Laparoskopisk kirurgi ved hepatocellulært carcinom (HCC)

Bakgrunn

Primær leverkreft, eller hepatocellulært carcinom (HCC), er maligne svulster med relativt alvorlig prognose, utgående fra leverens hepatocytter. Patogenesen er sammensatt men svulstene utvikles som regel i lever med manifest cirrhose. Årsaken til cirrhosen varierer mellom forskjellige geografiske områder i verden, men de ledende årsaker er virale hepatitter (hepatitt B eller C). 

Den eneste kurative form for behandling av HCC er destruksjon eller fjernelse av alt viabelt svulstvev, men de fleste pasienter som får påvist HCC har non-kurabel sykdom allerede ved diagnosetidspunktet. Kirurgisk behandling har vært omtalt i en tidligere utgave av Kirurgen  [1]. 

Det er flere forhold hos den enkelte pasient som medvirker til inoperabilitet ved HCC, ettersom både pasientens generelle allmenntilstand, leverfunksjon og tumors utbredelse på diagnosetidspunktet er av avgjørende betydning. 

Norsk GastroIntestinal Cancer Gruppe (NGICG) har utviklet nasjonale retningslinjer for behandling av HCC og disse finnes på egen nettside [2]. Retningslinjene gir en oversikt over hvilke pasienter som bør tilbys kirurgi, men anbefalingene går ikke i detaljer med tanke på hvilken modalitet som er å foretrekke (åpen vs. laparoskopisk reseksjon), og en multidisiplinær konferanse er oftest påkrevet for å komme frem til en egnet terapianbefaling for den enkelte pasient. 

Reseksjonskirurgi

Den mest utbredte tilgang for leverreseksjon er med konvensjonell åpen teknikk via laparotomi. Selv om pasienter med HCC gjennomgår radikale kirurgiske reseksjoner med adekvate reseksjonsmarginer (formelle reseksjoner med R0-marginer), får en stor andel av pasientene tilbakefall av sykdommen innen 5 år. Årsaken til den høye residivraten er sannsynligvis at man ved reseksjoner kun fjerner den tumorbærende delen av leveren og ikke den underliggende inflammasjonstilstand som ligger til grunn for cirrhosen, og således medvirker til utviklingen av HCC. 

Laparoskopi ved HCC

Laparoskopi har vist seg å være likeverdig med konvensjonell, åpen kirurgi ved de fleste maligne tilstander i gastrointestinal-traktus. Laparoskopi som operasjonsmetode har da også vist seg å være velegnet ved reseksjonsinngrep av både benigne og maligne leverlesjoner, og nylig publiserte data fra vår avdeling viser at overlevelsen etter laparoskopiske reseksjoner av maligne leversvulster er like høy, eller høyere enn den man finner etter åpne reseksjoner for tilsvarende sykdommer [3]. Det er så langt heller ingen grunn til å anta at noe annet skulle være tilfelle ved HCC. 

Antall reseksjoner for HCC rapportert i litteraturen har imidlertid vært begrenset. I en studie fra 2010 [4] ble det rapportert ca 500 reseksjoner i engelskspråklig litteratur med en estimert 5-års overlevelse på 50-60 %. Laparoskopiske leverreseksjoner har vært utført for en rekke svulsttyper ved OUS-Rikshospitalet siden 1998, men HCC har på bakgrunn av lav forekomst i Norge historisk sett utgjort en svært liten andel av diagnosene ved reseksjon. 

Laparoskopiske reseksjoner ved HCC innebærer imidlertid utfordringer knyttet til parenchymets tilstand i og med at cirrhose kan gi vanskelig håndterbart vev og økt blødningsfare. Det er flere grunner til at laparoskopi kan vurderes som reseksjonsmetode ved HCC. Hos pasienter med utviklet cirrhose er det en fordel å bevare bukveggens integritet og laparoskopi er rapportert å gi mindre postoperativ ascites. 

Det er imidlertid ikke utført prospektive randomiserte studier som sammenligner åpne leverreseksjoner med laparoskopiske. I en nylig publisert studie  [5] hvor man matchet identiske reseksjoner utført åpent eller laparoskopisk i forholdet 2:1, fant man at laparoskopi medførte signifikant lavere blodtap og kortere sykehusopphold.  Dette bekrefter konklusjonen i en meta-analyse fra 2012 [6] hvor laparoskopiske reseksjoner ved HCC var forbundet med de samme fordeler uten at overlevelsen var signifikant forskjellig. 

Tekniske forhold

Preoperativ reseksjonsplanlegging

Ved planlegging av reseksjonskirurgi enten det er planlagt en åpen eller en laparoskopisk reseksjon, må det sikres at den fremtidige lever-resten kan opprettholde tilstrekkelig leverfunksjon for den enkelte pasient. Postoperativ leverfunksjon bestemmes av både størrelsen på og kvaliteten av restlever. Grad av cirrhose i henhold til Child-Pughs kriterier er en god indikasjon på dette. Ved moderat cirrhose (Child A) bør estimert restlever utgjøre minst 40 % av den preoperative total-lever. Dersom fremtidig restlever estimeres til mindre enn 40 % av det totale levevolum, bør det gjøres preoperativ portvene-embolisering også ved planlagt laparoskopisk kirurgi. Pasienter med dårlig kompensatorisk regenerasjon og som ikke utviser kompensatorisk hypertrofi, er uansett dårlig egnet for betydelig reseksjonskirurgi. 

