Multippel Endokrin Neoplasi type 2 (MEN 2): kirurgiske aspekter

1. Etiologi og patogenese 

Multippel Endokrin Neoplasi 2 (MEN 2) er en arvelig sykdom med autosomal dominant arvegang der tumores dannes i ulike endokrine organer og nervevev: medullær cancer thyreoidea (MTC), feokromocytomer (FC), parathyreoidea-adenomer (eller hyperplasi), ganglio-nevrom mm. (Tabell 1) [9].

Syndromet er forårsaket av ulike aktiverende heterozygote kimbanemutasjoner, vanligvis punktmutasjoner, av RET (REarranged during Transfection) protooncogenet som ligger på kromosom 10 [6,19]. Kimbanemutasjon betyr at alle kroppsceller bærer denne mutasjonen, enten fordi den nedarves (>95% av tilfellene) eller det oppstår en de novo mutasjon rett etter befrukting. RET villtype, en tyrosinkinase-assosiert vekstfaktor (reseptor på celleoverflaten), uttrykkes for det meste i nerveceller og nevroendokrine celler slik at de tumor-induserende mutasjonene virker hovedsaklig i disse organsystemene. 

Mens kimbanemutasjonen representerer den første hendelsen («first hit») i selve den neoplastiske prosessen, kreves det tilsynelatende ytterligere hendelser («second hits») før tumordannelsen starter. Dette betyr at både tidspunkt og omfang av tumorsykdommene varierer både hos den enkelte pasient, mellom personer med samme genmutasjon og mellom personer med ulike genmutasjoner. Dette kan delvis forklares ved at de ulike RET mutasjonene har forskjellige tyrosinkinase aktiverende potensial. Noen mutasjoner medfører at pasientene veldig tidlig i livet får MTC med metastaser, mens det finnes andre mutasjoner der ikke en gang alle mutasjonsbærere vil utvikle klinisk sykdom i løpet av hele levetiden. Slike genotype-fenotype-korrelasjoner gjelder også de andre syndromkomponentene (Tabell 2) [9,15,17,20,21]. 

Basert på det kliniske bildet (fenotype) ble det av den amerikanske thyreoidea foreningen (ATA) definert 4 risikonivå (A-D) for utvikling av  MTC: gruppe A omfatter mutasjoner med relativt snilt forløp (f.eks. mutasjoner i kodon 790, 791 [12] eller 804); gruppe B mutasjoner med et mer aggressivt klinisk bilde (f.eks. kodon 609, 611 og 620); gruppe C den klassiske og aller hyppigste MEN 2A mutasjonen (kodon 634); Gruppe D mutasjonene, som er tilknyttet til MEN 2B, som er den mest aggressive varianten (veldig tidlig fremtreden av MTC med rask utvikling til uhelbredelig sykdom (kodonene 883 og 918 [11,25])) [13].    

 

2. Endokrine syndromkomponenter

2.1 Medullær cancer thyreoidea (MTC)

Ved MEN 2 kan en hver C-celle bli medullær thyreoidea cancer (hyperplasi-neoplasi-sekvens; Figur 1). Vanligvis finnes det multiple tumores i thyreoidea samt multiple øyer med C-celle-hyperplasi. MTC metastaserer forholdsvis tidlig både lokoregionalt til lymfeknutene og systemisk til lever, lunge, skjelett. Ti-års-overlevelse ved MTC er ca. 80%, men ved lokal avanserte tumores forverres prognosen betydelig. 

Kalsitonin (og CEA) kan brukes som tumormarkører. Spesielt kalsitonin, et peptidhormon uten viktig funksjon hos mennesket og som nesten eksklusivt produseres av C-celler, har veldig høy sensitivitet og spesifisitet for MTC. Ved lave verdier kan det være nyttig å gjennomføre en stimulasjonstest, enten med pentagastrin eller kalsium. Stimulasjonstesten kan brukes både preoperativt, ved evaluering før evt reoperasjon og postoperativt (oppfølging) [8]. 

