TRAUMERESUSCITERING I 2022

Hvert år dør fem millioner mennesker i verden som følge av skader (1), og i Norge er dette tallet cirka 2000 (2). Traumatiske hodeskader er den vanligste dødsårsaken, men massive blødninger er den viktigste årsaken til død som kunne vært unngått ved forbedret og moderne behandling («preventable death») (3). Forbedrede behandlingsprotokoller og forståelse av traumefysiologien har ført til en betydelig reduksjon i dødeligheten hos alvorlig skadde traumepasienter (4), men mer kan vinnes om protokoller følges i enda større grad.

UTVIKLINGEN AV TRAUMERESUSCITERING

Veien til moderne traumeresuscitering har vært en naturlig utvikling siden før første verdenskrig, som en følge av økende kunnskap om patofysiologi og biologi hos traumepasienten og tilgjengelige produkter og metoder. Fokuset har vært på å stadig forbedre behandlingen, for å redde sykere pasienter. Fra å kun fokusere på gjenopprettelse av sirkulerende volum, til senere også på å sikre oksygenbærende kapasitet, har man i dag et helhetlig fokus på gjenopprettelse av sirkulerende volum, oksygenbærende kapasitet og koagulasjonstiltak, som gjør at det livgivende og livreddende blodet holder seg i blodbanen.

En annen utvikling som har forbedret utfallet etter traumer, er konseptet ”Damage Control Surgery” (DCS), beskrevet på 80-tallet (5). DCS var basert på at dødelighet og sykelighet hos alvorlig skadde traumepasienter, med begrensede fysiologiske reserver, ikke bare var forårsaket av de faktiske skadene, men også av den fysiologiske utmattelsen fra definitiv kirurgi. Målet med DCS var derfor å forkorte kirurgitiden gjennom kun å fokusere på blødnings- og kontaminasjonskontroll, slik at perifer sirkulasjon så raskt som mulig ble reetablert. DCS ble etterfulgt av overføring til intensivavdeling, hvor fysiologien ble gjenopprettet og pasienten ble varmet opp. Når fysiologien ble ansett som normal, gjennomgikk pasienten definitiv kirurgi (6). DCS ble raskt standarden for massivt blødende traumepasienter. Operasjonsprinsippet, sammen med volumresuscitering, førte til økt overlevelse, men også en betydelig økning i multiorgansvikt.

En annen utvikling som har forbedret utfallet etter traumer, er konseptet ”Damage Control Surgery” (DCS), beskrevet på 80-tallet (5). DCS var basert på at dødelighet og sykelighet hos alvorlig skadde traumepasienter, med begrensede fysiologiske reserver, ikke bare var forårsaket av de faktiske skadene, men også av den fysiologiske utmattelsen fra definitiv kirurgi. Målet med DCS var derfor å forkorte kirurgitiden gjennom kun å fokusere på blødnings- og kontaminasjonskontroll, slik at perifer sirkulasjon så raskt som mulig ble reetablert. DCS ble etterfulgt av overføring til intensivavdeling, hvor fysiologien ble gjenopprettet og pasienten ble varmet opp. Når fysiologien ble ansett som normal, gjennomgikk pasienten definitiv kirurgi (6). DCS ble raskt standarden for massivt blødende traumepasienter. Operasjonsprinsippet, sammen med volumresuscitering, førte til økt overlevelse, men også en betydelig økning i multiorgansvikt.

Før det 21. århundre ble koagulasjon hos traumepasienter sett på som iatrogen, forårsaket av forbruk, tap og fortynning av koagulasjonsfaktorer og forverret av hypotermi og acidose. I 2003 ble denne tradisjonelle forståelsen av koagulopati ved traumer endret av to samtidig publiserte, men uavhengige, studier (7,8). Disse studiene beskrev en endogen koagulopati hos 25- 30% av de mest alvorlig skadde og blødende pasientene, uavhengig av resuscitering. Koagulopatien økte med skadens alvorlighetsgrad og medførte betydelig høyere dødelighet. Som en konsekvens av disse studiene skiftet fokuset i forskningen mot å karakterisere og korrigere den endogene koagulopatien (9). Prinsippene for traumeresuscitering ble dermed endret til balansert transfusjon med blodprodukt i et forhold tilnærmet likt fullblod, begrenset bruk av krystalloider, permissiv hypotensjon og DCS. Konseptet ble kalt ”Damage Control Resuscitation” (DCR) og er i dag det ledende konseptet for traumeresuscitering (10).

