Kirurgi i axillen ved brystkreft

Hvorfor er axillestatus så viktig?

Axillestatus (N-status) har tradisjonelt vært og er fortsatt en svært viktig prognostisk faktor ved brystkreft. Dette illustreres i Figur 1, hentet fra JR Harris velkjente lærebok om brystsykdommer. Kurvene viser overlevelse for brystkreftpasienter relatert til antall positive lymfeknuter i axillen.  

Om det er spredning til axillære lymfeknuter eller ikke, har også direkte betydning for behandlingen, både i valg av adjuvant kjemoterapi-regime og for avgjørelsen om postoperativ loko-regional strålebehandling er nødvendig.

Videre er det viktig å behandle axillen adekvat for å oppnå loko-regional kontroll over brystkreftsykdommen; vi vet at loko-regionale residiv har betydning for senere metastasering og død av sykdommen. Regionale residiv kan også gi uttalte plager av mer lokal karakter, f. eks. smerter. 

Axilletoalett

Tidligere var axilletoalett, dvs. fjerning av axillære lymfeknuter i nivå 1 og 2, selve gullstandarden både for ”staging” og behandling av axillen. Dette innebar at man ikke kjente axillestatus før etter inngrepet, når resultatet fra patologiundersøkelse av axille-preparatet forelå. Dette var standardmetoden for ”staging” og behandling fram til for omkring 10-15 år siden. 

Med stadig økende bruk av mammografi, også som rutineundersøkelse hos presumptivt friske kvinner, har brystkreftdiagnostikken stadig blitt bedre; brystkreftsvulster påvises og behandles stadig tidligere, og andelen brystkreftpasienter med sykdom uten spredning til lymfeknutene har økt betraktelig. Det nasjonale mammografi-screeningprogrammet ble startet i Norge fra 1996, noe som for alvor førte til at tidlig brystkreft ble påvist. Av screening detekterte brystkrefttilfeller finner man spredning til lymfeknuter i bare 20-30 %. Og ut fra dette kan man da se at ca ¾ av disse kvinnene fikk utført axilletoalett som ren stagingsprosedyre; kun friske lymfeknuter ble fjernet. Vi vet at axilletoalett på ingen måte er en komplikasjonsfri prosedyre; en del kvinner får skulderplager av forbigående eller varig karakter og en del får lymfødem. Opptrening etter axilletoalett fører uansett til forlenget sykemelding og økte kostnader for den enkelte og samfunnet.

Vaktpostlymfeknute ved brystkreftkirurgi

Det var et viktig fremskritt i den kirurgiske brystkreftbehandlingen da man i stedet for å fjerne samtlige lymfeknuter på nivå 1 og 2 gikk over til å fjerne kun vaktpostlymfeknutene som stagingsprosedyre. Vaktpostlymfeknuten(e) eller Sentinel nodes (SN) er de lymfeknutene som drenerer brystet initialt og hvor metastasering skjer først. Dette førte til at man i de fleste tilfeller kunne nøye seg med å fjerne 1-3 lymfeknuter i «node negativ» sykdom. 

Kun dersom det ble påvist metastaser til vaktpostlymfeknute, skulle det gjøres axilletoalett.

Prinsippet med vaktpostlymfeknute og unnlatelse av axilletoalett ved negativ SN ble innarbeidet i vårt miljø rundt 2000. Metoden og resultatene ble kvalitetssikret ved at hvert senter måtte utføre et visst antall SN prosedyrer med samtidig axilletoalett for å sikre at man hadde kunnskapen og behersket teknikken. 

Kort beskrivelse av kirurgisk teknikk ved Sentinel Node. 

Det er mest vanlig å bruke to parallelle metoder for påvisning av SN, både radioaktivt stoff og fargestoff, vanligvis patentblått. Disse injiseres i brystet, enten peritumoralt eller subareolært, preoperativt og man påviser så SN som blå og/eller radioaktive lymfeknuter under inngrepet. Det gjøres så frysesnittsundersøkelse av SN, dersom det ikke påvises metastaser unnlates axilletoalett. Dersom metastaser påvises, utføres vanlig axilletoalett. 

Spesielle problemstillinger som f. eks. hvilken betydning påvisning av mediale SN har, hvilke injeksjonssteder som skal brukes, om immunhistologi er påkrevet i den patologisk anatomiske undersøkelse har vært diskutert. I dag mener man at injeksjonssted er uten betydning og det brukes ikke immunhistokjemi i rutine-patologien. 