I våre dager diagnostiseres de fleste pasientene gjennom genetisk screening i kjente familier med MEN 2. Mutasjonsbærere bør opereres før maligne C-celle-forandringer utvikler seg (profylaktisk thyreoidektomi, se avsnitt nedenfor (Figur 2-A)). Siden alle C-cellene kan utvikle seg neoplastisk til MTC, er det viktig at thyreoidea fjernes fullstendig (total thyreoidektomi). 

Ved manifest MTC er det i tillegg til thyreoidektomi nødvendig å utføre et systematisk og kompartment-orientert lymfeknutetoalett (Figur 2-B). Slike pasienter må utredes grundig preoperativt med både ultralydundersøkelse av halsen og evt. CT eller MRI for å kunne kartlegge inngrepets omfang. Dessuten bør spørsmålet om fjernmetastaser avklares før thyeoideaoperasjonen (CT lever/lunge, evt. skjelettscintigrafi) [8]. 

2.2 Feokromocytom (FC)

Omtrent 50% av MEN 2 pasientene får adrenale feokromocytomer eller katekolamindannende margtumores, som svært sjelden blir maligne (<5%) (Tabell 2) [17]. Som ved MTC finnes det en hyperplasi-neoplasi-sekvens slik at de fleste pasientene har multiple og bilaterale FC samt adrenomedullær hyperplasi (Figur 3). Vannligvis oppstår FC etter at MTC har utviklet seg, men særlig ved lav-risiko mutasjoner kan FC dominere klinisk, og før MTC [8,17]. FC kan bli livstruende dersom store mengder katekolaminer produseres (f.eks. ved store og sent diagnostiserte FC). Det er derfor essensielt at alle pasientene med MEN 2 utredes for FC (måling av metanefrin og normetanefrin (evt. kromogranin A) i plasma, og evt. adrenalin, noradrenalin og vanillin-mandelsyre i døgnurin), særlig før planlagt kirurgi f.eks. for MTC [8]. 

FC < 6-8 cm i diameter bør opereres laparoskopisk eller retroperitoneo-skopisk, større tumores kan kreve åpen tilgang. Ved bilateral manifestasjon kan en subtotal adrenalektomi (se annen artikkel i denne utgaven) være et alternativ for å bevare den endogene kortisolproduksjonen. Profylaktisk binyrekirurgi er ikke indisert [1,13]. Preoperativt må pasientene forbehandles med alpha-blokker.

2.3 Primær hyperparathyreoidisme (PHPT)

Primær hyperparathyreoidisme forekommer relativt sjeldent (hos ca 10%) ved MEN 2. Mutasjoner i kodonene 634 og 630 forårsaker hyppigere PHPT enn andre mutasjonsvarianter. Ved MEN 2B finnes det ikke PHPT. Ved MEN 2A og PHPT er det typisk at parathyreoideakjertlene er assymmetrisk affiserte: ofte er det kun én eller to kjertler som er patologisk forandret. Fenotypisk er det både adenom eller hyperplasiliknende forandringer som kan sees i mikroskopet. Kirurgi ved MEN 2-PHPT bør skje selektivt, avhengig av fenotypen.  Autotransplantasjon av devaskularisert parathyreoideavev bør utføres i underarmmuskulaturen ved høy-risiko mutasjoner, ellers i m. sternocleidomastoideus som vanlig.         

2.4 Papillær cancer thyreoidea ved RET 804 mutasjon

Nye data tyder på at lav-risiko RET mutasjoner (særlig V804M mutasjoner) muligens er knyttet til papillær cancer thyreoidea. En del papillære cancere er forårsaket av RET/PTC translokasjonsmutasjoner («chromosomal rearrangement») slik at RET kimbanemutasjoner sannsynlig er også i stand å indusere epiteliale thyreoideakarsinomer. Det er imidlertig nødvendig med ytterligere studier for å avklare dette.   

3. Ikke-endokrine syndromkomponenter 

Til denne gruppen regnes ulike symptomer (Tabell 2) som kan få klinisk betydning både med hensyn til nødvendig behandling og syndromdiagnosen ved de-novo- mutasjoner (for eksempel intestinal ganglioneuromatosis ved MEN 2B som er knyttet til kronisk obstipasjon og megakolon som kalles «Pseudo-Hirschsprung» siden symptomet ikke er forårsaket av et aganglionært segment som ved Morbus Hirschprung, men av motilitetshemmende hyperganglionosis i de intestinale plexus (se nedenfor) [4]. 