DE VANLIGSTE BLODPRODUKTENE I NORGE

I Norge har vi generelt trygge blodprodukter. Av de vanligste blodproduktene kan man skille mellom erytrocytt- (SAG) og trombocyttkonsentrater (TRC), produsert i blodbankene, i motsetning til Octaplasma som er et kommersielt legemiddel. Når blod doneres i blodbanken samles det i en pose hvor det blant annet er tilsatt citrat som hindrer koagulasjon. Dette er oftest den eneste gangen blodet tilsettes citrat. Blodet blir sentrifugert og deles således i en rød og tung del nederst i posen, og en lettere og gul del øverst i posen. Blodfraksjonene tappes videre i andre poser og mesteparten av citratet ender opp i det gule plasmaet. De røde blodlegemene tappes over i en pose med SAGMAN-løsning og har sitt navn herfra. I Norge fryses plasmaet ned og sendes til utlandet for produksjon av plasmaprodukter, inkludert Octaplasma. Ved transfusjon må man for alle blodproduktene ta hensyn til blodtype.

I Norge har SAG i mange år vært filtrert for hvite blodlegemer. Man tror at dette medfører færre immunologiske komplikasjoner ved transfusjon. Akutt hemolytisk transfusjonskomplikasjon på grunn av ABO-uforlikelighet ved transfusjon av SAG er regnet som den alvorligste transfusjonskomplikasjonen. Dette skyldes ofte menneskelig feil, for eksempel manglende dobbel-id-kontroll, ved at feil blod blir gitt til feil pasient. Slike feil skjer om lag én gang i året i Norge.

I Norge brukes Octaplasma (Octapharma AS) som plasmaprodukt. Octaplasma er et standardisert produkt, fra 600-1500 givere per enhet, og ansees relativt trygt. Octaplasma oppbevares fryst i blodbanken og må tines før bruk. Etter tining kan man oppbevare Octaplasma i kjøleskap i inntil fem døgn. Ferskfrosset plasma (fra én giver) brukes i andre land og er ofte assosiert med transfusjonsrelatert akutt lungeskade (TRALI). Dette er aldri blitt rapportert ved bruk av Octaplasma. Den vanligste alvorlige transfusjonsreaksjon for Octaplasma er sannsynligvis anafylaksi.

TRC er et litt komplisert produkt både med tanke på blodtyper, produksjon og oppbevaring. En terapeutisk enhet TRC tilsvarer trombocytter fra cirka fire givere og i alt cirka 240-359 x109 trombocytter. Da det forekommer små mengder erytrocytter i TRC bør det gis Rhesus-D-profylakse ved transfusjon av TRC fra Rhesus-D-positiv giver til Rhesus-D-negative kvinner/jenter.

En felles utfordring for alle blodprodukter er transfusjonsrelatert kardiovaskulær overbelastning (TACO) og mer aggressiv bruk av blodprodukter vil sannsynligvis medføre flere tilfeller. Typiske symptomer på TACO er takykardi, hypertensjon og kliniske tegn på nedsatt sirkulasjon.

SAG og Octaplasma bør oppbevares i kjøleskap etter utlevering, med mindre det skal transfunderes med en gang, mens TRC oppbevares i romtemperatur. Felles for alle produktene er at man ved mistanke om transfusjonsreaksjon skal stanse transfusjonen umiddelbart, kontakte ansvarlig lege, behandle symptomer og vurdere utredning. På Helsedirektoratet sine nettsider finnes veiledninger for diagnostikk og behandling av transfusjonsreaksjoner, en definisjonskatalog for transfusjonsreaksjoner, lenke til meldeordning for transfusjonsreaksjoner, og de såkalte hemovigilansrapportene (11).

