MEDULLÆRT THYREOIDEACARCINOM – EN GJENNOMGANG

HISTORIKK

TC ble først beskrevet av Hazard et al i 1959 (10), MEN2A av Steiner et al (11) i 1968 og MEN2B i 1978 av Carney et al (12).  Sammenhengen mellom klinisk beskrevet MEN og kimbanemutasjon i RET-protoonkogenet ble først kjent i 1993 (4). Genetisk testing ble da en standardisert del av utredningen ved MTC og familiemedlemmer som er genbærere tilbys profylaktisk thyreoidectomi (2).

 

EPIDEMIOLOGI

I en nylig populasjonsbasert studie i Norge ble det funnet en insidensøkning av MTC fra 0,18 til 0,25:100.000 personår gjennom de siste 23 år (1). Insidensen av MEN2A ble rapportert til å være 1:66.438 levende fødte per år i Norge i en studie fra 2016 (13). Sykdomsspesifikk overlevelse er lavere for MTC enn ved differensiert thyreoideacarcinom. Ulike studier har rapportert fem- og ti-års sykdomsspesifikk overlevelse på henholdsvis 84-89% og 82-87% (1, 3, 6).

 

PATOLOGI OG TUMORBIOLOGI

Finnålsbiopsi (FNB) er viktig i diagnostikken av MTC, men å stille diagnosen ved cytologisk undersøkelse kan være vanskelig og har lav sensitivitet. Sensitiviteten øker ved bruk av immuncyto- og histokjemisk undersøkelse som inkluderer kalsitonin, både på objektglass med tynnlags cytologi og celleblokk (14, 15). Positiv farging for kalsitonin ved immunhistokjemisk undersøkelse er diagnostisk for MTC. Imidlertid kan kalsitonin påvises også ved andre sjeldent opptredende neuroendokrine carcinomer i thyreoidea (15).

Histologisk består MTC-tumorer av lag og ansamlinger av eosinofile, granulære celler separert av et fibrøst stroma med irregulære ansamlinger av amyloid (Figur 1a og 1b). Tumornekrose, tilstedeværelse av oxyphile celler, plateepitelutseende og fravær av celler med mellomliggende cytoplasma, så vel som < 50% av kalsitonin immunoreaktive celler i tumor, er assosiert med redusert overlevelse (16). C-celle hyperplasi (CCH) er en forløper for MTC. Neoplastisk C-celle proliferasjon likt CCH sees vanligvis ved familiær MTC (Figur 1b og 1c) og av og til ved sporadisk MTC (15).

 

MTC metastaserer til lymfeknuter på halsen og i mediastinum, og systemisk til lever, lunge og benvev. I tillegg til alder ved diagnosetidspunktet er tumorstadium den viktigste prognostiske faktoren for kurasjon og overlevelse hos pasienter med MTC (1, 3, 6) (Tabell 1). Ekstrathyroidal tumorutbredelse er en negativ prognostisk faktor. Hos pasienter med metastatiske lymfeknuter er kurasjon vanskelig å oppnå og det er økt risiko for utvikling av fjernmetastaser.

Tilnærmet 50% av pasienter med sporadisk MTC har somatiske RET-mutasjoner. MTC med RET-pM916T-mutasjon har et mer aggressivt klinisk forløp og dårligere prognose (2, 17). RAS-mutasjoner i HRAS og KRAS er funnet i sporadisk MTC i varierende grad, og da i MTC uten somatisk RET-mutasjon (17).

 

BIOKJEMI

De parafollikkulære cellene skiller ut hormonet kalsitonin som er den beste tumormarkør i diagnostikken og oppfølgingen av MTC (5). Kalsitonin har kort halveringstid, 3-30 timer (18). Fordi kalsitoninsekresjonen varierer i løpet av døgnet, vil de målte verdier kunne variere uten at det foreligger sykdomsprogresjon. Kalsitoninnivåer i «wash out» aspirat fra FNB kan analyseres og er nyttig ved diagnostisering av MTC, med enda høyere sensitivitet enn ved cytologisk undersøkelse alene (14).