3.1 MEN 2A og Morbus Hirschsprung

Mellom 6-16% av pasientene med RET mutasjoner i exon 10 (618, 620, sjelden 609, 611) får Morbus Hirschsprung (aganglionært segment med megakolon), ofte før manifestastjonen av MTC og FC. Familiær Morbus Hirschsprung er vanligvis forårsaket av inaktiverende RET mutasjoner slik at forekomst ved MEN 2A (som er forårsaket av aktiverende mutasjoner) kun kan forklares ved at disse RET mutasjonene virker som et Janus gen (mutasjon med samtidig «loss of function» og «gain of function» i ulike vev). «Loss of function» forklares av forstyrret posttranslasjonell prosesses (reseptor propeptider akkumuleres i det endoplasmatiske reticulum i de aktuelle intestinale nerveceller og når derfor ikke celloverflaten) [8]. 

3.2 Intestinal ganglioneuromatose (Pseudo-Hirschsprung)

Ved MEN 2B finnes det en diffus hyperplasi av de intestinale nerveceller (intestinal ganglioneuromatosis) i hele mage-tarm-traktus. Dette medfører blant annet at peristaltikken forstyrres slik at pasienten får obstipasjon allerede veldig tidlig i livet. Siden det kliniske bildet kan likne Morbus Hirschsprung, kalles megakolon ved MEN 2B gjerne også Pseudo-Hirschsprung. Økningen av celletallet i alle organene som utgår fra endoderm er også årsaken til de patognomoniske forandringer i ansiktet og munnen: tykke lepper og små knuter på tungen og i munnslimhinnen (gang-lioneuromer) (Figur 4) [2,8,9]. 

3.3 Okulære symptomer

Særlig ved MEN 2B kan det sees  fortykkete corneanerver («corneal fibres») som enkelt kan diagnostiseres med en spaltelampe. Pasientene har ofte en tørr konjunktivitt («røde øyne») på grunn av nedsatt tåreproduksjon. Spedbarn som ikke kan gråte tårer bør en vurdere mhp. MEN 2B [3].

4. Spesielle aspekter ved utredning 

4.1 Genetisk utredning

A) Første grads slektninger av kjente MEN 2A pasienter bør få analysert RET protoonkogenet i alder 3-5 år, ved MEN 2B snarest etter fødselen [1,8,13].  

B) Ved tilsynelatende sporadisk MTC eller C-celle-hyperplasi bør en RET analyse utføres [13]. 

C) Forekomst av ikke-endokrine symptomer og tegn som er relativ typiske for MEN 2 (Lichen, Pseudo-Hirschsprung, orale ganglionneuromer, nedsatt tåreproduksjon) bør umiddelbart føre til genanalyse [8,13]. 

D) Ved tilsynelatende sporadisk feokromocytom bør, avhengig av det kliniske bildet, ulike genanlyserer utføres ettersom arvelige FC også kan forårsakes av andre mutasjoner enn RET mutasjonene [13]. Det er anbefalt å følge en distinkt rekkefølge mhp. hvilket gen som bør analyseres først, hvilket som er det neste dersom det første var negativt osv. RET analysen står imidlertid sjelden helt øverst.

E) Ved mistanke om familiær PHPT kan RET genet undersøkes [13], men som ved FC finnes det andere familiære varianter som er hyppigere og som derfor bør analyseres først. 

4.2 Klinisk utredning ved kjent MEN 2 (screening)

A) Med hensyn til MTC bør pasientene undersøkes med årlig ultralyd og kalsitoninmåling (inkludert stimulasjonstest) fra og med bekreftet diagnosen. Unntak er MEN 2B pasienter som skal opereres snarest etter stilt diagnose [8,13]. 

B) FC screenes med årlig måling av
plasma-metanefrin og -normetanefrin. Ved høy-risiko mutasjoner (918, 630, 634) bør dette gjennomføres fra 8-års alder, ved alle andre mutasjoner fra
20-års alder [8,13].  

