Akutt reversering av dabigatrans (Pradaxa) antikoagulerende effekt ved behov for akutt kirurgi med ny antidot, idarusizumab (Praxbind)

Utfordringer knyttet til antikoagulasjonsbehandling og behovet for hurtig kirurgi i akutte situasjoner

Andel pasienter på antikoagulasjon som kan ha behov for akutt normalisering av hemostase er estimert til a) ved behov for akutt kirurgi (f.eks pga fraktur eller ulykke) eller akutt invasiv prosedyre (f.eks behov for pacemaker) ca 2% årlig (for Norges del omfatter dette 2600 pasienter) ^1-6 , b) ved livstruende blødning (f.eks hjerneblødning eller GI-blødning) som kan relateres til bivirkningsprofilen ca 1.5% årlig^7-9. Totalt sett behandles ca 130 000 pasienter i Norge med antikoagulantia hvert år. Pågående antikoagulasjonsbehandling i forbindelse med akutte sykehusinnleggelser er assosiert med forsinkelser i kirurgi, økt risiko for blødning og komplikasjoner, forlenget sykehusopphold og økt dødelighet.

Blant over 1.2 millioner pasienter i USA behandlet ved traumesentre var det observert en økt dødelighet blant pasienter med antikoagulasjon (marevan) vs. de uten (Odds ratio 1.72 (95% CI 1.63 – 1.81)).⁴ Dette er en spesielt utfordrende ved hoftebrudd ettersom internasjonale studier viser at kirurgi på eldre innen 24-72 timer er assosiert med lavere mortalitet og lavere forekomst av visse postoperative komplikasjoner.¹⁰ På bakgrunn av dette er også operasjon innen 48 timer en nasjonal kvalitetsindikator fra Helsedirektoratet blant pasienter over 65 år med lårhalsbrudd.¹¹ Utfordringen er imidlertid at eldre pasienter på antikoagulantia ofte ikke kan undergå akuttprosedyrer uten betydelige perioperative og postoperative hensyn, mht å regulere blødninger og andre komplikasjoner.

Det er en jevn demografisk økning av eldre i den norske befolkningen, og anslagsvis vil andelen eldre > 75 år øke rundt 100 % innen 2040.¹ Med relativt høy prevalens av atrieflimmer blant eldre personer, eksempelvis 10% ved alder 75 år mot 2% i den generelle befolkningen,² blir antall pasienter med atrieflimmer også økende, og dermed behov for og bruk av antikoagulasjon økende (Tabell 1).

Eldre har også økt komorbiditet og har hyppigere behov for akuttvurderinger av generelle medisinske tilstander, og dermed en aldersrelatert økt risiko for hospitalisering (uavhengig av bruk av antikoagulantia). I en undersøkelse som så på volumet av akutte legevaktshenvendelser i 7 kommuner i Trøndelag i en periode over 3 år (2006 – 2009) forekom 55% av alle akutthenvendelsene blant pasienter > 70 år.³

Nytt behandlingsprinsipp tilgjengelig som umiddelbart reverserer den blodfortynnende effekten av dabigatran og bruk ved ortopedisk kirurgi

Et nytt medikament, idarusizumab (Praxbind), kan umiddelbart oppheve antikoagulasjonseffekten spesifikt for et av de tilgjengelige NOAKs (dabigatran). Idarusizumab er et monoklonalt antistoff fragment som fasiliterer umiddelbar, fullstendig og vedvarende (minst 12 timer) normalisering av hemostase gjennom å binde fritt eller trombin-bundet dabigatran. Dette er et intravenøst injeksjonslegemiddel (Tabell 2) som ble anbefalt brukt på norske sykehus av Beslutterforum 14. mars 2016.¹² Legemiddelet er i dag innkjøpt og tilgjengelig på de fleste norske sykehus og har allerede blitt benyttet ved ulike akutte situasjoner.

Kasuistikker

Pasient med pertrochantær femurfraktur

Kasuistikk nr. 1 beskriver en 87 år gammel hjemmeboende mann med kjent urinsyregikt, hypertensjon, koronarsykdom og mulig demens. Han hadde vært mangeårig behandlet med dabigatran 110 mgx2 på grunn av atrieflimmer og benyttet i tillegg flere andre medikamenter (Allopur 300 mg x1, Aprovel 150 mg x1, Burinex 1mgx1, Selo-Zok 100 mgx1, Simvastatin 10 mgx1, vit B12 injeksjoner). I januar 2016 ble han hospitalisert med en høyresidig pertrochantær femurfraktur ved Drammen Sykehus etter fall fra egen høyde. Han hadde inntatt Pradaxa siste døgnet og kreatinin var på 120 µmol/L og eGFR 50 mL/min/1.73m². Det ble funnet indikasjon for akutt kirurgi til tross for pågående antikoagulerende behandling, og pasienten ble inkludert i studien RE-VERSE AD (NCT02104947), som er registreringsstudien for Praxbind.¹⁴ Som illustrert i figur 1, ble idarusizumab adminstrert intravenøst (2.5g x 2 iv), formiddagen etter at pasienten innkom for å begrense perioperativ blødning og hematomekspansjon. Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) falt fra 48s til 32s med første dose idarusizumab og operasjonen var vellykket og normal hemostase peroperativt ble rapportert av operatør (lukket reponering og osteosyntese). Pasienten hadde en kort postoperativ transfusjonskrevende anemi (Hb 9,9-8,4-11,0 g/dL) som ikke var legemiddelrelatert, og han ble utskrevet til kortidsopphold i kommunal regi etter 7 døgn. dabigatran ble startet opp igjen etter operasjonen.