Unnlatelse av axilletoalett ved negativ SN ble for mange år siden etablert som et rutineinngrep; det foreligger også randomiserte studier som viser samme residivfrekvens og overlevelse som ved axilletoalett (1). Frekvensen av axillære residiv er beskrevet som svært lav, og representerer sjelden noe klinisk problem (2). 

Et faktum som også må nevnes i denne sammenhengen er den økende bruk av adjuvant systemisk terapi, samt at alle pasienter som har fått utført brystbevarende kirurgi får postoperativ strålebehandling hvor strålefeltet også dekker nedre del av axillen. Begge disse behandlingsmodalitetene har vist seg, i tillegg til å bedre overlevelsen, også ha stor betydning for å redusere risikoen for lokoregionale residiv.

Kan man utelate axilletoalett ved positiv SN?

For å besvare dette spørsmålet ble studien AZ 0011 gjennomført. Dette er en amerikansk multisenterstudie hvor pasienter med positiv SN ble randomisert til enten axilletoalett eller observasjon. Inngangskriteriene var brystbevarende kirurgi etterfulgt av ekstern stråleterapi, klinisk negativ axille, 1 eller 2 positive lymfeknuter uten ekstranodal tumorvekst. Studien ble lukket og resultatene publisert i 2011 etter median observasjonstid 6.3 år.  Det var da inkludert knapt 900 pasienter (fra 1999 – 2004). Det var en overvekt av postmenopausale pasienter med reseptor-positive svulster, median alder var ca 55 år, median tumor størrelse 1,7 cm. De aller fleste pasienter hadde fått adjuvant systemisk terapi, endokrin og/ eller kjemoterapi. Resultatene viste ingen forskjell i residiv, verken lokale, regionale eller systemiske, og det var samme overlevelse i de to gruppene (3,4). For gruppen som hadde fått gjort axilletoalett ble det imidlertid observert signifikant flere komplikasjoner, spesielt i form av skulder/ arm-plager og lymfødem (5).

Innvendinger mot studien har vært at den ble lukket før planlagt inklusjon var nådd. Årsaken til dette var dels at frekvensen av regionale residiv var så lav at man ikke ville klare å nå ønsket antall innen overskuelig framtid, og mange sentra tok etterhvert i bruk resultatene på den måten at man unnlot å gjøre axilletoalett i den gruppen som inngikk i randomiseringen. Resultatene fra studien med det aktuelle antall inkluderte var imidlertid statistisk signifikante. Resultatene ble publisert i 2010 og 2011, og i tiden etterpå har alle de store brystkreftsentra i USA tatt konsekvenser av studien. 

Memorial Sloan Kettering Breast Cancer Center i NY behandler årlig ca 2700 nye brystkreftpasienter, og innførte retningslinjer basert på studieresultatet i februar 2011. De praktiserer dette så konsekvent at pasienter som ikke ønsker å følge disse retningslinjene, bes om å søke annet sykehus.

I 2011 ble resultatene fra den europeiske IBCSG-23.01 publisert; her var pasienter med mikrometastaser i SN randomisert til enten axilletoalett eller observasjon. Her var også pasienter med ablatio inkludert, samt pasienter med brystbevarende kirurgi og kun intraoperativ strålebehandling (kun deler av brystet bestrålt). Resultatene var synonyme med AZ0011; ingen forskjell i residiv eller overlevelse. Også denne studien måtte lukkes før planlagt, vesentlig pga lav frekvens i residiv, men resultatene var også her signifikante (6).

I tillegg til disse randomiserte studiene foreligger det mange retrospektive materialer hvor man har unnlatt axilletoalett ved positiv SN, her inngår også pasienter med ablatio, med og uten strålebehandling. Alle studiene viser svært lav risiko for regionale residiv. Og de fleste regionale residiv kommer relativt tidlig, median tid til residiv er vel 2 år (7-9). 

Hva er adekvat kirurgi i axillen for å hindre residiv? Kan vi tillate at det er svulstvev igjen etter operasjonen, og vil det i tilfelle gi økt risiko for residiv?

Et faktum å bemerke seg her er at det etter negativ SN uten axilletoalett er gjenværende lymfeknutemetastaser i opp mot 10 % av tilfellene

Det er rapportert i mange materialer fra den innkjøringsperioden hvor man gjorde axilletoalett etter SN diagnostikk. Så en negativ SN garanterer på ingen måte for en negativ axille (10).

I AZ 0011 fant man gjenværende lymfeknutemetastaser i ca. 30 % i den gruppen hvor man gjorde axilletoalett, dette tyder på at det var gjenværende lymfeknutemetastaser i samme andel i andre gruppen. Likevel er altså residivraten ubetydelig og uavhengig av om det gjøres axilletoalett eller ikke.

