoperativt etter gastrisk sleeve antyder at stein dannet etter kirurgi gir hyppigere klinisk sykdom enn asymptomatisk stein påvist før kirurgi.[6]

De kliniske manifestasjonene av galle-steinssykdom inkluderer kolecystitt, kolangitt og biliær pankreatitt. Galle-steinsanfall som ikke fører til kirurgisk intervensjon fører likevel ofte til sykehusinnleggelser og sykefravær.

Akutt biliær pankreatitt er hyppigere hos pasienter som har gjennomgått fedmekirurgi enn i den generelle befolkning. I en studie av 2695 pasienter etter ulike typer fedmekirurgi, utviklet 28 pasienter (1 %) akutt biliær pankreatitt etter en middelobser-vasjonstid på 3,5 år. De fleste tilfellene var milde. Tidligere pankreatitt var eneste sikre prediktor, men raskt vekttap, funn av stein/grus eller utvidete galleveier på ultralyd og postoperative komplikasjoner i form av anastomoselekkasje og trang enteroenteroanastomose etter gastrisk bypass var også assosiert med akutt biliær pankreatitt. Insidensen var betydelig høyere enn i den generelle befolkning (0,017 %). [7]

Årsaker

Overvekt er i seg selv en årsak til gallesteinsdannelse. Prevalensen av asymptom-atisk og symptomgivende kolesterolstein er korrelert til BMI. Assosiasjonen mellom BMI og gallesteinssykdom er mer uttalt hos kvinner[8] og man ser at pasienter med BMI > 40 kg/m2 har 8 ganger høyere risiko for gallesteinsdannelse enn ved lavere BMI. [9]

Kvinner har høyere risiko. Andre risiko-faktorer for utvikling av gallesteinssykdom etter fedmekirurgi er raskt vekttap og type prosedyre. Insidensen av gallesteinssykdom synes høyere etter RYGB enn etter andre typer fedmekirurgi. Høy alder, kjønn (kvinne); høy non-HDL, kolesterol og BMI hos menn; diabetes og insulinresistens, samt etnisitet (Vest-europeere har mer gallesteinssykdom enn øst-asiatere og sub-Sahara afrikanere) disponerer alle for gallesteinssykdom.

Endret fysiologi og anatomi etter fedme-kirurgi bidrar til gallesteinsdannelse; det være seg overmetning av galle med kolesterol, øket mucinproduksjon som bidrar til krystallisering av kolesterol, og galleblære hypomotilitet. Etter RYGB ser man i tillegg en signifikant redusert galle-blæretømming som bidrar til utvikling av grus og gallesteinsdannelse. I en studie [10] der man aspirerte galle peroperativt og 1-7 måneder etter vertikal båndgastroplastikk fant man at øket mucinproduksjon korrelerte til øket kolesterolkrystallisering under vekttapsperioden, sannsynligvis pga. manglende/nedsatt galleblæretømming.

De sterkeste korrelat til økt risiko for gallesteinsdannelse og – sykdom etter fedmekirurgi synes å være raskt vekttap de 3 første månedene etter kirurgi og operasjonsmetode (RYGB). [3, 9]

Kolecystektomi hos pasienter som skal fedmeopereres

Det eksisterer ingen konsensus med tanke på håndtering av gallestein før eller samtidig med fedmekirurgi. Dels henger det sammen med tolkningen av den kliniske relevansen til tilfeldig påvist gallestein.  Det er ingen tradisjon for biokjemisk eller ultralydscreening for gallestenssykdom i Skandinavia, men dette er ikke uvanlig på kontinentet og i USA. Analyser tyder på at det er større risiko for at stein dannet etter fedmekirurgi fører til gallesteinssykdom enn stein dannet før operasjon.[6]

I Skandinavia gjøres kolecystektomi hos pasienter som skal gjennomgå fedmekirurgi vanligvis kun ved gallerelatert klinikk. Om man skal operere pasienter med symp-tomer før, samtidig eller etter fedmekirurgi er det ingen klare føringer på, men de fleste kirurger unngår samtidig kolecystektomi. Basert på data fra en nasjonal registerbasert database i USA der 70 287 pasienter ble operert med RYGB i perioden 2001-2008, gikk andelen som fikk utført samtidig kolecystektomi ned fra 26,3 % til 3,7 %.  [11] Forhold som taler mot samtidig kolecystektomi er risiko knyttet til lengre operasjonstid med økte postoperative komplikasjoner inkludert biliære, reoperasjoner og mortalitet, samt at det synes å være mindre risiko ved fremtidig kolecystektomi når pasienten har gått ned i vekt. [11]

Medikamentell forebygging av gallestein etter fedmekirurgi

Ursodeoksykolsyre (ursodeoxycholic acid – UDCA) er et metaboliseringsprodukt av tarmbakterier. UDCA reduserer kolesterolopptak i tarmen noe som medfører at kolesterolmetningen i galle reduseres med 40-60 %. Gallesalter virker toksisk mot cellemembraner og bidrar til kolestase, og denne toksisteten reduseres av UDCA. Ikke-kalcifiserte kolesterolsteiner oppløses og UDCA har derfor vært prøvd ut som medisinsk alternativ til kirurgisk behandling av gallestein.