Pasient med akutt behov for pacemaker
Kasuistikk nr. 2 beskriver en 87 år gammel kvinne med mangeårig hypertensjon, diabetes mellitus type 2, osteoporose, glaukom og permanent atrieflimmer, hvorfor hun benyttet dabigatran 110 mg x 2. Pasienten innlegges akutt Drammen Sykehus en ettermiddag i desember 2015 etter en synkope (bevisstløshet  ~1 minutt). Det observeres flere pauser og bradykardi i hennes atrieflimmer (hjertefrekvens ned til 30 i våken tilstand) og hun hadde kortvarige synkoper i avdelingen. EKG viste atrieflimmer med ventrikkel aksjon 106. Blodprøver viste Kreatinin 77 µmol/L, Hb 10,6 g/dL, Glukose 8,2 mmol/L og negativt for troponiner. Det konkluderes med indikasjon for akutt/subakutt implantasjon av permanent pacemaker. Ettersom siste dosering av dabigatran var < 24 timer og pasienten hadde moderat nedsatt nyrefunksjon (eGFR 57 mL/min/1.73m²) ble pasienten inkludert i RE-VERSE AD for kirurgisk intervensjon, som ble utført dagen etter innleggelse. Idarusizumab ble adminstrert intravenøst (2.5g x 2 iv), aPTT falt da fra 27s til 23s med første dose. Operasjonen var vellykket, og ble foretatt med klinisk normal hemostase ifølge operatør. Det ble observert en postoperativ anemi (hun ble ikke transfundert) med Hb på 8,6 g/dL. Pasienten ble utskrevet til hjemmet med henvisning til poliklinisk gastrointestinal utredning. Gastroskopi påviste intet blødningsfokus mens kolonoskopi viste potensiell blødning fra colondivertikler. Pasienten startet opp igjen med dabigatran 110 mgx2 etter utredning.

Konklusjon

Det er begrensede muligheter for umiddelbart å oppheve antikoagulasjonseffekten til de nye orale antikoagulantia utover å vente i 1-4 døgn, avhengig av nyrefunksjon og omfanget på operasjonen, på at effekten går ut.15 Disse to kasuistikkene illustrerer derfor at for ett av de tilgjengelige nye orale antikoagulantia (dabigatran), kan administrasjon av idarusizumab fasilitere normal hemostase og dermed muliggjøre akutt kirurgisk intervensjon til tross for pågående antikoagulasjon. Således, for pasienter som behandles med dabigatran i behov for øyeblikkelig hjelp ved kirurgi, vil hurtig og spesifikk reversering av antikoagulasjon med idarusizumab være et effektivt hjelpemiddel.

---

Oppgitte interessekonflikter: Kristoffer Andresen, Dan Atar og Erik Gjertsen har mottatt foredragshonorar og/eller studiestøtte fra produsenter av antikoagulasjonsmidler. Svein Roseth og Odd Erik Johansen er ansatt i Medisinsk avdeling, Boehringer Ingelheim som produserer dabigatran og idarusizumab.

---

Referanser

1. Søreide K, Desserud KF. Emergency surgery in the elderly: the balance between function, frailty, fatality and futility. Scand Journal of Trauma, Resucitation and Emergency Medicine 2015;23:10
2. Tveit A, Abdelnoor M, Enger S et al. Cardiology 2008;109:258-62
3. Jensvold M, Seim A. Tidskr Nor Legeforen 2014;134:1749-54
4. Dossett LA, Riesel JN, Griffin MR et al. Arch Surg 2011;146:565-70
5. Steinberg BA, Peterson ED, Kim S et al.Circulation 2015;131:488-94
6. Garcia D, Alexander JH, Wallentin, L et al. Blood 2014;124:3692-8
7. Sherwood A, Douketis JD, Patel MR et al. Circulation 2014; 129:1850–1859
8. Haeley JS, Eikelboom J, Douketris J et al. Circulation 2012;126:343-8
9. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51
10. Simunovic N, Devereaux PJ, Sprague S et al. Effect of early surgery after hip fracture on mortality and complications: systematic review and meta-analysis. CMAJ 2010;182:1609-16
11. Helsedirektoratet. Lårhalsbrudd operert innen 48 timer. 2013. https://helsenorge.no/Helsetjenester/Sider/Kvalitetsindikatorerrapporter.aspx?kiid=Larhalsbruddsoperasjoner_innen_48t.
12. https://nyemetoder.no/nyheter/innforer-legemiddel-mot-blodningerfor å reversere livstruende blødninger eller ved akutt behov for operasjon
13. www.ema.europa.eu/docs/no_NO/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003986/WC500197462.pdf
14. Pollack C, Reilly PA, Bernstein R et al. N Engl J Med 2015;373:511–20.
15. Heidbuchel, Verhamme P, Alings M et al. Europace 2015