 

Reseksjonsmarginer

Radikal fjernelse av HCC krever kirurgi med adekvate reseksjonsmarginer. Intrahepatisk metastasering av HCC antas i hovedsak å være hematogent betinget og karinfiltrasjon (både mikro- og makroskopisk) er derfor forbundet med høy forekomst av residiv.  

Formålet med den anatomiske reseksjonen er å fjerne hele området som suppleres av det aktuelle portvenesystemet. Tradisjonelt sett har derfor reseksjonskirurgi medført formelle, anatomiske reseksjoner som hemihepatektomier, eller formell reseksjon av ett eller flere segmenter inklusiv bi- og tri segmentektomier som for eksempel laterale venstresidige reseksjoner (segment 2/3 reseksjoner). 

Selv om flere studier har vist at dette kan være gunstig med tanke på økt overlevelse etter leverreseskjon [7], finnes det flere publikasjoner som ikke med sikkerhet bekrefter dette. En eventuell overlevelsesgevinst ved formelle reseksjoner kontra non-anatomiske reseksjoner er heller ikke dokumentert gjennom prospektive studier.

En nylig publisert studie [8] viste ingen signifikant forskjell i overlevelse mellom pasienter som var operert med anatomisk reseksjon, sammenlignet med de som var operert med lokal reseksjon hos HCC pasienter med Child-A cirrhose.

 

Fripreparering av blodkar

Tradisjonelt sett starter de fleste åpne reseksjoner ved å fripreparere de vaskulære strukturer i hilus og ved å mobilisere den delen av leveren som planlegges resessert, før selve reseksjonen (transeksjonen) starter. I de senere år har en rekke forfattere argumentert for en såkalt fremre tilgang (”anterior approach”, også kalt ”åpen bok”) der levervevet åpnes direkte forfra uten at man på forhånd har mobilisert den affiserte delen av leveren. Rasjonalet for denne metoden er å unngå manipulering av tumor og derigjennom hindre disseminering av sykdom under operasjonen (ved såkalt ”no-touch” teknikk). Denne metoden egner seg særlig godt ved laparoskopi. 

Drenerende levervener kan deles ekstrahepatisk før delingen av leverparenchymet starter, men ved mer utpreget fibrose kan det ved et laparoskopisk inngrep være vanskelig å dissekere ut levervenene før transeksjonen foretas, og disse deles derfor enklest og tryggest der de påtreffes inne i parenchymet. 

 

Deling av levervevet (transeksjon)

En rekke metoder kan benyttes for å dele selve levervevet. Mange pasienter med HCC har imidlertid utviklet grader av fibrose/ cirrhose hvilket krever spesielle forhold som vanskeliggjør delingen i forhold til normalt levervev. ”Crush-clamp” teknikk laparoskopisk under slike forhold er vanskelig, men forskjellige ultralyd-/ energibaserte instrumenter gjør denne delen av inngrepet enklere ved å dissekere leverparenchymet fra karstrukturene slik at man kan gjøre kontrollert hemostase underveis i inngrepet. Som ved åpen kirurgi benyttes lineære staplere for deling av større vaskulære strukturer.

 

Vaskulær okklusjon

Vaskulær okklusjon med Pringles manøver kan benyttes peroperativt også ved laparoskopiske leverreseksjoner dersom det er stor fare for blødning under selve transeksjonen. Under laparoskopiske reseksjoner kan man oppnå dette ved å legge en kraftig karstrikk rundt ligamentet og stramme ved behov. Som ved åpen kirurgi bør vaskulær okklusjon utføres intermitterende og/ eller i kombinasjon med såkalt ischemisk prekondisjonering. 

 

Tilgang

Laparoskopisk leverreseksjon utføres etter de samme onkologiske prinsipper som ved åpne reseksjoner. Troakarplasseringen avhenger av lokalisasjonen av tumor. Som regel benyttes minst 4 troakarer. Dersom tumor sitter i de dorsale segmenter på høyre side kan man i de tilfeller der leveren er mer fibrotisk, eventuelt benytte en håndport for mobiliseringen.

Våre resultater

Vi har siden starten av det laparoskopiske leverprogrammet ved OUS utført 20 reseksjoner hos 18 pasienter med HCC. Flere enn halvparten av reseksjonene er foretatt etter 2010 hvilket reflekterer en økning i henvisningsraten av HCC til OUS generelt. Median alder på operasjonstidspunktet i materialet var 71 år. Det ble utført 6 laterale venstresidige reseksjoner (segment 2/3) (Figur 1) og 14 non-anatomiske reseksjoner fordelt over samtlige av leverens segmenter. Ett inngrep ble kombinert med samtidig radiofrekvensablasjon. Materialet er svært sammensatt både med tanke på alder, underliggende årsak, cirrhosegrad og sykehistorie. 