Dagens immunometrianalyser er sensitive og spesifikke for monomerisk kalsitonin. Stimulert kalsitoninsekresjon med kalsium og pentagastrin øker utskillelsen av kalsitonin. Stimulering ble tidligere brukt både ved diagnostikk og oppfølging for å øke sensitiviteten, da analysemetodene for serumkalsitonin hadde høyere målegrense (19, 20). Kalsitoninnivået i serum, både basal og stimulert, kan stige hos pasienter med andre sykdommer enn MTC som kronisk nyresvikt, hyperparathyreoidisme (HPT), småcellet lungecarcinom, prostatacancer, mastocytose og varierende enteriske og pulmonære neuroendokrine tumores (2). Falsk positiv forhøyet kalsitoninnivå forekommer også ved andre thyreoidealidelser som autoimmun thyreoiditt og thyreoidea tumores, så vel som hos pasienter som bruker protonpumpe hemmere (21). Falsk negativ lavt kalsitoninnivå er rapportert ved tumor-dedifferensiering og tapt evne til kalsitoninproduksjon hos pasienter med avansert MTC (22).

Kalsitoninscreening hos pasienter som utredes for tumor thyreoidea diskuteres. MTC diagnostisert ved et tidligere stadium øker sjansen for biokjemisk kurasjon etter kirurgisk behandling, og preoperativt kalsitoninnivå kan være veiledende for kirurgisk strategi (5). Falske positive prøver, av årsaker skissert ovenfor, kan lede til unødvendig thyreoideakirurgi. Europeiske anbefalinger foreslår preoperativ analyse av kalsitonin hos alle pasienter som utredes for knute i thyreoeidea og skal gjennomgå thyreoideakirurgi (23). American Thyroid Assosiation (ATA) har ingen strenge anbefalinger for kalsitoninscreening (2). De norske retningslinjene anbefaler å vurdere analyse av kalsitoninnivået før thyreoideakirurgi ved thyreoideaknuter (20).

Andre biomarkører som CEA, Chromogranin A (CgA) og pro-gastrin-releasing peptide (proGRP) kan være forhøyet ved MTC, og disse er dermed nyttige tumormarkører.

 

BILLEDDIAGNOSTIKK

Ultralyd av halsen er den viktigste preoperative billeddiagnostiske undersøkelsen hos pasienter med thyroideacarcinom. Den har høy sensitivitet ved tumor- og stadiumbestemmelse, og er den beste undersøkelsen når det gjelder å oppdage metastatiske lymfeknuter i det laterale halsfeltet med opptil 85% positiv prediktiv verdi (24).

Ved utbredt sykdom på halsen anbefales i tillegg undersøkelse med CT og MR (2). CT-undersøkelse er mest sensitiv når det gjelder å diagnostisere lunge- og mediastinale metastaser. Trefasekontrast multidetektor lever-CT og MR har høyest sensitivitet når det letes etter levermetastaser, og axial MR har høyest sensitivitet når det gjelder benmetastaser. Undersøkelse med FDG PET/CT og FDOPA PET/CT kan også være indisert ved mistanke om sykdomsresidiv hos pasienter med kort kalsitonin- eller CEA-doblingstid, men sensitiviteten er avhengig av kalsitoninnivå (2). Sykdom med økt opptak av FDG indikerer en dårligere prognose (25).

 

PREOPERATIV DIAGNOSTIKK

Retningslinjene fra European Thyroid Assosiation (ETA) og ATA, så vel som de norske er viktige redskaper ved utredning og behandling av thyreoideaknuter og MTC (2, 20, 23, 26). Figur 2 viser flytskjema for rutinediagnostikk.