Dagens norske anbefalinger og retningslinjer

I Norge ble det i 2011 vedtatt i Norsk Brystkreft Gruppe (NBCG) retningslinjer som åpnet for unnlatelse av axilletoalett ved positiv SN dersom metastasene var < 2 mm (såkalte mikrometastaser), dersom det var gjort brystbevarende kirurgi og planlagt postoperativ strålebehandling. NBCGs anbefalinger foreligger på www.nbcg.no.

I 2012 gikk man lenger, man aksepterer nå positiv SN (1 eller 2) ved de samme inklusjonskriterier som AZ 0011 hadde, men kun hos postmenopausale kvinner med reseptorpositiv sykdom. Årsak til avgrensningen var at størstedelen av inkluderte pasienter i AZ0011 var i denne gruppen, og at styringsgruppen i NBCG følte at dette var et stort skritt å ta. 

Det er lite trolig at det ville komme flere studier av typen AZ 0011 og IBCSG-23, fordi begge disse studiene brukte lang tid på inklusjon uten å komme opp i planlagt antall pasienter, og axillære residiv forekommer så sjelden at man også vil trenge lang tid på å finne evt. nye resultater.

Hvem trenger så axilletoalett ?

Spørsmålet mange brystkreftkirurger stiller, er om ikke samme rutine som beskrevet ovenfor kan overføres også til pasienter som får gjort ablatio, spesielt i vårt land hvor det gis lokoregional stråleterapi ved ”node” positiv sykdom, og hvor disse pasientene uansett ville fått strålebehandling. Det er som nevnt tidligere retrospektive resultater hvor pasienter med ablatio inngår, også en relativt nylig publisert studie fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Denne viser også samme frekvens residiv enten det er gjort axilletoalett eller ikke (11). Likevel har ikke de store sentra anbefalt å overføre resultatene fra AZ 0011 til pasienter med ablatio, og da er det også en god grunn til at vi avventer.

Det er også en annen pasientgruppe hvor man fortsatt gjør axilletoalett initialt, og det er de som har fått primær (neo-adjuvant) systemisk behandling, vanligvis kjemoterapi. I vårt land gjelder det vesentlig pasienter med lokalavansert brystkreft. Her er resultatene noe usikre, og man avventer resultat av prospektive studier som pågår, før man evt. kan anbefale SN og unnlatelse av axilletoalett selv om denne er negativ.

Men selv om det fortsatt er noen grupper hvor man fortsatt anbefaler axilletoalett, er det nå slik at de fleste norske brystkreftpasienter kan slippe axilletoalett med de plager og komplikasjoner dette kan gi. Det blir spennende å følge med videre om også flere kan slippe det etter hvert.

Referanser

1. Veronesi U et al. Sentinel Lymph Node Biopsy in Breast Cancer: Ten-Year Results of a Randomized Controlled Study. Ann Surg 2010; 251: 595-600
2. van der Ploeg et al. Axillary recurrence after a tumour-negative sentinel node biopsy in breast cancer patients. A systematic review and meta-analysis of the literature. EJSO 2008; 34: 1277-84.
3. Guiliano et al. Locoregional recurrence after sentinel Lymph Node dissection with or without axillary dissection in patients with sentinel Lymph node metastases. Ann Surg 2010; 252: 426-32.
4. Guiliano et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastases. JAMA 2011; 305: 569-75.
5. Lucci A et al. Surgical complications associated with sentinel lymph node dissection (SLND) plus axillary lymph node dissection compared with SLND alone in the American College of Surgeons Oncology Group Trial Z0011.JCO 2007; 25: 7703-20.
6. Galimberti V et al. Can we avoid axillary dissection in the micrometastatic sentinel node in breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2012; 131: 819-25.
7. Naik et al. The risk of axillary relapse after sentinel lymph node biopsy for breast cancer is comparable with that of axillary lymph node dissection: a follow-up study of 4008 procedures. Ann Surg. 2004; 240: 462-68.
8. Bilimoria KY et al. Comparison of sentinel lymph node biopsy alone and completion axillary lymph node dissection for node-positive breast cancer JCO  2009; 27: 246-53.
9. Spiguel et al. Sentinel node biopsy alone for node-positive breast cancer: 12-year experience at a single institution J Am Coll Surg 2011; 213: 122-28.
10. Lyman et al: ASCO Guidelines, meta-analyse 1994-2000; 69 trials 10 000 pasienter; JCO 2005 ; 23(30).< li>
11. Milgrom S et al. Charateristics and outcome of sentinel node-positive breast cancer patients after total mastectomi without axillary-specific treatment. Surg Oncol 2012 May