I en placebokontrollert randomisert dobbeltblind studie med 233 inkluderte pasienter reduserte UDCA gallesteins-dannelse med 59-94 % sammenliknet med placebo. [12] Funnet ble reprodusert i senere studier og i en metaanalyse. [13] Noen sentra baserer seg derfor på eksist-erende retningslinjer som støtter profyl-aktisk bruk av UDCA i opptil 6 måneder. [12] Effekten på gallesteinsdannelse kan ses i opptil ett år etter avsluttet UDCA-profylakse. [12] Dosering og varigheten av slik profylakse er ikke godt dokumentert.

Selv om UDCA har effekt på gallesteins-dannelse er ikke effekten på klinisk sykdom avklart. De fleste stein forblir klinisk stumme, og gallestein dannet etter raskt vekttap etter fedmekirurgi kan spontant forsvinne når vekten stabiliserer seg. I en stor observasjonsstudie fant man ingen effekt av UDCA på kolecystektomirate.[14] En randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie fant imidlertid at UDCA profylakse i 6 måneder reduserte kolecystektomiraten fra 12 til 5 % etter VGB eller AGB, prosedyrer som ikke er i utstrakt bruk i dag. [15] Manglende dokumentert effekt på klinisk sykdom gjør at UDCA som profylakse for gallestensykdom etter fedmekirurgi er lite brukt. I Norge bruker noen sentra det; i Sverige brukes det i liten grad. Randomiserte placebokontrollerte blindete studier trengs for å vise eventuell nytte av UDCA på klinisk sykdom.

Behandling av galleblærestein etter fedmekirurgi

Tilnærmingen til gallesteinssykdommen bør være som ellers med kliniske kriterier som basis for seleksjon til kirurgisk behandling. Rundt en av 11 blir kolecystektomert og rundt en av ni har en manifestasjon av sykdommen, inkludert gallesteinsanfall som ikke blir operert. [1]

Behandling av gallegangsstein etter RYGB

Etter RYGB, er det nødvendig å ha en annen tilnærming til gallegangsstein enn hos pasienter med ordinær anatomi. Vanlig ERCP lar seg ikke gjennomføre pga. lang vei til papillen etter etablering av Roux-en-Y konfigurasjon med lange tarmløp. I følge tall fra Norsk forening for fedmekirurgi ble det i Norge utført 3002 overvektoperasjoner i 2014, hvorav 1651 (55 %) var RYGB. I tillegg tilkommer et ukjent antall norske pasienter, som opereres i utlandet hvert år. Studier har vist 10-30 % risiko for kolecystektomi etter RYGB og ca. 10-18 % forekomst av gallegangstein hos pasienter som gjennomgår kolecystektomi [16]. Med utgangspunkt i dette og at det er omkring 2000 norske pasienter som får gjort RYGB årlig, kan det norske helsevesenet forvente å måtte håndtere mellom 20-108 pasienter pr år med gallegangsstein og RYGB anatomi.

Sanering av gallegangsstein etter RYGB kan gjøres på flere måter. I dag er ballongenteroskopi assistert ERCP (BEA-ERCP), laparoskopi assistert ERCP (LA-ERCP) og direkte kirurgi på galleveiene (laparoskopisk eller med laparotomi) de vanligste metodene. Ved BEA-ERCP benyttes et spesialskop der man trer seg ned på tarmen for å nå papillen som etter RYGB ofte er plassert ca 2 meter nedenfor ora serrata (Figur 1a-c). Ved LA-ERCP etableres tilgang for ERCP skopet via laparoskopisk tomi på ventrikkelen. ERCP skopet føres inn i ventrikkelen gjennom en trokarport (15 mm) som plasseres i gastrotomien (Figur 2). Per i dag foreligger ingen randomiserte studier som omhandler denne problemstillingen. Metaanalyser fra ordinær behandling av gallegangssteinsykdom [16] viser ingen større forskjell mellom endoskopi og operativ tilnærming. Disse resultatene kan allikevel ikke uten videre overføres til RYGB pasienter. Tilleggsfaktorer som vil være viktige for beslutningsprosessen i forhold til terapivalg i denne pasientgruppen er:

• Galleblæren in situ og indikasjon for ev. samtidig kolecystektomi
• Indikasjon for diagnostisk laparoskopi for bla. å vurdere mesenteriale slitser
• Indikasjon for endoskopi for å inspisere anastomoser og rest ventrikkel mm.
• Komorbiditet
• Lokal kompetanse
• Lokale ressurser

I dag finnes ingen entydig algoritme for behandling av gallegangsstein etter RYGB. For pasienter med alvorlig septisk kolangitt, vil rask galleveisdrenasje for dekomprimering av galleveiene sammen med antibiotika være førstevalg. [17] For RYGB pasienter i en slik situasjon kan perkutan ultralydveiledet drenasje være å foretrekke i påvente av steinsanering i en mer stabil fase. For pasienter med galleblæresteiner der klinikk, lab.prøver og billeddiagnostikk indikerer avgått gallegangstein, vil kolecystektomi være førstevalg dersom det ikke foreligger alvorlig kolangitt eller en alvorlig pankreatitt.[18] Dersom man påviser gallegangsstein i en stabil situasjon, finnes som skissert kirurgiske, endoskopiske og kombinerte intervensjonsprosedyrer tilgjengelige for sanering av dype galleveier etter RYGB. Det er ikke entydig gitt hvilket behandlingsvalg som er det rette med dagens kunnskap.

