Radikal behandling av Cancer Renis - En oversikt for kirurger

(Kirurgen 3/08)

Få sykdommer kan fremvise en spennvidde som nyrekreftsykdommen. Vi ser alt fra små tilfeldig oppdagete svulster på 1-2 cm som sitter i nyrebarken til store (> 20 cm) svulster med innvekst i Vena Cava opptil høyre atrium. Få kreftsykdommer kan ha så lange sykdomsfrie intervaller som denne. Ved egen avdeling hadde vi nylig en pasient som fikk påvist residiv 36 år etter radikaloperasjonen.

Skrevet av Christian Beisland, Urologisk seksjon, Kirurgisk Klinikk, Haukeland Universitetssykehus og Institutt for Kirurgiske fag, Universitet i Bergen
5. august 2009

 

For oss kirurger er dette fortsatt en sykdom hvor vi (ene og alene) er de som kan tilby pasientene kurativ behandling. Ny behandling med thyrosin-kinaseinhibitorer har ikke endret på dette faktum. I denne artikkelen tar jeg for meg den kirurgiske radikalbehandling av sykdommen, og også epidemiologi, klinikk, diagnostiske aspekter og klassifikasjonssystemer jeg mener kirurger som kommer i kontakt med nyrekreft bør kjenne til. Kirurgi ved metastaserende nyrekreft blir ikke omtalt i denne oversikten.

 

1a  1b  1c

 

Figur 1. CT-undersøkelse av en pasient som viser nytten av god preoperativ diagnostikk før kirurgi på avanserte nyresvulster. (hold musepekeren over bildene for bildetekster)

Epidemiologi og Risikofaktorer

I Norge ble det i 2006 meldt 529 nye tilfeller av kreft i nyre (ikke iberegnet kreft i nyrebekken). Dette utgjør ca. 2,2% av nyinnmeldte kreftsvulster i Norge i 2006 [1]. I 2004 døde 250 pasienter av nyrekreft, hvilket utgjør ca. 2,4% av alle kreftdødsfall i Norge [1]. Det har vært en økning i incidensen av RCC i de siste tiårene. For menn har incidensen pr 100.000 gått opp fra 6-7 til 8-9 de siste årene [1]. Det foreligger en mann:kvinne-ratio på 1,5 - 2 : 1. I de fleste publiserte større materialer ligger gjennomsnittsalderen ved diagnose på 60-65 år. Sykdommen er sjelden før 40 års alder. Insidensen av nyrecellecarcinom viser geografisk variasjon. De høyeste insidensratene er påvist i Øst-Europa og Nord-Amerika. De aller fleste tilfeller av nyrecellekarsinom er sporadiske. Men en liten andel er forårsaket av familiære genetiske forandringer. Mest kjent er Von Hippel- Lindaus sykdom. Pasienter med langtkommen nyresykdom (End-Stage Renal Disease) har økt forekomst av nyrecellekarsinom (RCC) i forhold til normalbefolkningen. Særlig gjelder dette i de yngre aldersgrupper med slik nyresvikt. Særlig ser man overhyppighet hos nyretransplanterte og dialysepasienter som har sine native nyrer intakt.

 

De to best dokumenterte risikofaktorene for nyrecellekarsinomer er tobakk og overvekt. Blant andre mulige risikofaktorer som har blitt forsøkt koplet til utviklingen av nyrecellekarsinom er næringsmidler, yrke, langvarig antihypertensiv medikasjon, alkohol, stråling, analgetika og nyrestener. Det er imidlertid ikke påvist noen sikker etiologisk sammenheng mellom noen av disse faktorene og nyrecellekarsinom

 

2a  2b  2c

 

Bilde 2. Ulike histologiske typer av nyrecellekarsinom (Bilder utlånt av patolog Leif Bostad). De ulike typene representerer sannsynligvis helt ulike sykdommer, hvilket nå er i ferd med å få betydning for behandlingen av metastaserende nyrecellekreft. (Hold musepekeren over bildene for bildetekster)

