Kirurgisk behandling av nevroendokrine svulster (NET)

Denne korte oversikten er viet NET i gastrointestinal traktus (GEP-NET) og er på ingen måte fullstendig. Den fokuserer på nyere kunnskap om tynntarmscarcinoid (tynntarm-NET), nevroendokrine tumores i pankreas (PNET) og behandling av nevroendokrine levermetastaser. For mer fullstendig oversikt over diagnostikk og behandlingsalternativer henvises til oppdaterte guidelines som feks den nylig publisert av Nordisk Nevroendokrin Tumor Gruppe (1).

NET ble beskrevet for drøye 100 år siden. Patologen Oberndorfer nevnes ofte som far til disse svulstene. Riktignok introduserte Oberndorfer begrepet carcinoid og identifiserte det maligne potensialet til disse svulstene, men allerede i 1860-70 årene presenterte Langhans, Lubarsch og andre patologer neoplasmer med nevroendokrine karakteristikker. Insidensen er lav (5/10.000) og få miljøer får stor erfaring med behandlingen av slike svulster. Relativt sett er det antatt at NET er betydelig mindre aggressive sammenlignet med adenocarcinom. Imidlertid kan NET metastasere og forårsake alvorlige hormonsyndromer som kan være vanskelige å behandle. Dette medfører ofte baåde nedsatt livskvalitet og levetid. Registerdata viser samlet 5-år overlevelse for NET på bare 55%.

Den eneste behandling som kan føre til varig helbredelse er radikal kirurgisk reseksjon. Selvom få kirurger får stor erfaring med NET, er det viktig å være klar over at prevalensen er høy (35/10.000) og i gastrointestinal traktus (G-I traktus) er den bare forbigått av kolorektal cancer. Det betyr at prevalensen av cancer i HPB-området (lever, galleveier og pankreas) er lavere enn prevalensen for NET.

Nevroendokrin kirurgi i norge – noen utvklingstrekk

Norske kirurger har i mange år fattet interesse for NET. Snorre Aune ved Ullevål sykehus viste i 1972 at ligatur av leverarterien kunne være en effektiv behandling for alvorlig carcinoid syndrome (2). Denne behandlingsformen er videreført i embolisering av lever-arterien. Andre metoder for å redusere hormonsymptomer er cytoreduktiv kirurgi, vanligvis kalt «debulking-kirurgi». Dette behandlingsalternativet ble satt i system av Audun Flatmark. Miljøet rundt Flatmark publiserte i 1980 erfaringer med 33 PNET fra Rikshospitalet (3) og viste også verdien av faglig sentralisering. Tverrfaglige møter ble i 1980-årene etablert på Rikshospitalet for håndtering av NET-pasienter. Sentrale aktører i dette multidisiplinære teamet har vært gastrokirurg, gastromedisiner, radiolog, onkolog og patolog. I inneværende år ble det nevroendokrine miljøet ved Rikshospitalet utnevnt til » Centre of Excellence», fra European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS). Innføringen av tverrfaglig møte for håndtering av pasienter med komplekse sykdommer var nærmest før sin tid, men er nå vel etablert også innen HPB-kirurgien.

Viktige faktorer for diagnostikk

Randomiserte studier er få og retningsgivende diagnostikk og behandling er basert på multisenter studier, store serier fra enkelt institusjoner, registerdata og internasjonale konsensuskonferanser med utarbeidelse av guidelines. Utredningen inkluderer laboriatoriedata som chromogranin A og 5-HIAA. Av nukleærmedisinske undersøkelser har somatostatinreceptor scintigrafi med 111-Indium (oktreotidscintigrafi) vært obligatorisk i mange år. Utvikling av positronsemisjonstomografi (PET) med anvendelse av flere nye isotoper som feks 68-Gallium, har vist å ha høyere spesifisitet og sensitivitet enn konvensjonell oktreotidscintigrafi. Internasjonalt er 68-Gallium PET/CT nå blitt den nye gullstandard for utredning av NET pasienter. Metoden er ennå ikke innført i Norge. Denne undersøkelsen er også nyttig for å avklare pasienter med avansert NET-sykdom som kan ha nytte av radioaktivbehandling med isotoper som 90-Yttrium eller 77-Lutetium (peptidreceptor radionukleidterapi, PRRT). Denne behandlingen kan i mange tilfeller gi bedre livskvalitet og langtidsoverlevelsen (1). Bildediagnostikken må komplementeres med CT eller MRI.