For kirurger er transfusjoner ofte knyttet til det perioperative forløpet. Preoperativ anemi er blant annet assosiert med økt morbiditet og mortalitet. Dette må derfor sees på som en kronisk sykdom som bør utredes og behandles, ikke bare avvikende blodprøver som kan fikses med transfusjon. Postoperativt vil de fleste kirurgiske pasienter ikke trenge transfusjoner, og med årene har lavere hemoglobin-verdier blitt akseptert uten behov for transfusjon. Per i dag aksepteres generelt en hemoglobin-verdi > 7g/l for de fleste pasienter uten pågående blødning, med unntak for enkelte pasientgrupper (som for eksempel pasienter etter hjerneblødning eller med alvorlig hjertesykdom).

 

”BLIND” TRANSFUSJON VERSUS MÅLRETTET TRANSFUSJON

Alle pasienter med sjokk må resusciteres for å gjenopprette normal organperfusjon og oksygenering. Sjokk kan være vrient å diagnostisere og kan skyldes hypovolemi på grunn av en blødning som har stoppet eller en katastrofe under oppseiling hos en nylig skadet pasient. Tidlig identifisering av pågående blødning er uansett en hjørnestein i traumehåndteringen.

Sympatikusaktivering med blant annet perifer vasokonstriksjon kan bevare hjerte-minuttvolum, blodtrykk og makrosirkulasjon, men det har ofte en kostnad med utilstrekkelig oksygenering på cellenivå. Ved traumer er utilstrekkelig hjerteminuttvolum og organperfusjon ikke nødvendigvis assosiert med hypotensjon, kun når blodtap er kritisk eller raskt innsettende er det en sammenheng mellom disse (12).

På grunn av mangelen på objektive parametere foreslår Advanced Trauma Life Support (ATLS) fortsatt bruk av kliniske parameter for å identifisere blødende pasienter og for å estimere blodtap (13). En annen foreslått fremgangsmåte for å identifisere blødende traumepasienter har vært å gi pasienten en volumbolus og vurdere responsen. Dersom pasienten har tegn på blødning og er en «non-responder» eller «forbigående responder» på volumbolus, bør pasienten forventes å være aktivt blødende (14). Denne strategien er imidlertid kontroversiell (12). En bolus av krystalloider vil fortynne og potensielt forverre en koagulopati, mens bruk av blodprodukter fra begynnelsen kan forårsake unødvendige transfusjoner hos enkelte pasienter.

Ulike skåringssystemer har blitt utviklet i forsøk på å identifisere blødende pasienter, men fortsatt er ingen av dem tilstrekkelig robuste til å pålitelig forutsi massiv transfusjon (15).

Måling av systemiske parametere for organperfusjon, som laktat og baseoverskudd (BE), kan gi et estimat av alvorlighetsgraden av sjokket. Hos traumepasienter uten eksisterende komorbiditet er det en sterk korrelasjon mellom standardparameterne for laktacidose og prediksjon av utfall (12). Korreksjon av laktat og BE brukes derfor som et mål på respons på resuscitering. En ulempe er at arterielle blodgasstester ikke gir kontinuerlige målinger. Ulike teknikker for kontinuerlig måling av alvorlighetsgraden av sjokk og organperfusjon er undersøkt, men foreløpig eksisterer det ingen pålitelige kontinuerlige målemetoder.

De aller fleste traumepasienter har ikke en massiv pågående blødning, men har blødd eller tapt volum slik at pasienten er relativt hypovolem. En praktisk tilnærming for å identifisere traumepasienter med pågående blødning er derfor en kombinasjon av fysiologi, skadens alvorlighetsgrad og respons på initial resuscitering, noe som krever tverrfaglig teamarbeid og kommunikasjon (12).