Klinikk - symptomer

I løpet av de siste 20 årene har presentasjonsformen for nyrecancer endret seg betraktelig. Mens man tidligere oppdaget nyrekreft ved den klassiske triaden (se senere) av symptomer, så er man i dag mer opptatt de tilfeldig påviste svulstene. I løpet av de siste 10 årene har antallet tilfeldig oppdagede svulster gradvis økt, og i enkelte studier er det angitt at de tilfeldig oppdagede svulstene nå utgjør over 60% Utviklingen er tydelig også i Norge, vi påviste nær en dobling i forekomsten av tilfeldige svulster fra perioden 1978-1987 til perioden 1988-2000 [2]. De fleste er enige om at årsaken ligger en betydelig mer utbredt bruk av Ultralyd og CTundersøkelser. Ca. 1/3 av pasientene har frem til nå, først blitt diagnostisert etter at de har metastasert.

 

Den klassiske triaden av symptomer ved nyrekreft er hematuri, flankesmerter og palpabel tumor. Dette forekommer sjeldent i dag. Ett eller flere av disse tre hovedsymptomene forkommer i til sammen ca. 50% av pasientene. Hvorvidt pasientene har symptomer er av prognostisk betydning. Som gruppe har tilfeldig oppdagede svulster bedre langtidsoverlevelse [2]. Dette fordi disse svulstene er mindre og i lavere stadier enn de svulstene som har gitt symptomer.

 

 

Bilde 3a. Urologiske kirurger i ferd med å utføre laparoskopisk radikal nefrektomi på pasientens venstre side

Diagnostikk

Pasienten bør gjennomgå en grundig anamnese og en generell klinisk undersøkelse. Gjennom anamnesen bør man spesielt legge vekt på å få fram om pasienten har symptomer på metastatisk sykdom, det være seg smerter i skjelett, eller generelle allmennsymptomer (mulige paraneoplastiske syndromer). Slike opplysninger vil ofte medføre en mer ekstensiv billedmessig utredning. Diagnostikken er basert på radiologiske undersøkelser, og i hovedsak CT. Ultralyd har sin hovedindikasjon i den primære utredningen av pasienten. En positiv ultralydundersøkelse bør alltid suppleres med en CT-undersøkelse.

 

CT er det viktigste verktøy med hensyn både på diagnose og i preoperativ planlegging hos nyrecancerpasienter. Standardprosedyre for CT-undersøkelse av nyretumores er en undersøkelse hvor man gjør CT-opptak i alle kontrastfaser. CT gir opplysninger om forstørrede lymfeknuter, svulstenes størrelse og eventuelle innvekst eller metastaser i nærliggende organer (f.eks binyrene og leveren) og gir informasjon om funksjonen til den kontralaterale nyren. Moderne CT gir svært god informasjon vedrørende eventuelle tumortromber i venesystemet, og det kan fremstilles arteriogrammer til nytte i den preoperative planleggingen før nyrereseksjon.

 

 

Bilde 3b. Kirurgens perspektiv ved laparoskopisk radikal nefrektomi

MR er ikke førstevalg i diagnostikken ved nyrecellecancer. Undersøkelsesmetoden har imidlertid mange av de samme mulighetene som CT, og har hovedindikasjon der hvor det foreligger kontrastallergi, nyresvikt, samt enkelte tilfeller av lokalavansert sykdom med eller uten innvekst i vener Biopsering av svulster i nyren brukes ikke dersom man har tenkt å operere pasienten. Blant svulster som er større enn 4 cm i diameter viser undersøkelser at < 10% er benigne [3], mens det i studier som omfatter mindre svulster rapporteres om en frekvens av benigne svulster opp til 25- 30% [4]. Bruken av biopsi er mye diskutert, og det kommer etter hvert rapporter om at man kan oppnå gode resultater i forhold til å påvise cancer. Det er imidlertid velkjent at nyresvulster er histologisk svært heterogene, og hvorvidt en nålebiopsi eller to er representativ for histologisk gradering av svulsten som helhet, er ikke klarlagt. Dersom det foreligger tegn på inoperabilitet og man vil avstå fra operativ behandling, skal nyren biopseres for å fastslå diagnosen og subtypen (og at man ikke skal overse et lymfom). Dette er spesielt viktig etter at thyrosinkinasene (Sunitinib og Sorafenib) ble tilgjengelige. Disse er nemlig i alt hovedsak virksomme ved den klarcellete subgruppen. Av øvrig preoperativ utredning bør det gjøres CT thorax for å se etter lungemetastaser. Så god diagnostikk som mulig bør gjøres på forhånd, slik at ”stagingen” blir mest mulig korrekt. I endel tidligere arbeider har man sett en høyere andel tidlige recidiv i det laveste stadiet enn i moderne materialer. En av forklaringene er at i de nyeste er det gjort CT thorax preoperativt og man har silt bort pasienter med allerede tilstedeværende metastaser. Disse ble tidligere oppfattet som radikalt behandlet på bakgrunn av negativt Rtg. Thorax, og ”oppdagelse” av lungemetastaser ved tidlige kontroller er feilaktiv oppfattet som residiver.