Klassifisering – Staging
NET utgjør svulster med embryologiske, biologiske og histopatologiske forskjeller. Det har derfor vært vanskelig å lage klassifiseringssystemer som kan være retningsgivende for behandlingsalgoritmer. Diskusjon om klassifisering og staging av NET pågår ennå og er tema
ved alle internasjonale NET møter. For nærmere oppdatering henvises til (4).

En viktig faktor for bestemmelse av kirurgisk og onkologisk behandling er WHO klassifiseringen, introdusert i 2000, senere noe modifisert (4). Verdsatt av klinikere er inndelingen basert på Ki-67 som er en proliferasjonsmarkør i tre grupper (Tabell 1). Mens kirurgi er vel etablert i WHO gruppe 1 og 2 er det mer uklart hvilken rolle kirurgi spiller i for gruppe 3. Varig helbredelse er imidlerid rapportert i noen tilfeller kombinert med onkologisk behandling. I tillegg brukes ofte TNM klassifisering (ENETS) etter hvor primærtumor er lokalisert, et eksempel er vist for pankreas (Tabell 2). Et problem med staging systemet er at graderingen reflekterer mer diagnosen på operasjonstidspunktet enn den histologiske virkeligheten som først kommer flere uker postoperativt. Nytten av TNM systemet som preoperative guideline er derfor høyst diskutabel. En nøye patologisk anatomisk undersøkelse er forutsetningen for et differensiert behandlingsopplegg.

Kirurgi

Tynntarm-NET (midgut carcinoid)
Tynntarm-NET utgjør ca 25% av alle NET og er den mest vanlige svulsttypen i G-I traktus. Radikal kirurgisk tumor reseksjon kan gi varig kurasjon, men er bare mulig hos ca 30% av pasientene. Majoriteten har til dels betydelig spredning ved diagnosetidspunktet. I 10-års perioden 1993 til 2004 er insidensen i Norge økt med 70%. Dette tilsvarer totalt ca 50 nye tilfeller per år i Norge. Disse svulstene produserer serotonin og tachykiner som forårsaker diare, smerter, utvikling av intraabdominal fibrose, flushing og høyresidig hjertesvikt.

Primærtumor er ofte beliggende i distale ileum og uavhengig av primær tumors størrelse foreligger ikke sjeldent metastasering til glandler i mesenteriet og lever (>50%). Glandelmetastasene kan være betydelig større enn primær-tumor. Tynntarmskrøset kan være affisert med betydelig peritonealfibrose (Fig 1). Prosessen har en tendens til å affisere større kar i mesenteriet, eventuelt også mesenterialroten med utvikling av tarmischemi. Typisk er partier med forkortning av krøset med inndragning av tarm som ofte kan ha cyanotisk utseende. Tynntarm-NET blir ofte oppdaget ved akutt kirurgi for ileus eller på mistanke om tarmischemi.

Kirurgisk må det tilstrebes å fjerne primærtumor hos alle pasienter, også hos dem som ellers blir bedømt inoperable grunnet utbredt metastasering. Dette først og fremst for å hindre senere ileusvikling, men fjernelse av primærtumor ser også ut til å bedre både overlevelse og livskvalitet for mange pasienter. Lokalisasjon i distale ileum betyr vurdering av høyresidig hemikolektomi for å sikre en radikal operasjon. I mange tilfeller foreligger multicentrisk carcinoid i tynntarm (30%). Tynntarmen må nøye gjennompalperes for å avklare dette. Alternativt kan man gjøre peroperative enteroskopi. «Debulking kirurgi» er viktig og forstørrete glandler i tynntarmskrøset, fibrose, spredning til peritoneum og bekken bør også reseseres hvis mulig. «Debulking» er en positiv prognostisk faktor. Sentrale krøsmetastaser med affeksjon av v. mes. sup kan gi betydelige plager pga venøs stase. I slike tilfeller kan det være mulig å stente venen med betydelig bedring av symptomene og reduksjon av blødningsfaren (5). To nye store studier den ene fra singelsenter, den andre multisenter viser at 5-års overlevelsen er høyest for pasienter der man får fjernet primærtumor, alle abdominale metastaser inkludert dem i lever (6,7). Overlevelsesgevinst ble også observert for pasienter med lav Ki-67 og lav alder (< 60 år).