C) PHPT screenes med årlig måling av serumkalsium og PTH. Ved høy-risiko mutasjoner (630, 634) bør dette gjennomføres fra 8-års alder, ved alle andre MEN 2A mutasjoner fra 20-års alder. MEN 2B pasienter trenger ikke PHPT screening [8,13].

D) Før planlagt kirurgi for f.eks. MTC bør det alltid bestemmes PTH og katekolaminer siden positive funn kan ha betydning for operasjonsstrategien og preoperativ behandling [1,8,13].    

5. Profylaktisk thyreoidektomi

Den første studien om profylaktisk thyreoideakirurgi ved MEN 2 basert på genetisk analyse ble publisert i 1994 [14,26]. Siden har fjerning av thyreoidea basert på påvist genmutasjonen blitt standard over hele verden [7,10,24]. Det har også vært diskusjon om profylaktisk kirurgi av binyrene og parathyreoidea [5,22,23], men det består til dags enighet om at profylaktisk kirurgi ikke bør tilbys for disse organene [13,23]. 

Ved MEN2B oppstår MTC veldig tidlig slik at operasjonen skal gjennomføres snarest etter diagnosen [8,13]. 

I følge ATA retningslinjen burde alle andre mutasjonsbærende (risikogrupper A-C) opereres før skolealderen (5. leveår). Særlig ved lav risiko mutasjoner (gruppe A, men også gruppe B) er det imidlertid mulig at operasjonen kan utsettes så lenge kalsitonin (årlig stimulasjonstest!) i serum viser normale verdier («integrated DNA based/biochemical concept» [8,16]) [13]. 

Indikasjon for (sentralt) lymfeknutetoalett ved profylaktisk thyreoideakirurgi er avhengig av kalsitoninnivået og alderen av pasienten [18].     

Særlig profylaktisk kirurgi (men også andre inngrep for MTC) bør kun foretaes på erfarne sentre siden komplikasjonsraten bør være minimal (Tabell 4). 

6. Konklusjon

MTC er i våre dager den delen av syndromet som er bestemmende for langtidsprognosen. Ved hjelp av profylaktisk thyreoidektomi kan forekomst av manifest MTC forhindres. Genetisk screening av første grads slektningene til en pasient med MEN 2 er derfor anbefalt og bør gjennomføres i barne hagealderen. Siden det består genotype-fenotype-korrelasjoner er det imidlertid mulig å utsette tidspunktet til profylaktisk kirurgi hos pasienter med lav-risiko-mutasjoner under forutsetning av at stimulert kalsitonin måles regelmessig. Ved MEN 2B har >90% de novo mutasjoner slik at, også med hensyn til syndromets sjeldenhet, genetisk screening ikke er aktuelt. Veldig tidlig identifisering av ikke-endokrine syndromkomponenter bør følges av gentesting: obstipasjon, orale ganglioneuromer, gråt uten tårer.  

PHPT ved MEN 2A forekommer hovedsakelig ved høy-risiko mutasjoner (men ikke ved MEN 2B) og er ofte „asymmetrisk» (se tidligere). Reseksjonsomfanget bør begrenses til makroskopisk vurdert patologiske kjertler. Det er ingen indikasjon for profylaktisk kirurgi. 

Feokromocytom ved MEN 2 er vanligvis multiple og gjerne bilaterale. Endoskopisk fjerning etter alpha-reseptor blokkade er standard. Subtotal adrenalektomi bør alltid vurderes. Ved samtidig forekomst av MTC, bør FC opereres først.

Alle pasienter med tilsynelatende sporadisk MTC (og C-cell-hyperplasi) bør gentestes. Ved tilsynelatende sporadisk PHPT eller FC er imidlertid ikke RET protoonkogenanalysen første skritt.

