Oppfølging etter operasjon for brystkreft

Sammendrag

Bakgrunn. Vi ville undersøke om pasientene vi opererer for brystkreft, blir fulgt opp etter Norsk Bryst Cancer Gruppe&#39s ( NBCG&#39s ) handlingsprogram. Spesielt var vi interessert i å finne ut om pasientene fikk tatt mammografi årlig etter operasjonen og om postmenopausale kvinner hadde skiftet endokrin behandling fra tamoxifen til aromatasehemmer etter to år.

Materiale og metode. Spørreskjemaer ble sendt ut til 335 postmenopausale kvinner operert for brystkreft ved Oslo Universitetssykehus, Ullevål, i perioden 1. januar 2004 til 31. desember 2006 og 279 ( 84%) svarte.

Resultater. 72 % av pasientene fikk tatt mammografi årlig eller oftere slik handlingsplanen anbefaler. Kun 45 % gikk til årlig klinisk kontroll eller oftere. 66 % hadde skiftet fra tamoxifen til aromatasehemmer etter 2 år, eller senere. 16 % av pasientene tok ikke endokrin behandling. Ca halvparten av de som brukte aromatasehemmer tok tilskudd av kalsium og D-vitamin.

Diskusjon. NBCG&#39s retningslinjer for adjuvant endokrin behandling av postmenopausale kvinner var ikke implementert på en tilfredsstillende måte. Det var også svikt i oppfølgingen av pasientene når det gjaldt mammografikontroller og klinisk undersøkelse. Dette har bidratt til at NBCG&#39s retningslinjer for kontrollopplegg etter behandling for brystkreft er blitt endret. Det er i dag anbefalt tettere oppfølging på sykehuspoliklinikk.

Bakgrunn

Ved Oslo Universitetssykehus, Ullevål, ble det i perioden 2004-2006 operert ca 450 nye brystkreftpasienter årlig. Av kapasitetsgrunner ble de fleste fulgt med kontroller på sykehuset kun til 6 måneder etter operasjonen. Ansvaret for videre kontroller ble deretter overført til fastlegen. Kopi av siste journalnotat med informasjon om hvordan pasienten skulle følges opp videre ble sendt til fastlegen. Pasienten ble informert muntlig. Kontrollopplegget var i henhold til NBCG&#39s retningslinjer (1). Litteraturen gir holdepunkt for at slike retningslinjer ikke alltid følges (2,3). Vi ønsket å undersøke om vårt program ga pasientene oppfølging og behandling i henhold til NBCG&#39s handlingsprogram (oppdatert 01.04.2005).

Materiale og metode

I 2009 sendte vi spørreskjemaer til 335 postmenopausale kvinner operert i perioden 1. januar 2004 til 31. desember 2006, og 279 pasienter svarte (84 %). Alle skulle ha adjuvant endokrin behandling. Median alder på de som svarte, var 68 år. 

NBCG&#39s retningslinjer for adjuvant endokrin behandling ble endret fra og med 1. april 2005. Det ble besluttet at postmenopausale kvinner som skulle ha adjuvant endokrin behandling, skulle skifte fra tamoxifen til aromatase-hemmer etter 2 år. Totalt skulle den endokrine behandlingen vare i 5 år. 

Vi spurte om de hadde startet endokrin behandling, om de hadde skiftet fra tamoxifen til aromatasehemmer og om de fortsatt tok et av medikamentene, samt hvilket medikament de tok. Kvinner med kontraindikasjoner mot tamoxifen, skulle ha aromatasehemmer i 5 år. Ved behandling med aromatasehemmer er det anbefalt tilskudd av kalsium og D-vitamin. Vi undersøkte om denne anbefalingen ble fulgt. Vi spurte om de hadde vært til årlig mammografikontroll og klinisk undersøkelse, enten hos fastlege eller på sykehus.