 

Ved ultralyd av halsen vurderes thyreoidea, sentrale og laterale halssegment, og undersøkelsen inkluderer FNB av tumor og eventuelle lymfeknuter med patologisk utseende. Tilstedeværelse av en cytopatolog eller cytotekniker for evaluering av materialet er å anbefale for å oppnå bedre sensitivitet. For å unngå falsk negativ cytologisk biopsi, kan analyse av kalsitonin eller proGRP i aspirat være nyttig, så vel som cytoblokk med immunhistokjemisk undersøkelse. Sylinderbiopsi er et alternativ, mens skjærebiopsering må unngås. Det er viktig å utrede for familiær MTC med RET-mutasjonsanalyse, metanefrin og normetanefrin i serum så vel som kalsium og PTH. CEA-serumnivå bør undersøkes. ATA anbefaler CT-, MR- og PET/CT-undersøkelser til stadiumbestemmelse både ved lokal- og metastatisk sykdom når kalsitoninnivå i serum er høyere enn 150 pmol/L (2).

 

KIRURGISK BEHANDLING

Kirurgi er eneste behandling som potensielt kan kurere MTC (2). Total thyreoidectomi og blokkdisseksjon av fett og lymfeknuter i det sentrale halsfelt, segment VI, er standard behandling, også hos pasienter der det ikke er påvist metastatiske lymfeknuter eller systemsykdom (2, 27).

Av og til blir MTC diagnostisert etter diagnostisk hemithyreodiectomi på grunn av preoperativ cytologisk diagnose follikulær neoplasi (Bethesda gruppe IV), eller ved usikker preoperativ diagnose. Hvis pasienten er biokjemisk kurert etter lobektomi, anbefaler ATA at det ikke er nødvendig med ytterligere thyreodieakirurgi så lenge pasienten ikke har RET-kimbanemutasjon, signifikant forhøyet basal eller stimulert serumkalsitoninnivå postoperativt eller gjenværende MTC ved billeddiagnostikk. Da det ikke finnes data å basere denne anbefalingen på, tas beslutning om oppfølging kontra ytterligere kirurgi på individuell basis hos disse pasientene (2).

Hos pasienter med metastatiske lymfeknuter i laterale halsfelt, er terapeutisk blokkdisseksjon av lymfeknuter i segmentene II-V nødvendig (2, 27). Metastatiske lymfeknuter vokser mer aggressivt og utbredt hos pasienter med MTC enn hos pasienter med papillært thyreoideacarcinom (PTC). Systematisk disseksjon av halssegment er nødvendig (1, 7). Ratio mellom metastatiske og samlet antall fjernede lymfeknuter er signifikant prognostisk faktor for biokjemisk kurasjon og sykdomsfri overlevelse (1, 8).

Der det ved preoperativ billeddiagnostikk ikke er påvist metastatiske lymfeknuter i de laterale halsfeltene, er det foreløpig ingen konsensus om verdien av profylaktisk blokkdisseksjon lateralt på halsen. I en norsk populasjonsbasert studie hvor kalsitoninnivå som prediktor for nødvendigheten av profylaktisk lateral halsdisseksjon ble studert, ble det ikke funnet noen klar grenseverdi for kalsitoninnivå (28). Pasienter med kalsitonin ≤ 500 pmol/L hadde metastaser i laterale halsfelt, mens andre pasienter med kalsitonin > 1000 pmol/L ikke hadde det. ATA anbefaler å vurdere profylaktisk kirurgi i de laterale halsfeltene basert på serumkalsitoninnivå hos pasienter uten fjernmetastaser, men det er ingen konsensus om denne anbefalingen (2). Britiske retningslinjer anbefaler profylaktisk lateral halsdisseksjon basert på tilstedeværelsen av metastatiske lymfeknuter i det sentrale halsfeltet (27). Dilemmaet ved profylaktisk lateral halsdisseksjon er muligheten for ikke erkjente mikrometastaser versus risiko for morbiditet på grunn av det kirurgiske inngrepet. Å utsette kirurgi i det laterale halsfelt der det preoperativt ikke er påvist metastatiske lymfeknuter kan være et godt alternativ. Hos pasienter uten fjernmetastaser hvor postoperativt kalsitoninnivå ikke er tilfredsstillende lavt nok, må profylaktisk lateral halsdisseksjon vurderes for en senere seanse.