Pankreas NET
PNET utgjør fra 1-3% av alle pankreas svulster. De deles inn i funksjonelle (35%) og nonfunksjonelle svulster (65%). De hyppigste funksjonelle er insulinom og gastrinom. Sjeldnere er glukagonom, somatostatinom og VIPOM (vasoaktiv intestinal polypeptid), CRF (corticotropin releasing factor og GRF (growth hormon factor). Nonfunksjonelle svulster gir ikke klinikk med karakteristiske hormonsyndromer, men ofte mer vage almene symptomer. PNET kan være assosiert med arvelige sykdommer som f.eks multipel endokrin neoplasi (MEN1-syndrom) og von Hipple-Lindau&#39s sykdom.

Behandlingen av PNET er overveiende kirurgisk. Den hyppigste funskjonelle svulsten er insulinom som er benign i 85-90%. Ved multiple svulster foreligger oftest MEN1. Alle insulinomer er imdlertid ikke benigne og metasterende malignt insulinom forekommer.

Insulinomer er vanligvis små 1-2 cm og egner seg kirurgisk for laparoskopisk fjernelse (enukleasjon/distal reseksjon). Pioner var M Gagner med publikasjon fra 1996. Ved Rikshospitalet ble laparoskopisk PNET-kirurgi innført i 1998. I løpet av de siste 10 år er den laparoskopiske tilgangen blitt «method of choice» for svulster beliggende i corpus og cauda pankreatis. Peroperativ ultralyd-undersøkelse brukes som guide under operasjonen. Svulster med lokalisasjon i caput pankreatis kan også fjernes ved laparoskopisk enukleasjon hvis avstanden til pankreasgangen er akseptabel.

Gastrinom kan forekomme sporadisk i pankreas, men er oftest lokalisert i øvre del av duodenum. Svulstene forårsaker ofte Zollinger-Ellison syndrom (ZES) og påvisning av forhøyet gastrin sikrer diagnosen. I mange tilfeller er de maligne og metastaserer til lokale glandler eller lever. Endoskopisk ultralyd eller peroperativ digital eksplorasjon av hele duodenalmukosa kan avsløre ytterligere svulster. Symptomer på ZES kan holdes i sjakk med protonpumpe inhibitorer. Imidlertid vil dette øke muligheten for utvikling av levermetastaser.

I en del tilfeller kommer man ikke utenom Whipples operasjon eller total pankreatektomi (Fig 2). Affeksjon av portvenen er ingen absolutt kontraindikasjon og inngrep med portvenereseksjon og karrekonstruksjon gjøres relativt ofte ved Rikshospitalet. Likeledes vil en samtidig affeksjon av leverarterien i noen tilfeller heller ikke være noen absolutt kontraindikasjon for tumorreseksjon (Fig 2). Dette vil inkludere en bloc reseksjon av svulst og kar med rekonstruksjon av portvene og den affiserte arterier. En forutsetning for slike avanserte inngrep er at gevinsten ved fjerning av svulsten veies opp mot de komplikasjoner som kan forventes. Et slikt behandlingstilbud er derfor ikke rutine, men må skreddersyes for den enkelte pasient.

Det har vært debattert om pankreas-reseksjon skal gjøres når det foreligger glandelspredning og/eller levermetastaser. Nyere data tyder på at overlevelsesgevinst er relatert til kirurgisk reseksjon uavhengig om pasienten har glandel eller levermetastaser (8). I et materiale fra Rikshospitalet var prognostiske gunstige faktorer relatert til tumor størrelse (<3 cm), fravær av mikroskopisk vaskulær affeksjon, ingen glandelspredning eller levermetastaser, samt Ki67<2 (9).

Vårt opplegg er derfor at alle pasienter med PNET uavhengig av intraabdominal spredning eller karaffeksjon vurderes i tverrfaglig møte. Et viktig mål vil være å fjerne primærtumor i pankreas. Hvis det også foreligger metastaser må det samtidig legges en plan for hvorledes disse skal behandles (glandel og levermetastaser).

Levermetastaser
Økt erfaring med leverreseksjon har medført at behandlingen av leversvulster er blitt mer aggressiv. Dette betyr en multimodaltilgang som inkluderer kirurgi, ablative teknikker og transarteriell embolisering og systemisk kjemoterapi. GEP-NET metastaser ofte til lever og muligheter for behandling av disse må alltid vurderes. Metastasering vil føre til redusert overlevelse. I motsetning til de fleste pasienter med metastaserende kolorektal cancer til lever, har disse pasientene også ofte plagsomme hormonrelaterte symptomer som forårsaker redusert livskvalitet.