Resultater

Ni av ti pasienter var overført til videre kontroll hos fastlege. Median tid fra operasjonen til siste kontroll hos oss var 7 måneder. 18% av pasientene oppgav at de ønsket å gå til kontroll hos fastlege, mens 74% ønsket å gå til kontroll på Ullevål hvor de var operert. Knapt halvparten hadde vært til klinisk kontroll årlig slik det var anbefalt i handlingsplanen. 77 % av pasientene hadde fått utført mammografi årlig etter 2,5 års (mean) oppfølging (71 pasienter operert i 2006) og 74% etter 4,5 års (mean) oppfølging (87 pasienter operert i 2004). To tredeler hadde skiftet fra tamoxifen til aromatasehemmer (Figur 1). 75 % brukte anastrozol, 13 % letrozol og 12% brukte eksemestan. Av de som brukte aromatasehemmer, tok bare halvparten tilskudd av kalsium og D-vitamin (Tabell 2). Median tid fra operasjonen til de fikk spørreskjemaet var 3,5 år. På dette tidspunket var det 16 % som ikke tok antiøstrogener. Vi har ikke data som forteller hvor lenge det var siden de sluttet.

Det var ingen vesentlig forskjell mellom aldersgruppene.

Diskusjon

Formålet med etterkontroller etter brystkreftoperasjon er blant annet å gjennomføre adjuvant behandling, påvise residiv og kontralateral brystkreft samt eventuelle fjernmetastaser på et tidlig tidspunkt. 

Montgomery et al. har i en litteraturgjennomgang vist at mammografi er nyttig både for å oppdage lokalt residiv og kontralateral brystkreft, men at verdien av kliniske kontroller er mer usikker. De fleste residiv som er palpable, oppdages av kvinnen selv, mens de fleste tilfellene av kontralateral brystkreft oppdages på mammografi (4). I en Cochrane-gjennomgang fra 2009 ble det vist at rutinemessig klinisk undersøkelse og årlig mammografi er like effektive med tanke på totaloverlevelse, tidspunkt for påvisning av tilbakefall og livskvalitet, som mer omfattende rutinekontroller med laboratorieprøver og røntgenundersøkelser utover mammografi (5). Lokalt residiv kan føre til dårligere overlevelse, og det er ikke usannsynlig at forsinket påvisning kan øke denne risikoen (6). Vi fant i vårt materiale at 3/4 av pasientene hadde tatt mammografi årlig etter brystkreftoperasjonen, dette samsvarer med funn andre har gjort. I et amerikansk materiale der man så på compliance til anbefaling om årlig mammografikontroll etter behandling for brystkreft fant man 80 % compliance etter 1 år, men at prosentandelen som tok mammografi sank jevnt. Etter fem år var det kun 63 % som tok mammografi årlig (4). 

Vi fant at to tredjedeler av våre pasienter hadde skiftet fra tamoxifen til aromatasehemmer (AI). Dette samsvarer med resultatet fra en undersøkelse gjort ved Universitetssykehuset i Nord-Norge (7). I vårt materiale var det 16 % som ikke tok endokrin behandling ved tidspunktet for spørreundersøkelsen. Dette stemmer med funn i andre undersøkelser hvor det til dels har vært enda dårligere resultat (2,3). 

I litteraturen finnes det en rekke begreper for å beskrive om pasienten tar et foreskrevet medikament på anbefalt måte. P. Hadji (2) har laget en oversiktsartikkel hvor han definerer «compliance» som hvorvidt pasienten gjennomfører en behandling som anbefalt, f eks tar et medikament som foreskrevet. «Persistence» defineres som hvorvidt pasienten gjennomfører behandlingen i et anbefalt tidsrom, f. eks. endokrin behandling i 5 år.  «Adherence» definerer han som pasientens totale adferd i forhold til behandlingen, «compliance» og «persistence» er komponenter i begrepet «adherence». Definisjonen av disse begrepene er omdiskutert i litteraturen. The International Society for Pharmaco-economics and Outcome Reseach (ISPOR) setter for eksempel likhetstegn mellom «compliance» og «adherence» (8). I tillegg brukes ulike metoder for å måle hvorvidt pasientene tar medikamenter som foreskrevet. Egenrapportering, registrering av utlevering av medikament fra apotek og elektroniske systemer for pilletelling (2). Mangelen på enighet om definisjoner av begrepene, samt bruk av ulike metoder for registrering, gjør det vanskelig å sammenlikne mange av studiene som er gjort.