Ved mistanke om en akutt pågående massiv blødning, skal pasientene behandles i henhold til DCR-protokoller med en balansert transfusjonsratio av SAG, plasma og TRC, samt med Traneksamsyre (TXA) og fibrinogen etter behov. Disse prinsippene vil gjennomgås under.

Pasienter med relativ hypovolemi, uten stor pågående blødning eller der det er oppnådd blødningskontroll, trenger ikke nødvendigvis å behandles etter DCR-prinsipper med balanserte transfusjonsratioer. Disse pasientene kan ha behov for målrettede transfusjoner og gjenopprettelse av normovolemi. Dette kan innebære Octaplasma-transfusjoner for å unngå iatrogen koagulopati og SAG for å opprettholde en adekvat oksygenbærende kapasitet. Man manøvrerer her i et vanskelig landskap mellom vedtatte prinsipper om å ikke bruke blodprodukter som volumerstatning alene og risiko for iatrogen skade. Krystalloidinfusjoner for gjenopprettelse av sirkulerende volum vil ved stor hypovolemi medføre risiko for resusciteringskoagulopati, og det vil kreve betydelig mer volum enn for eksempel bruk av Octaplasma, med de medfølgende risikoer dette innebærer, som ødem med økende diffusjonsavstand, kompartmentsyndrom og multiorgansvikt.

TRC og hemostatika som TXA og fibrinogen har per i dag ingen plass i behandlingen av pasienter uten pågående blødning, uavhengig av laboratorieverdier.

Vasopressorer har blitt antatt å motvirke vasoplegi relatert til sjokk. Imidlertid har vasopressorer et bredt spekter av potensielle bivirkninger, og konklusjonen fra publiserte studier kan tyde på at bruk av vasopressorer er assosiert med økt dødelighet (12). Foreløpig er det ingen bevis for å inkludere vasopressorer i den første resuscitering av pasienter med pågående blødninger og tilstrekkelig blodtrykk til å opprettholde organperfusjon bør ivaretas med blodprodukter og kirurgiske inngrep. Etter oppnådd blødningskontroll og korrigering av syre-/base-status kan derimot vasopressor være aktuelt for å unngå overvæsking, og for å kompensere for vasodilatasjon forårsaket av medikamenter og inflammasjonsprosesser.

 

DCR

DCR retter seg direkte mot å unngå den dødelige triaden av hypotermi, fortynning og acidose. Dette består hovedsakelig av DCS, hemostatisk resuscitering og permissiv hypotensjon (12,14,16). DCS innebærer å kontrollere blødningen og kontamineringen med rask kirurgi. Hemostatisk resuscitering inkluderer blodprodukter i et balansert forhold tilnærmet fullblod. Fullblod i seg selv brukes i noen grad enkelte steder, men i Norge er bruken stort sett begrenset til enkelte legebemannede prehospitale enheter. Permissiv hypotensjon innebærer å akseptere et lavere enn normalt, men antatt tilstrekkelig blodtrykk, mens pasienten aktivt blør. Ved blødningskontroll gjenopprettes normal perfusjon. De europeiske retningslinjene for behandling av større blødninger og koagulopati etter traumer anbefaler systolisk blodtrykk 80-90 mmHg (MAP 50-60 mmHg) ved pågående blødning, unntatt ved mistanke om hodeskade hvor det anbefales MAP over 80 mmHg (17).