 

OPPFØLGING OG BEHANDLING VED SYKDOMSRESIDIV

Biokjemisk kurasjon etter primærkirurgi er retningsgivende for prognosen, og er rapportert som beste prediktor for en residivfri overlevelse på opp til 95% (9). Biokjemiske sykdomstegn, det vil si forhøyet serumkalsitoninnivå uten billedmessig påvist strukturell sykdom, kan likevel være stasjonær over mange år. Pasienter med biokjemisk sykdom kan derfor observeres uten reoperasjon på halsen (2).

Pasientene følges med ultralyd av halsen og kalsitonin- og CEA-serumnivåer. Kontrollhyppigheten bestemmes etter pasientens postoperative biokjemiske og kliniske status (20). Stigning i basal serumkalsitonin- og CEA-nivå nødvendiggjør ytterligere billeddiagnostikk som CT, PET/CT, MR eller skjelettscintigrafi.

Doblingstid for kalsitonin og CEA er indikatorer for tilbakefall og overlevelse, og et redskap i vurderingen av eventuell sykdomsprogresjon. Høyest prediktiv styrke er funnet ved kalsitonindoblingstid på null til et år fremfor mer enn et år, og CEA-doblingstid har høyere prediktiv verdi enn kalsitonindoblingstid (29). Doblingstid for kalsitonin og CEA kan regnes ut etter en kalkulator gitt av ATA (2).

www.thyroid.org/thyroid-physicians-professionals/calculators/thyroid-cancer-carcinoma

Hos pasienter med residiv vurderes videre diagnostikk og behandling multidisiplinært. Ved persisterende sykdom eller residiv på halsen kan systematisk re-disseksjon i sentrale og laterale halsfelt ha betydning for langtidsoverlevelse og mulig biokjemisk kurasjon (2, 30). Hos pasienter som tidligere har gjennomgått ekstensiv kirurgisk behandling og har truende sykdom på halsen, så vel som systemiske symptomer på metastatisk tumorbyrde som smerte, flushing og diare, kan palliativ kirurgisk behandling med reseksjon av kun store, metastatiske lymfeknuter være et behandlingsvalg (2). Hos pasienter med fjernmetastaser er ekstensiv lokoregional hals- og mediastinalkirurgi ikke indisert.

Ved reoperasjoner i det sentrale halsfeltet kan risiko for skade av nervus laryngeus recurrens og hypoparathyreoidisme reduseres ved lateral tilgang. Ved metastatiske lymfeknuter i tidligere operert halsfelt, er ultralydveiledet perkutan injeksjon av etanol et godt alternativ til kirurgi ved PTC (31), men ingen studier har demonstrert samme effekt ved metastatiske lymfeknuter fra MTC.

Metastatisk MTC er inkurabel. Mål for behandling er lokoregional sykdomskontroll, palliativ behandling av symptomer forårsaket av høye hormonverdier (kalsitonin) som diare, lindre symptomer forårsaket av metastasene som smerter eller benfrakturer samt kontrollere truende bronkial obstruksjon eller kompresjon i spinalkanalen. Dette kan oppnås med kirurgi, ekstern strålebehandling, radiofrekvent ablasjon, kjemoembolisering eller systemisk terapi med tyrosin kinase hemmere (2).

 

FAMILIÆR MTC

RET-genet består av 20 eksoner lokalisert på kromosom 10 (10q11.2) (4). RET-protoonkogenet koder for tyrosin kinasedomenet i en fusjon-protein reseptor på cellemembranen, med et ekstracellulært, cysteinrikt domene og et intracellulært domene (4, 15, 32). Multiple cellulære prosesser som proliferasjon, celleoverlevelse, differensiering og migrasjon reguleres via signalveiene MAPK/ERK og PIK3CA/AKT/mTOR (32). Mutasjon i RET-genet ved familiær MTC (MEN2A og 2B) fører til økt nedstrømssignal og dysregulering av multiple cellulære prosesser (15, 32).