I denne artikkelen brukes Hadji&#39s definisjoner av «compliance» og «persistence». I vårt materiale oppga 16% at de ikke tok adjuvant endokrin behandling 4.3 år (gjennomsnitt) etter oppstart , det gir «persistence» på 84%. Vi har ikke opplysninger om «compliance» til behandlingen. Sammenliknet med andre studier (8,9,11,12,13) er «persistence» i vår studie høy. Det er kjent at ved selvrapportering overrapporterer pasientene bruk av medikasjon (8,9,12). Ettersom vi har basert oss på selvrapportering er det sannsynlig at andelen som ikke tar adjuvant endokrin behandling er høyere enn 16%. I andre materialer (3) er det vist at det særlig er de aller yngste og de eldste, samt de med mye comorbiditet, som har dårligst «compliance». I vårt materiale ser vi ikke det samme, sannsynligvis fordi vi har liten aldersspredning og forholdsvis lite comorbiditet.

Gevinsten av adjuvant endokrin behandling er basert på resultater fra kliniske studier. Det er vist at både «compliance» og «persistence» til adjuvant endokrin behandling er bedre i studiesammenheng enn i klinisk praksis (8). Det finnes en studie av Hershman et al. fra USA som omtaler den prognostiske effekten av medikamentbruken (3). De opererer med begrepet «discontinuation» når pasienten har sluttet med medikamentet i løpet av behandlingsperioden og «nonadherance» dersom pasienten tar medikamentet, men ikke regelmessig. De viser at både «discontinuation» og «nonadherance» fører til øket total dødelighet i forhold til de som tar medikamentene som forordnet med henholdsvis 7,1% og 3,9%. Resultatet var høysignifikant og viser at det å slutte med, eller å unnlate å ta medikamentet regelmessig, gir øket dødsrisiko.

McCowan et al. har også vist at manglende «persistence» gir høyere total dødelighet. «Adherence» på mindre enn 80%  førte til en relativ reduksjon i totaloverlevelsen på 10% (14). Ingen av studiene sier noe om brystkreftspesifikk dødelighet. 

Vi fant at kun halvparten av pasientene som ble behandlet med AI, tok tilskudd med kalsium og D-vitamin som anbefalt.  Dette er et alvorlig problem ettersom manglende profylakse kan føre til osteopeni/osteoporose og dermed økt frekvens av brudd (15). 

Ved behandling med aromatasehemmer kan dårlig «compliance» tenkes å være et større problem enn ved tamoxifenbehandling. Tamoxifen har en halveringstid på ca 14 dager, mens halveringstiden til de ulike aromatasehemmerne varierer fra 24-50 timer. Ut fra dette kan man tenke seg at selv et kortvarig opphold i bruk av AI kan ha større betydning for effekten enn et tilsvarende opphold i bruk av tamoxifen (14). Vi har ikke vært i stand til å finne studier som belyser dette problemet. 

NBCG&#39s retningslinjer for adjuvant endokrin behandling ble endret fra og med 1. juli 2009. Alle postmenopausale kvinner som skal ha adjuvant endokrin behandling skal starte med AI, og enten bruke AI i fem år, eller skifte til tamoxifen etter to år (1). Spørsmålet om pasienten har skiftet fra tamoxifen til AI er derfor ikke aktuelt lenger, men problemet med dårlig «compliance» og «persistence» til behandlingen  er sannsynligvis like stort. 

NBCG&#39s anbefalinger for kontrollopplegg er endret etter at spørreundersøkelsen ble gjennomført. Det er nå lagt vekt på at pasienten skal følges av behandlende lege/sykehus, gjerne i samarbeid med fastlegen (1). Det er rimelig å anta at man ved spesialavdelinger for behandling av brystkreft vil ha bedre kunnskap om bivirkninger og eventuelle tiltak, og dermed lettere kunne motivere pasienten til å ta forordnet medikasjon. Det er vist at god informasjon om gevinsten av behandlingen, og god oppfølgning, forbedrer «compliance»/»adherance» og «duration» (8).