 

Massive trans fusjonsprotokoller (MTP)

MTP er en integrert del av DCR og inneholder retningslinjer for klinikere om hvordan de best kan gi transfusjonsterapi til blødende traumepasienter. Siden utviklingen av MTP har flere studier evaluert forskjellige transfusjonsforhold. Flere observasjonelle studier har vist at høyere plasma- og blodplateforhold tidlig i resusciteringen av traumepasienter kan redusere dødeligheten (18,19). I 2015 ble den til nå eneste randomiserte kontrollerte studien på transfusjonsratioer publisert. The Pragmatic, Randomized Optimal Platelet and Plasma Ratios trial (PROPPR) (20) randomiserte traumepasienter som ble antatt å ha behov for massiv transfusjon (definert som mer enn ti enheter RBC de første 24 timene) til et forhold mellom plasma:trombocytter:røde blodceller på 1:1:1 mot 1:1:2. Ingen signifikante forskjeller mellom de to gruppene ble funnet for 24-timers eller 30-dagers dødelighet, men 1:1:1-gruppen hadde færre tidlige dødsfall forårsaket av blodtap og de hadde forbedret hemostase. Det var ingen forskjeller i uønskede hendelser mellom gruppene. Disse funnene førte til at forholdet 1:1:1 av blodprodukter ble en allment akseptert strategi ved resuscitering av traumepasienter (12,14,16) og 1:1:1 er implementert i både de europeiske retningslinjene for behandling av større blødninger og koagulopati etter traumer (17) og de siste National Institute for Health and Care Excellence (NICE) -retningslinjene (15).

 

Individuell målrettet terapi

Med økende kunnskap om patofysiologien ved koagulopati hos traumepasienter har det utviklet seg en mer moderne forståelse av den hemostatiske resusciteringen. Målrettet hemostatisk terapi har blitt implementert i traume-resusciteringsprotokoller det siste tiåret. Målet med dette transfusjonsregimet er å opprettholde normal koagulasjon under resusciteringen. Konseptet innebærer at når en pasient blør ukontrollert, startes massiv transfusjon med et balansert forhold mellom blodprodukter, mens det tas blodprøver for koagulasjonsmonitorering, enten konvensjonelle koagulasjonstester (INR, APTT, trombocytt-tall og fibrinogen) eller viskoelastiske koagulasjonstester (TEG eller ROTEM). Når testresultater er tilgjengelige, justeres resusciteringen med ekstra hemostatisk terapi. Denne strategien tillater en tidlig justering mot individualisert hemostatisk målrettet terapi, og er i dag gullstandarden for moderne traume-gjenopplivning (14). Hemostatisk terapi som skal administreres i henhold til testresultater ved traumer består per i dag av fibrinogenkonsentrat, i tillegg til ytterligere TRC, Octaplasma eller TXA. Avdeling for traumatologi ved OUS-Ullevål anbefaler å monitorere koagulasjon med koagulasjonsmålinger hver time under pågående massiv blødning og resuscitering. Man kunne tenke seg at man også bør justere behandlingen med ekstra SAG dersom man måler lave hemoglobin-verdier, men dersom man følger en moderne massiv transfusjonsprotokoll vil man nær sagt alltid ende opp med adekvate hemoglobin-verdier. I OUS er ønsket nivå satt til over 8 g/dl, og praksis er at dette alltid oppnås uten ekstra SAG (28).

 

Plasma

Høy andel av plasma ser ut til å være til fordel for traumepasienter. Plasma har vist seg å redusere fortynningskoagulopati og er rik på koagulasjonsfaktorer som er nødvendige for trombingenerering (21). Eksperimentelle gnagerstudier har vist at plasma kan reparere og normalisere det vaskulære endotelet ved å gjenopprette tight junctions og ved å hemme nedbrytning av og gjennomrette endotelglykokalyx (22). I rotter er det også vist at plasma reduserer betennelse og ødem, og dermed redusere organsvikt (23). Det er fortsatt begrenset bevis på fordeler ved bruk av plasma hos mennesker, men per i dag er det økende bruk av plasma ved resuscitering av traumepasienter, både under og etter oppnådd hemostase.