RET-mutasjonsanalyse skal tilbys alle pasienter med diagnostisert MTC. RET-mutasjoner i cysteincodoner i ekson 10 (codon 609, 611, 618 og 620), ekson 11 (codon 930 og 634) og RET- mutasjoner i ekson 8,13,14,15 og 16 er anbefalt analysert. I Norge blir hele genomet sekvensert. Ved påvist RET-mutasjon hos en pasient med diagnostisert MTC (indekspasient), tilbys henvisning til avdeling for medisinsk genetikk, for genetisk veiledning og kartlegging av familien. Alle førstegradsslektninger til RET-positive pasienter tilbys genetisk veiledning og RET-mutasjonsanalyse (2).

Pasienter med MEN2A har en livstidsrisiko for å utvikle MTC på over 95%, bilateralt pheochromocytom (PCC) med 15-50% og primær HPT med 5-30% risiko (33). Aldersspesifikk penetrans varierer mellom de ulike mutasjonene, men MTC opptrer vanligvis først. Prediktive faktorer for optimal tid og omfang av profylaktisk thyreoideakirurg hos genbærere er vurdert i mange studier, med endrede behandlingsanbefalinger over tid. I Norge følger vi ATAs reviderte anbefalinger, 2015 (2) (Tabell 2).

MEN2B er forårsaket av mutasjoner i høyrisikocodoner i RET-protoonkogenet, i hovedsak codon 918 (p.M918T) i > 90%, hvor 75% av pasientene har de novo-mutasjon. Mutasjon i codon 883 (p.A883F) eller presentert som tandemmutasjoner som inkluderer codon 804 er mindre vanlig (2). Fenotypen ved MEN2B inkluderer en kombinasjon av MTC i tidlig alder, bilateral PCC og kliniske abnormaliteter som orofaciale (Figur 3) og conjunctivale nevrinomer, fortykket corneanerver, muskel-skjelett abnormiteter kalt marfanoid utseende, periodisk obstipasjon og diare som skyldes intestinal ganglioneuromatose og tåreløs gråt (12, 34). Siden MTC utvikles allerede i løpet av første leveår, og sjansen for kurasjon er liten etter fire års alder, anbefales profylaktisk thyreoidectomi tidlig, helst før fire års alder og aller best før ett års alder  (2, 34, 35).

 

 

Kirurgisk behandling av pasienter med arvelig MTC er lik som for pasienter med sporadisk MTC. Allikevel, på grunn av økt risiko for bilateral sykdom ved familiær MTC, skal det utføres total thyreoidectomi. Profylaktisk thyreoidectomi anbefales for pasienter med MEN2A, diagnostisert ved RET-mutasjonsscreeening (screeningpasienter).

Operasjonstidspunktet og operasjonsomfanget beror på det preoperative nivået av serum kalsitonin (2, 13, 36) (Tabell 2). Profylaktisk, sentral halsdisseksjon hos disse pasientene er indisert når preoperativt basalt serum kalsitoninnivå er ≥ 11,7 pmol /L (40pg/mL), siden metastatiske lymfeknuter som regel fører til kalsitoninnivåer høyere enn dette (2, 13). Den populasjonsbaserte norske studien fra 2016 viste at serum kalsitoninnivå er den beste prediktor for optimalt tidspunkt for thyreoideakirurgi hos RET-positive screeningpasienter (13). Profylaktisk thyreoidectomi anbefales utført når serum kalsitoninnivået er forhøyet, men før metastasering finner sted (2, 13). Biokjemisk kurasjon kan da oppnås. Screeningpasientene følges med kontroll inntil optimal tid for thyreodieakirurgi.

Den cancerspesifikke oppfølgingen av pasienter med behandlet familiær MTC følger samme prinsipper som for pasienter med sporadisk MTC. I tillegg, siden pasienter med MEN2 kan utvikle PCC og med MEN2A også HPT, skal metanefrin, normetanefrin, kalsium og PTH analyseres regelmessig fra 11-16 års alder.