 

Skjelletscintegrafi er indisert dersom pasienten har symptomer på skjelettmetastaser, men er egentlig en dårlig under-søkelse ved nyrekreftsykdommen. Skjellett-scintegrafi er best ved osteskler-otiske metastaser som f.eks ved Ca. prostatae, men ikke så bra ved den osteo-lysen som nyrekreftmetastasene forårsaker. MR kan i så tilfelle være et godt alternativ. MR-protokoller utviklet for diagnostikk ved myelomatose, har vært benyttet i aktuelle tilfeller ved vårt sykehus hos denne pasientgruppen. Alle opplysninger samles før operasjonen, og man gjør en vurdering av operabilitet. Generelt vil store tumores ofte ha radiologiske tegn til mulig innvekst i andre organer som i realiteten ikke er tilstede, og dersom ikke det foreligger andre tegn til avansert sykdom, vil mange av disse bli kirurgisk eksplorert. Figur 1 viser en CT serie som demonstrerer viktigheten av å studere CT undersøkelsene preoperativt for å planlegge operasjonen.

 

 

Bilde 4. Et RN-(Radikal nefrektomi) preparat slik det ser ut før oppskjæring og fiksering. Gerotas fascie er intakt over svulsten. Den gule knappenålen markerer ureter, den blå markerer nyrevenen og den røde (Vanskelig å se) viser arterien.

Klassifisering av RCC

TNM-systemet brukes for å stadieinndele nyresvulster både i daglig klinisk bruk og i forskningssammenheng. TNM-systemet beskriver den anatomiske utbredelsen av svulsten, men også det generelle utbredelsesnivå av sykdommen. TNMsystemet har blitt revidert flere ganger og i dag bruker man 2002-revisjonen [5]. Basert på TNM-klassifikasjonen kan hver enkelt tumor bli plassert i et av de fire stadiene som angir prognose. Andre klassifikasjonssystemer (som f.eks. Robsons klassifikasjonssystem) bør ikke lenger benyttes. 2002 revisjonen av TNMsystemet er ikke optimal, og særlig innen T3 stadiet ser det ut til å være behov for kommende revisjoner.

 

Vi bruker videre WHO- inndelingen for å inndele i ulike undergrupper av nyrecellekreft. Den vanligste subtypen er klarcellet nyrecellekarsinom, som utgjør ca. 70% av nyrecellekarsinomene. Her er det viktig å merke seg at alle svulster i denne gruppen skal ansees som maligne uansett størrelse. WHO anbefaler at Fuhrman kjernegradering [6] benyttes for å si noe om hissighetsgrad. Den høyeste graden som påvises skal angis.

 

Den nest vanligste gruppen av nyrecellekarsinomer er de papillære (ca. 15-20%). Det blir anbefalt å inndele de papillære nyrecellekarsinomene i type 1 og 2 basert på celle- og kjernemorfologi. Den prognostiske betydningen med dårligere prognose for type 2 synes å være uavhengig av grad og stadium. WHO angir at papillære nyrecellekarsinomer også kan graderes etter Fuhrman. Den kromofobe varianten av nyrecellekarsinom (utgjør ca 5-10%) blir ofte hevdet å ha en bedre prognose enn både klarcellet og papillær type. Dette er imidlertid usikkert, ettersom mye av den prognostiske verdien av subtypen forsvinner når man justerer statistisk for stadium. Det er usikkert om gradering etter Fuhrman innen denne subgruppen er av betydning, idet dette ennå ikke er fullgodt validert.