 

TRC

Transfusjon med trombocytter anbefales som en del av MTP. Trombocyttfunksjonen er kjent for å være kompromittert etter skade, og intuitivt bør trombocytt-transfusjon dermed forbedre den hemostatiske evnen til blødende pasienter. Trombocytt-tallet er ofte normalt ved resuscitering av traumepasienter, og kunnskapen om effektene av trombocytt-transfusjon er begrenset (24). Trombocytt-transfusjon er ikke uten risiko, og står for en relativt stor andel av de årlige transfusjonsreaksjonene (24). I tillegg er trombocytter vanskelige å lagre og har kort levetid sammenlignet med andre blodprodukter, noe som gjør dem til en sårbar ressurs.

Trombocytter en viktig del av dagens MTP, både som en del av et balansert forhold mellom blodprodukter, og når det er nødvendig som et resultat av koagulasjonstester. Ved aktiv pågående blødning anbefales et trombocytt-tall over 100 x 109/l.

 

TXA

Hyperfibrinolyse er ansett som relativt vanlig etter alvorlig skade, og korrigering er en del av behandlingen av koagulopatiske pasienter (25). TXA er et antifibrinolytikum og det finnes betydelig forskning på bruk av TXA hos traumepasienter. Den største og mest omtalte studien er CRASH-2, en stor, multisenter, randomisert kontrollert studie, med mer enn 20 000 pasienter (26). CRASH-2 viste signifikant redusert dødelighet for pasienter som fikk TXA mindre enn tre timer etter skade, uten økning i bivirkninger. Den største effekten på dødeligheten var når TXA ble gitt innen én time etter skade og med potensielt skadelige effekter når det ble gitt senere enn tre timer etter skade (27).

Etter publiseringen av CRASH-2 har TXA pragmatisk blitt gitt til traumepasienter i store deler av verden, og i dag er TXA anbefalt både i de europeiske retningslinjene for behandling av større blødninger og koagulopati etter traumer (17) og NICE-retningslinjene (15). Imidlertid er det fremdeles betydelig usikkerhet rundt effektiviteten, sikkerheten og doseringen av TXA til traumepasienter. Enkelte traumemiljøer, blant annet i USA, gir TXA kun ved påvist hyperfibrinolyse ved viskoelastiske eller andre hemostatiske målinger.

Avdeling for traumatologi ved OUS-Ullevål anbefaler en bolus med 1 gram TXA raskest mulig etter skade (gjerne prehospitalt), for deretter å følge opp med ytterligere 1 gram boluser for hver tiende SAG gitt eller dersom tegn på fibrinolyse.

 

Fibrinogen

Fibrinogen er et grunnleggende substrat for hemostase. Koagulopatien hos traumepasienter er assosiert med lave fibrinogennivåer ved innleggelse (29), som igjen er assosiert med økt dødelighet og transfusjonsbehov (30). En ønsket økning av fibrinogennivået nødvendiggjør bruk av en konsentrert form for fibrinogentilskudd, da plasmasubstitusjon ikke vil normalisere et lavt fibrinogennivå hos pasienter med pågående massiv blødning (29). Basert på eksisterende kunnskap, anbefaler de europeiske retningslinjene for behandling av større blødninger og koagulopati etter traumer fibrinogennivåer over 1,5-2,0 g/L (17) under pågående blødning. Avdeling for traumatologi ved OUS-Ullevål anbefaler å sikte mot fibrinogennivåer over 2,0 g/L.

Den optimale doseringen av fibrinogentilskudd er fortsatt uklar, og anbefalingene varierer. En dose på 1 g fibrinogen kan øke fibrinogenkonsentrasjonen med cirka 0,25 g/L. Avdeling for traumatologi ved OUS-Ullevål anbefaler derfor doser på minimum 4 g til pasienter med behov for fibrinogensubstitusjon under pågående blødning ved traume. Per i dag er det ingen bevis for økning i tromboemboliske hendelser ved behandling med fibrinogenkonsentrat.