Konklusjon

Resultatet av spørreundersøkelsen viser at det på flere måter har vært svikt i oppfølgingen av pasienter operert for brystkreft ved Oslo Universitetssykehus, avdeling Ullevål i perioden 2004-2006. Resultatene våre samsvarer med annet materiale. God og systematisk oppfølging er en viktig del av brystkreftbehandlingen. Fokus på gjennomføring av den adjuvante endokrine behandlingen må være en viktig del av kontrollopplegget fordi svikt her fører til økt dødelighet. Det bør gjøres en større undersøkelse av «compliance» til handlingsplanen etter at det nye kontrollregimet er satt i verk fra 2009 med vektlegging på om pasientene gjennomfører den adjuvante endokrine behandlingen.

Litteratur

1. Diagnostikk og behandling av brystkreft Norsk Bryst Cancer Gruppe 2010; www.nbcg.no
2. Hadji P. Improving compliance and persistence to adjuvant tamoxifen and aromatase inhibitor therapy. Crit Rev Oncol Hematol  2010; 73: 156-66
3. Hershman DL, Shao T, Kushi LH et al. Early discontinuation and non-adherence to adjuvant hormonal therapy are associated with increased mortality in women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2011; 126: 529-37
4. Montgomery DA, Krupa K, Cooke TG. Follow-up in breast cancer: does routine clinical examination improve outcome? A systematic review of the literature. Br J  Cancer (2007) 97, 1632-1641
5. Rojas MTMP, Telaro E, Moschetti I et al. Follow-up strategies for women treated for early breast cancer (Review).The Cochrane Library 2009, Issue 1.
6. Anderson SJ, Wapnir I, Dignam JJ et al. Prognosis after ipsilateral breast tumor recurrence and locoregional recurrences in patients treated by breast-conserving therapy in five National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocols of node-neg ative breast cancer J Clin Oncol 2009; 27: 2422-3
7. Jensen A M F, Rosenlund, A F. Etterkontroll av skifte fra tamoxifen til aromataseinhibitor for postmenopausale kvinner operert for brystkreft ved Universitetssykehuset I Nord-Norge i 2003. Norsk Kirurgisk Høstmøte 2007
8. Ruddy K, Mayer E, Partridge A. Patient adherence and persistence with oral anticancer treatment. CA Cancer J Clin 2009;59: 56-66
9. Ziller V, Kalder M, Albert US et al. Adherence to adjuvant endocrine therapy in postmenopausal women with breast cancer. Ann Oncol 2009; 20: 401-2
10. Dowsett M, Cuzick J, Ingle J et al. Meta-Analysis of Breast Cancer Outcomes in Adjuvant Trials of Aromatase Inhibitors Versus Tamoxifen. J Clin Oncol  2010; 26, 509-518.
11. Chan A, O&#39Reilly S, Pickering R. Adherence of Adjuvant Hormonal Therapies in Post-Menopausal Hormone Receptor Positive (HR+) Early Stage Breast Cancer: A Population Based Study from British Columbia. Cancer Research 2009; 69(suppl.)(24), side 494s abstract nr 36. 
12. Chlebowski R T, Geller M L. Adherence to Endocrine Therapy for Breast Cancer. Oncology 2006;71;1-9.
13. Hershman DL, Kushi LH et al. Early Discontinuation and Nonadherence to Adjuvant Hormonal Therapy in a Cohort of 8,769 Early-Stage Breast Cancer Patients. J Clin Oncol 2010. 
14. McCowan C, Shearer J, Donnan PT et al. Cohort study examining tamoxifen adherence and its relationship to mortality in women with breast cancer. Br J  Cancer 2008;99;1763-1768.
15. Perez EA, Weil
    aecher K. Aromatase inhibitor and bone loss. Oncology. 2006; 20:1029-1039, discussion 1039-40,1048.