Ved Oslo universitetssykehus undersøkes nå hvordan man best kan behandle denne pasientgruppen. Først vil vi gjennomgå resultater fra BEA-ERCP og LA-ERCP prosedyrer som er utført på RYGB pasienter. Begge metodene har høy suksessrate, men det er uavklart hvilke pasienter som er best egnet for den ene eller andre metoden. Vi ønsker å kunne initiere en randomisert studie, slik at vi kan få bedre evidens for hva som er riktig behandling for den enkelte pasient med gallegangsstein og RYGB anatomi. Dette vil kreve samarbeid mellom flere sentra som håndterer pasientgruppen. Det er også ønskelig med studier som bedre avklarer hvorvidt medikamentell profylakse kan redusere forekomsten av klinisk relevant gallesteinssykdom etter fedmekirurgi.

Referanser

1. Jonas, E., et al., Incidence of postoperative gallstone disease after antiobesity surgery: population-based study from Sweden. Surg Obes Relat Dis, 2010. 6(1): p. 54-8.
2. Amaral, J.F. and W.R. Thompson, Gallbladder disease in the morbidly obese. Am J Surg, 1985. 149(4): p. 551-7.
3. Grover, B.T. and S.N. Kothari, Biliary issues in the bariatric population. Surg Clin North Am, 2014. 94(2): p. 413-25.
4. Coupaye, M., et al., Comparison of the incidence of cholelithiasis after sleeve gastrectomy and Roux-en-Y gastric bypass in obese patients: a prospective study. Surg Obes Relat Dis, 2015. 11(4): p. 779-84.
5. Mishra, T., K.K. Lakshmi, and K.K. Peddi, Prevalence of Cholelithiasis and Choledocholithiasis in Morbidly Obese South Indian Patients and the Further Development of Biliary Calculus Disease After Sleeve Gastrectomy, Gastric Bypass and Mini Gastric Bypass. Obes Surg, 2016.
6. Conley, A., et al., Do gallstones found before sleeve gastrectomy behave the same as those formed after surgery due to weight loss? Am J Surg, 2016.
7. Kumaravel, A., et al., Acute pancreatitis in patients after bariatric surgery: incidence, outcomes, and risk factors. Obes Surg, 2014. 24(12): p. 2025-30.
8. Stender, S., B.G. Nordestgaard, and A. Tybjaerg-Hansen, Elevated body mass index as a causal risk factor for symptomatic gallstone disease: a Mendelian randomization study. Hepatology, 2013. 58(6): p. 2133-41.
9. Iglezias Brandao de Oliveira, C., E. Adami Chaim, and B.B. da Silva, Impact of rapid weight reduction on risk of cholelithiasis after bariatric surgery. Obes Surg, 2003. 13(4): p. 625-8.
10. Gustafsson, U., et al., Changes in gallbladder bile composition and crystal detection time in morbidly obese subjects after bariatric surgery. Hepatology, 2005. 41(6): p. 1322-8.
11. Worni, M., et al., Cholecystectomy concomitant with laparoscopic gastric bypass: a trend analysis of the nationwide inpatient sample from 2001 to 2008. Obes Surg, 2012. 22(2): p. 220-9.
12. Sugerman, H.J., et al., A multicenter, placebo-controlled, randomized, double-blind, prospective trial of prophylactic ursodiol for the prevention of gallstone formation following gastric-bypass-induced rapid weight loss. Am J Surg, 1995. 169(1): p. 91-6; discussion 96-7.
13. Uy, M.C., et al., Ursodeoxycholic acid in the prevention of gallstone formation after bariatric surgery: a meta-analysis. Obes Surg, 2008. 18(12): p. 1532-8.
14. Tsirline, V.B., et al., How frequently and when do patients undergo cholecystectomy after bariatric surgery? Surg Obes Relat Dis, 2014. 10(2): p. 313-21.
15. Miller, K., et al., Gallstone formation prophylaxis after gastric restrictive procedures for weight loss: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Ann Surg, 2003. 238(5): p. 697-702.
16. Dasari, B.V., et al., Surgical versus endoscopic treatment of bile duct stones. Cochrane Database Syst Rev, 2013(12): p. Cd003327.
17. Takada, T., et al., TG13: Updated Tokyo Guidelines for the management of acute cholangitis and cholecystitis. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2013. 20(1): p. 1-7.
18. Ragnarsson, T., et al., Acute biliary pancreatitis: focus on recurrence rate and costs when current guidelines are not complied. Scand J Gastroenterol, 2016: p. 1-6.