 

Kalsium

Kalsium var tidligere omtalt som koagulasjonsfaktor IV, og er en essensiell kofaktor for flere av koagulasjonsfaktorene. I tillegg er kalsium viktig for stabilisering av koagelet. Kalsium er også viktig for adekvat platefunksjon, for kontraktiliteten i hjertet og for systemisk vaskulær motstand. Ved massive blodtransfusjoner oppstår hypokalsemi som et resultat av binding til citrat fra blodproduktene. Normalt vil citrat i blodproduktene metaboliseres i leveren i løpet av minutter, men ved alvorlig sjokk og massiv transfusjon vil ofte leverfunksjonen være redusert, og citrat-tilførselen vil være større enn nedbrytningen. Det er derfor nødvendig å følge ionisert kalsium ved hjelp av blodgasser og gi kalsiumsubstitusjon for å opprettholde ionisert kalsium over 1,1-1,2 mmol/L (17).

 

OPPSUMMERT

Blødning er en vesentlig bidragsyter til død etter alvorlig skade, men gode behandlingsprotokoller kan bedre overlevelsen.

Ved mistanke om en alvorlig pågående blødning som følge av traume skal pasienten behandles etter DCR-prinsipper med hemostatisk resuscitering, permissiv hypotensjon og DCS. Hemostatisk resuscitering innebærer å starte med en balansert transfusjon med 1:1:1 ratio med SAG, Octaplasma og TRC sammen med TXA. Ytterligere hemostatisk terapi må følges opp i form av fibrinogensubstitusjon etter behov, basert på resultater fra koagulasjonsmonitorering.

Ved blødningskontroll, eller dersom pasienten er hypovolem uten pågående blødning, foreslås en målrettet transfusjonsstrategi med SAG for å opprettholde adekvat oksygenbærende kapasitet og Octaplasma for å behandle koagulopati. Octaplasma kan vurderes for å gjenopprette hypovolemi for pasienter med risiko for koagulopati, fortynning og ødem. Ionisert kalsium må monitoreres og eventuelt substitueres ved behov. Vasopressor kan benyttes for å motvirke vasodilasjon etter blødningskontroll.

 