I mange tilfeller er levermetastasene så utbredt at total fjernelse ikke er realistisk. Mulighetene for R0 reseksjon ved konvensjonell leverreseksjon, åpen eller laparoskopisk tilgang er høyst varierende angitt og reflekterer sannsynligvis seleksjon. Realistisk er vel kanskje at bare 10% kan radikal opereres. Overlevelse etter 5 år kan da være så høy som 75%. Selv om ikke alt svulstvev kan fjernes vil cytoredukttiv kirurgi i mange tilfeller kunne redusere eller fjerne plagsomme hormonelle symptomer.

En annen prosedyre som kan brukes er radiofrekvens ablasjon (RF). Kombinasjon av konvensjonell leverkirurgi og RF vil også kunne øke antall pasienter som kan ha en mulighet for radikal behandling. I en nylig studie viste RF god effekt ved både metastaserende tynntarm-NET og PNET. Etter 5 år var ca 40% av pasientene ennå uten påvisbart residiv. Behandlingen var også effektiv hos pasienter med hormonrelaterte symptomer (10).

Hos mange pasienter med levermetastaser vil det være vanskelig å oppnå sykdomskontroll og tilstanden oppfattet som inoperabel. Alternative prosedyrer som er aktuelle er embolisering av leverarterien (TAE/TACE). Dette kan utføres med bare partikler (TAE) eller med kjemo- og eller radiokjemoterapeutika (TACE). Resultatene er varierende. Forventet respons ved TAE/TACE kan være opptil 55% med varighet opp til 2 år og median overlevelse på 40 mnd. Hvilken metode som gir de beste resultatene er ikke avklart.

Embolisering kan også kombineres med systemisk onkologisk behandling. Etter slike ikke randomiserte studier er det rapportert «downstaging» av svulstene med mulighet for kirurgisk reseksjon. Det er derfor ikke umiddelbart lett å identifisere hvilket behandlingsalternativ som skal velges. En forutsetning er at slike pasientforløp må planlegges i multidisiplinære team.

Som endelig kausal kirurgisk behandlingsalternativ kommer levertransplantasjon.
Dette kan vurderes hos unge pasienter der primærtumor er fjernet og hvor det foreligger ukontrollerbare hormonelle symptomer. Sykdommen må ikke være spesielt aggressiv og Ki-67 må derfor ikke være > 5-10, helst lavere. Det må heller ikke foreligge ekstrahepatisk spredning. De fleste får residiv i løpet av 5 år posttransplant, men i selekterte materialer kan 5-års overlevelsen være så høy som 90% (1).

Referanser

1. Janson ET, Sørbye H, Welin S et al. Nordic guidelines 2010 for diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Acta Oncol 2010; 49: 7440-756.
2. Aune S, Schistad G. Carcinoid liver metastases treated with hepatic dearterialization. Am J Surg 1972; 123: 715-717.
3. Giercksky KE, Halse J, Mathisen W et al. Endocrine tumors of the pancreas. Scand J Gastroenterol 1980; 15:129-135.
4. Øberg K, Castellano D. Current knowledge on diagnosis and staging of neuroendocrine tumors. Cancer Metastasis Rev 2011; 30 (Supp l ): S3-S7.
5. Hellmann P, Hessman O, Åkerstrøm G et al. Stenting of superior mesenteric vein in midgut carcinoid disease with large mesenteric masses. World J Surg 2010; 34: 1373-1379.
6. Norlen O, Stålberg P, Øberg K et al. Long-Term results of surgery for small intestinal neuroendocrine tumors at a tertiary referral center. World J Surg 2011, DOI 10.1007/s00268-011-1296-z.
7. Ahmed A, Turner G, King B et al. Midgut neuroendocrine tumours with livermetastases: results of the UKINETS study. Endocrine-Related Cancer 2009; 16: 885-894.
8. Hill JS, McPhee JT, McDade TP et al. Pancreatic neuroendocrine tumors. The impact of surgical resection on survival Cancer 2009; February 15: 741-751.
9. Pomianowska E, Gladhaug IP, Grzyb K et al. Survival following resection of pancreatic endocrine tumors: importance of R-status and WHO and TNM classification systems. Scand J Gastroenterol 2010; 45: 971-979.
10. Eriksson J, Stålberg P, Nilsson A et al. Syrgery and radiofrequency ablation for treatment of liver metastases from midgut and foregut carcinoids and endocrine pancreatic tumors. World J Surg 2008; 32: 930-938.