 

FRAMTIDSPERSPEKTIV

Kirurgisk behandling er den eneste potensielt kurative behandlingen hos pasienter med MTC, og kirurgiens nøyaktighetsgrad har prognostisk betydning. Fortsatt er det begrensede behandlingsmuligheter hos pasienter med metastatisk MTC. Forskning innen molekylærbiologi er et satsningsområde i dag. Mer målrettet behandling kan trolig utvikles, med bedre sykdoms- og progresjonsfri overlevelse for disse pasientene.

 

REFERANSER

1. Opsahl EM, Akslen LA, Schlichting E, et al. Trends in Diagnostics, Surgical Treatment, and Prognostic Factors for Outcomes in Medullary Thyroid Carcinoma in Norway: A Nationwide Population-Based Study. European thyroid journal. 2019;8(1):31-40.
2. Wells SA, Jr., Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567-610.
3. Kebebew E, Ituarte PH, Siperstein AE, et al. Medullary thyroid carcinoma: clinical characteristics, treatment, prognostic factors, and a comparison of staging systems. Cancer. 2000;88(5):1139-48.
4. Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature. 1993;363(6428):458-60.
5. Elisei R, Bottici V, Luchetti F, et al. Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and outcome of medullary thyroid cancer: experience in 10,864 patients with nodular thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(1):163-8.
6. Torresan F, Cavedon E, Mian C, et al. Long-Term Outcome After Surgery for Medullary Thyroid Carcinoma: A Single-Center Experience. World J Surg. 2018;42(2):367-75.
7. Dralle H, Damm I, Scheumann GF, et al. Compartment-oriented microdissection of regional lymph nodes in medullary thyroid carcinoma. Surg Today. 1994;24(2):112-21.
8. Leggett MD, Chen SL, Schneider PD, et al. Prognostic value of lymph node yield and metastatic lymph node ratio in medullary thyroid carcinoma. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2493-9.
9. Jung KY, Kim SM, Yoo WS, et al. Postoperative biochemical remission of serum calcitonin is the best predictive factor for recurrence-free survival of medullary thyroid cancer: a large-scale retrospective analysis over 30 years. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;84(4):587-97.
10. Hazard JB, Hawk WA, Crile G, Jr. Medullary (solid) carcinoma of the thyroid; a clinicopathologic entity. J Clin Endocrinol Metab. 1959;19(1):152-61.
11. Steiner AL, Goodman AD, Powers SR. Study of a kindred with pheochromocytoma, medullary thyroid carcinoma, hyperparathyroidism and Cushing’s disease: multiple endocrine neoplasia, type 2. Medicine (Baltimore). 1968;47(5):371-409.
12. Carney JA, Sizemore GW, Hayles AB. Multiple endocrine neoplasia, type 2b. Pathobiol Annu. 1978;8:105-53.
13. Opsahl EM, Brauckhoff M, Schlichting E, et al. A Nationwide Study of Multiple Endocrine Neoplasia Type 2A in Norway: Predictive and Prognostic Factors for the Clinical Course of Medullary Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2016;26(9):1225-38.
14. Suzuki A, Hirokawa M, Takada N, et al. Fine-needle aspiration cytology for medullary thyroid carcinoma: a single institutional experience in Japan. Endocr J. 2017;64(11):1099-104.
15. Chernock RD, Hagemann IS. Molecular pathology of hereditary and sporadic medullary thyroid carcinomas. Am J Clin Pathol. 2015;143(6):768-77.
16. Franc B, Rosenberg-Bourgin M, Caillou B, et al. Medullary thyroid carcinoma: search for histological predictors of survival (109 proband cases analysis). Hum Pathol. 1998;29(10):1078-84.
17. Agrawal N, Jiao Y, Sausen M, et al. Exomic sequencing of medullary thyroid cancer reveals dominant and mutually exclusive oncogenic mutations in RET and RAS. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(2):E364-9.
18. Fugazzola L, Pinchera A, Luchetti F, et al. Disappearance rate of serum calcitonin after total thyroidectomy for medullary thyroid carcinoma. Int J Biol Markers. 1994;9(1):21-4.