Referanser

1. WHO. WHO: Injuries and Violence – The facts 2014 [Internet]. [cited 2022 jan 22]. Available from: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/149798/9789241508018_eng.pdf;jsessionid=21418C550670E2E91371D5C2480061AF?sequence=1
2. Folkehelseinstituttet. Dødsårsakregisteret 2018 [Internet]. [cited 2022 Jan 22]. Available from: http://statistikkbank.fhi.no/dar/
3. Koh EY, Oyeniyi BT, Fox EE, Scerbo M, Tomasek JS, Wade CE, et al. Trends in Potentially Preventable Trauma Deaths Between 2005-2006 and 2012-2013. Am J Surg. 2018 Dec 27;218(3):501–6.
4. Cole E, Weaver A, Gall L, West A, Nevin D, Tallach R, et al. A Decade of Damage Control Resuscitation: New Transfusion Practice, New Survivors, New Directions. Ann Surg. 2021;273(6):1215-1220.
5. Stone HH, Strom PR, Mullins RJ. Management of the Major Coagulopathy with Onset during Laparotomy. Ann Surg. 1983;197(5):532–5.
6. Shapiro MB, Jenkins DH, Schwab CW, Rotondo and MF. Damage Control: Collective Review. J Trauma Inj Infect Critical Care. 2000 Jul 19;49(5):969–78.
7. Brohi K, Singh J, Heron M, Coats TJ. Acute Traumatic Coagulopathy. J Trauma Inj Infect Critical Care. 2003 Jun;54(6):1127–30.
8. MacLeod JBA, Lynn M, McKenney MG, Cohn SM, Murtha M. Early Coagulopathy Predicts Mortality in Trauma. J Trauma Inj Infect Critical Care. 2003 Jul;55(1):39–44.
9. Hess JR, Brohi K, Dutton RP, Hauser CJ, Holcomb JB, Kluger Y, et al. The Coagulopathy of Trauma; A Review of Mechanisms. J Trauma Inj Infect Critical Care. 2008 Oct;65(4):748–54.
10. Ball C. Damage control resuscitation: history, theory and technique. Can J Surg. 2014 Feb 1;57(1):55–60.
11. Meld uønsket hendelse blodgivning og blodtransfusjon (hemovigilans) – Helsedirektoratet [Internet]. [cited 2022 Jan 10]. Available from: https://www.helsedirektoratet.no/tema/blodgivning-og-transfusjonsmedisin/meld-uonsket-hendelse-blodgivning-og-blodtransfusjon-hemovigilans
12. Harris T, Davenport R, Mak M, Brohi K. The Evolving Science of Trauma Resuscitation. Emerg Med Clin N Am. 2018 Feb 1;36(1):85–106.
13. American College of Surgeons. Advanced trauma life support: ATLS: student course manual [Internet]. American College of Surgeons; 2012. Available from: https://www.facs.org/quality-programs/trauma/atls
14. Curry N, Brohi K. Surgery in Traumatic Injury and Perioperative Considerations. Semin Thromb Hemost. 2019 Sep 28;46(01):073–82.
15. Overview | Major trauma: assessment and initial management | Guidance | NICE [Internet]. [cited 2022 Jan 10]. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ng39
16. Cantle PM, Cotton BA. Balanced Resuscitation in Trauma Management. Surg Clin N Am. 2017 Oct 1;97(5):999–1014.
17. Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, Duranteau J, Filipescu D, Hunt BJ, et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fifth edition. Crit Care. 2019;23(1):98.
18. Holcomb JB, Tilley BC, Baraniuk S, Fox EE, Wade CE, Podbielski JM, et al. Transfusion of Plasma, Platelets, and Red Blood Cells in a 1:1:1 vs a 1:1:2 Ratio and Mortality in Patients With Severe Trauma: The PROPPR Randomized Clinical Trial. Jama. 2015 Feb 3;313(5):471–82.
19. Khan S, Davenport R, Raza I, Glasgow S, De’Ath HD, Johansson PI, et al. Damage control resuscitation using blood component therapy in standard doses has a limited effect on coagulopathy during trauma hemorrhage. Intens Care Med. 2015;41(2):239–47.
20. Watson JJJ, Pati S, Schreiber MA. Plasma Transfusion. Shock [Internet]. 2016 Nov;46(5):468–79.
21. Pati S, Matijevic N, Doursout M-F, Ko T, Cao Y, Deng X, et al. Protective Effects of Fresh Frozen Plasma on Vascular Endothelial Permeability, Coagulation, and Resuscitation After Hemorrhagic Shock Are Time Dependent and Diminish Between Days 0 and 5 After Thaw. J Trauma Inj Infect Critical Care [Internet]. 2010 Jul;69(1):S55–63.
22. Vulliamy P, Kornblith LZ, Kutcher ME, Cohen MJ, Brohi K, Neal MD. Alterations in platelet behavior after major trauma: adaptive or maladaptive? Platelets. 2020 Jan 27;00(00):1–10.
23. Raza I, Davenport R, Rourke C, Platton S, Manson J, Spoors C, et al. The incidence and magnitude of fibrinolytic activation in trauma patients. J Thromb Haemost. 2013 Feb 7;11(2):307–14.
24. Collaborators C-2 trial. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2010 Jul 3;376(9734):23–32.
25. Collaborators C-2, Roberts I, Shakur H, Afolabi A, Brohi K, Coats T, et al. The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial. Lancet. 2011 Mar;377(9771):1096-1101.e2.
26. Rourke C, Curry N, Khan S, Taylor R, Raza I, Davenport R, et al. Fibrinogen levels during trauma hemorrhage, response to replacement therapy, and association with patient outcomes. J Thromb Haemost. 2012;10(7):1342–51.
27. McQuilten ZK, Wood EM, Bailey M, Cameron PA, Cooper DJ. Fibrinogen is an independent predictor of mortality in major trauma patients: A five-year statewide cohort study. Inj. 2017 May 1;48(5):1074–81.