Litteratur

1. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5658-71 
2. Brauckhoff M, Gimm O, Weiss CL, et al. Multiple endocrine neoplasia 2B syndrome due to codon 918 mutation: clinical manifestation and course in early and late onset disease. World J Surg 2004;28:1305-11 
3. Brauckhoff M, Machens A, Hess S, et al. Premonitoring symptoms preceding metastatic medullary thyroid cancer in MEN 2B: An exploratory analysis. Surgery 2008;144:1044-51 
4. Brauckhoff M, Gimm O. Extrathyroidal manifestations of multiple endocrine neoplasia type 2. Thyroid 2009;19:555-57
5. Decker AR, Geiger JD, Cox CE, et al. Prophylactic surgery for multiple endocrine neoplasia type IIa after genetic diagnosis: is parathyroid transplantation indicated? World J Surg 1996;20:814-21 
6. Donis-Keller H, Dou S, Chi D, et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet 1993;2:851-56 
7. Dralle H, Gimm O, Simon D, et al. Prophylactic thyroidectomy in 75 children an dadolescents with hereditary medullary thyroid carcinoma: German and Austrian experience. World J Surg 1998;22:744-51 
8. Dralle H, Machens A, Brauckhoff M. Syndromic Medullary Thyroid Carcinoma: MEN 2A and MEN 2B. In: Randolph G (Ed.). Surgery of the Thyroid and Parathyroid Glands 2nd Edition, Saunders Philadelphia 2011 (in press)
9. Eng C, Clayton D, Schuffenecker I, et al. The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. JAMA 1996;276:1575-79 
10. Frank-Raue K, Buhr H, Dralle H, et al. Long-term outcome in 46 gene carriers of hereditary medullary thyroid carcinoma after prophylactic thyroidecotmy: impact of individual RET genotype. Eur J Endocrinol 2006;155:229-36 
11. Gimm O, Marsh DJ, Andrew SD, et al. Germline dinucleotide mutation in codon 883 of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2B without codon 918 mutation. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3902-04 
12. Gimm O, Niederle BE, Weber T, et al. RET proto-oncogene mutations affecting codon 790/791: A mild form of multiple endocrine neoplasia type 2A syndrome? Surgery 2002;132:952-59
13. Kloos RT, Eng C, Evans CE, et al. Medullary thyroid cancer: Management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009;19:565-612 
14. Lips CJM, Landsvater RM, Höppener JWM, et al. Clinical screening as compared with DNA analysis in families with multiple endocrine neoplasia type 2A. N Engl J Med 1994;331:828-35 
15. Machens A, Gimm O, Hinze R, et al. Genotype-phenotype correlation in hereditary medullary thyroid carcinoma: oncological features and biochemical properties. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1104-09 
16. Machens A, Niccoli-Sire P, Hoegel J, et al. Early malignant progression of hereditary thyroid cancer. N Engl J Med 2003;349:1517-27 
17. Machens A, Brauckhoff M, Holzhausen HJ, et al. Codon-specific development of pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3999-4003 
18. Machens A, Lorenz K, Dralle H. Individualization of lymph node dissection in RET (rearranged during transfection) carriers at risk for medullary thyroid cancer. Ann Surg 2009;250:305-10 
19. Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature 1993;363:458-60 
20. Mulligan LM, Marsh DJ, Robinson BG, et al. Genotype-phenotype correlation in multiple endocrine neoplasia type 2: report of the international RET mutation consortium. J Intern Med 1995;238:343-46 
21. Niccoli-Sire P, Murat A, Rohmer V, et al. Familial medullary thyroid carcinoma with noncysteine RET mutations: Phenotype-Genotype relationship in a large series of patients. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3746-53 
22. Raue F, Kraimps JL, Dralle H, et al. Primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A. J Int Med 1995:238:369-73 
23. Schuffenecker I, Virally-Monod M, Brohet R, et al. Risk and penetrance of primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A families with mutations at codon 634 of the RET proto-oncogene. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:487-91 
24. Skinner MA, Moley JA, Dilley WG, et al. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A. N Engl J Med 2005;353:1105-13 
25. Smith DP, Houghton C, Ponder BA. Germline mutation of RET codon 883 in two cases of de novo MEN 2B. Oncogene 1997;15:1213-17 
26. Wells SA, Chi DD, Toshima K, et al. Predictive DNA testing and prophylactic Thyroidectomy in patients at risk for multiple endocrine neoplasia type 2A. Ann Surg 1994;220:237-50