19. Tisell LE, Dilley WG, Wells SA, Jr. Progression of postoperative residual medullary thyroid carcinoma as monitored by plasma calcitonin levels. Surgery. 1996;119(1):34-9.
20. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for utredning, behandling og oppfølging av kreft i skjoldbruskkjertelen. 29. Juni 2017. www.Helsedirektoratet.no
21. Lorenz K, Elwerr M, Machens A, et al. Hypercalcitoninemia in thyroid conditions other than medullary thyroid carcinoma: a comparative analysis of calcium and pentagastrin stimulation of serum calcitonin. Langenbecks Arch Surg. 2013;398(3):403-9.
22. Brutsaert EF, Gersten AJ, Tassler AB, et al. Medullary thyroid cancer with undetectable serum calcitonin. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):337-41.
23. Elisei R, Romei C. Calcitonin estimation in patients with nodular goiter and its significance for early detection of MTC: european comments to the guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid research. 2013;6 Suppl 1:S2.
24. Kocharyan D, Schwenter F, Belair M, et al. The relevance of preoperative ultrasound cervical mapping in patients with thyroid cancer. Can J Surg. 2016;59(2):113-7.
25. Bogsrud TV, Karantanis D, Nathan MA, et al. The prognostic value of 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose positron emission tomography in patients with suspected residual or recurrent medullary thyroid carcinoma. Mol Imaging Biol. 2010;12(5):547-53.
26. Russ G, Bonnema SJ, Erdogan MF, et al. European Thyroid Association Guidelines for Ultrasound Malignancy Risk Stratification of Thyroid Nodules in Adults: The EU-TIRADS. European thyroid journal. 2017;6(5):225-37.
27. Mitchell AL, Gandhi A, Scott-Coombes D, et al. Management of thyroid cancer: United Kingdom National Multidisciplinary Guidelines. J Laryngol Otol. 2016;130(S2):S150-s60.
28. Opsahl EM, Akslen LA, Schlichting E, et al. The Role of Calcitonin in Predicting the Extent of Surgery in Medullary Thyroid Carcinoma: A Nationwide Population-Based Study in Norway. European thyroid journal. 2019;8(3):159-66.
29. Meijer JA, le Cessie S, van den Hout WB, et al. Calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling times as prognostic factors in medullary thyroid carcinoma: a structured meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72(4):534-42.
30. Machens A, Dralle H. Benefit-risk balance of reoperation for persistent medullary thyroid cancer. Ann Surg. 2013;257(4):751-7.
31. Heilo A, Sigstad E, Fagerlid KH, et al. Efficacy of ultrasound-guided percutaneous ethanol injection treatment in patients with a limited number of metastatic cervical lymph nodes from papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(9):2750-5.
32. Santoro M, Carlomagno F, Romano A, et al. Activation of RET as a dominant transforming gene by germline mutations of MEN2A and MEN2B. Science. 1995;267(5196):381-3.
33. Eng C, Clayton D, Schuffenecker I, et al. The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis. JAMA. 1996;276(19):1575-9.
34. Brauckhoff M, Machens A, Lorenz K, et al. Surgical curability of medullary thyroid cancer in multiple endocrine neoplasia 2B: a changing perspective. Ann Surg. 2014;259(4):800-6.
35. Castinetti F, Waguespack SG, Machens A, et al. Natural history, treatment, and long-term follow up of patients with multiple endocrine neoplasia type 2B: an international, multicentre, retrospective study. The lancet Diabetes & endocrinology. 2019.
36. Elisei R, Romei C, Renzini G, et al. The timing of total thyroidectomy in RET gene mutation carriers could be personalized and safely planned on the basis of serum calcitonin: 18 years experience at one single center. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(2):426-35.