Overlevelse

Det finnes relativt få data som beskriver langtidsoverlevelse etter laparoskopiske reseksjoner. I de fleste serier som inkluderer mer enn 20 tilfeller som er publisert, ligger 5 års-overlevelsen på om lag 60 % [9]. I Cheungs studie [5] var total 5-årsoverlevelse nær 100 % for laparoskopisk opererte pasienter med stadium 1 sykdom. Pasienter med stadium 2 sykdom som ble operert laparoskopisk hadde også høyere sykdomsfri 5-årsoverlevelse enn de som var åpent operert. I Xiangs meta-analyse var det ingen forskjell i overlevelse mellom gruppene. 

I vårt relativt heterogene materiale med høy alder på operasjonstidspunktet er median overlevelse nærmere 5 år (Figur 2), men vi har ikke analysert om dødårsak er HCC-relatert eller ikke. 

Reseksjon som dowstaging for transplantasjon

Overlevelse etter reseksjonskirurgi er ofte rapportert lavere enn ved transplantasjon, men det foreligger ingen randomiserte studier som sammenligner disse behandlingsalternativene. En levertransplantasjon fjerner ikke bare selve HCC-svulstene, men medfører ofte også at den underliggende leversykdommen saneres. Transplantasjon innenfor gitte kriterier har derfor vist seg å kunne gi lavere residivfrekvens enn reseksjon, selv om dette ikke er entydig dokumentert i randomiserte, kontrollerte studier. Slike studier er imidlertid vanskelig å gjennomføre da pasientpopulasjonene i reseksjon- og transplantasjons-kohorter ofte er forskjellige. 

Ved nøye pasientseleksjon og adekvat reseksjonsteknikk kan det hevdes at man unngår en ”unødig” transplantasjon hos 35-50 % hos resektable pasienter med HCC. Det er også antydet at reseksjoner kan benyttes som ”downstaging” i forkant av transplantasjon, og både reseksjon, RFA og transarteriell kjemoembolisering er vurdert som en midlertidig behandling hos pasienter som forventes å stå lenge på venteliste for levertransplantasjon. Dette er foreløpig ingen tung problemstilling i Norge hvor donortilgangen fremdeles er god nok til å kunne tilby levertransplantasjon hos de som kommer inn under Oslo-kriteriene. Tidligere reseksjon er nødvendigvis ikke til hinder for transplantasjon hvis det tilkommer tumor-residiv, [10] men dette må selvsagt vurderes nøye i hvert enkelt tilfelle. En fordel er at hvis det tidligere er utført laparoskopisk reseksjon og pasienten får et transplantasjonstrengende residiv, er det rapportert lavere komplikasjonsrate under selve transplantasjonen enn om tidligere reseksjonskirurgi er utført åpent. 

Så lenge donortilgangen i Norge er blant de beste i verden vil transplantasjon spille en betydelig rolle i den kirurgiske behandlingen av HCC, men på verdensbasis vil fremdeles reseksjonskirurgi være det eneste terapeutiske tilbudet for de fleste pasienter. Ved sykehus med tilstrekkelig kompetanse kan dette i mange tilfeller utføres laparoskopisk.

 

Referanser 

1. Mathisen Ø. Leverkirurgi ved hepatocellulært carcinom, Hyppig kreftform på verdensbasis,- sjelden i Norge. Kirurgen 1, 2011
2. www.ngicg.no/wp/wp-content/uploads/hepatocellulaertcarcinom.pdf.
3. Kazaryan AM et al. Laparoscopic resection of colorectal liver metastases: surgical and long-term oncologic outcome. Ann Surg. 2010 Dec;252(6):1005-12.
4. Chung CD et al. Laparoscopic liver resection for hepatocellular carcinoma. Asian J Surg. 2010 Oct;33(4):168-72.
5. Cheung TT et al. Long-term survival analysis of pure laparoscopic versus open hepatectomy for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: a single-center experience. Ann Surg. 2013 Mar;257(3):506-11. 
6. Xiong JJ et al, Meta-analysis of laparoscopic vs open liver resection for hepatocellular carcinoma.World J Gastroenterol. 2012 Dec 7;18(45):6657-68
7. Belghiti J et al, Surgical treatment of hepatocellular carcinoma. HPB (Oxford). 2005;7(1):42-9
8. Kang CM et al. Revisiting the role of nonanatomic resection of small (< or = 4 cm) and single hepatocellular carcinoma in patients with well-preserved liver function. J Surg Res. 2010 May 1;160(1):81-9. 
9. Viganò L et al, Laparoscopic liver resection: a systematic review. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2009;16(4):410-21.
10. Cherqui D et al. Liver resection for transplantable hepatocellular carcinoma: long-term survival and role of secondary liver tr
    nsplantation. Ann Surg. 2009 Nov; 250(5):738-46.