 

Radikal behandling av lokalisert nyrecellekreft

Helt siden midt på 60-tallet, da Robson, Churchill og Anderson publiserte sine resultater ved radikal nefrektomi (RN), har dette vært standardbehandlingen ved RCC [7]. Man har brukt transabdominal eller retroperitoneal tilgang. Man går sentralt og avligerer karstilken først, før man fjerner nyret med omliggende fettvev og binyre enbloc. Fortsatt er dette metoden både ved åpen og laparaskopisk nefrektomi. Pr i dag er imidlertid rutinemessig fjerning av samsidig binyre unødvendig. En god preoperativ CT undersøkelse, vil i de fleste tilfellene avklare innvekst i binyrene. Unntakene hvor binyren bør fjernes, er ved svulst i øvre pol, som er assosiert med direkte innvekst i binyret. Ved svært store svulster, som har antatt overhyppighet av metastaser til binyret, bør adrenalektomi også vurderes. Lymfekjerteltoilette er ikke nødvendig dersom det ikke foreligger noen klinisk eller radiologisk mistanke om lymfeknutemetastaser, og gir heller ingen overlevelsesmessig fordel.

 

Et spesielt aspekt ved nyrecellekreft er forekomsten av tumortromber som kan vokse inn i sentrale vener. Dette foreligger i 4-10% av tilfellene. 90% av pasientene med tumortrombe har det høyeste nivå på tromben under diafragma. Av de 10% som går over diafragma, går helt inn i det høyre atriet. Av pasienter med påvist tumortrombe har ca 50% enten lymfeknutemetastaser og/ eller fjernmetastaser. Av pasienter som verken har lymfeknutemetastaser eller fjernmetastaser, så har en betydelig andel (22-60%) tumorinvasjon i perinefrisk fett eller i nyrehilus. Disse har ofte en aggressiv sykdom, med betydelig risiko for tidlige residiv. Den siste fjerdedelen, som da verken har spredning av sykdommen lokalt eller generelt, har imidlertid god prognose. Kirurgien ved tumortromber er radikal nefrektomi med trombektomi. Dette gjøres ofte i samarbeid med andre spesialiteter som karkirurger, leverkirurger eller thoraxkirurger.

 

Fortsatt er radikal nefrektomi standard behandlingen ved unilateral RCC og normal kontralateral nyre. Nyrereseksjon (blir oftest forkortet NSS etter engelsk: Nephron Sparing Surgery) blir imidlertid i økende grad benyttet ved RCC, og vi deler indikasjonene for NSS inn i imperative, relative og elektive. Imperativ indikasjoner er solitær nyre (anatomisk eller funksjonelt) og bilateral RCC. Gruppen av relative indikasjoner kan deles i to. Den første gruppen er pasienter som har sykdommer hvor nyresvikt i større eller mindre grad har manifestert seg, og valget av NSS gjøres for å unngå dialyse. Den andre gruppen er pasienter som ikke har påvist nedsatt nyrefunksjon på operasjonstidspunktet, men som har sykdommer som Diabetes Mellitus, hypertensjon m.fl hvor nyreskade kan komme på et senere tidspunkt i livet. Den elektive gruppen består av pasienter med en helt normal fungerende kontralateral nyre.

 

For svulster ≤ 4,0 cm i diameter er det like gode resultater med tanke på langtidsoverlevelse ved NSS som ved RN. Sammenlikner man resultatene etter NSS ved elektive og imperative indikasjoner, viser det seg at både komplikasjonsog residivfrekvensen er høyere i den imperative gruppen. Dette kan skyldes at den imperative gruppen ofte består av større svulster. Det finnes materialer hvor NSS er utført på svulster opptil 7 cm, med gode resultater. Det må påpekes at det ved NSS foreligger 2-6% sjanse for cancer residiv i den delen av nyren som står igjen. Dette er mest trolig på grunn av multifokalitet, og ikke ufrie kirurgiske reseksjonsrender. Det ser videre ut til at slik multifokalitet er mest utbredt blant de papillære svulstene, men her er ikke siste ord sagt. Det ser ut til at tykkelsen på reseksjonsranden ved NSS er uvesentlig, så lenge den er fri.

 

Radikal nefrektomi har komplikasjoner i 15-30% av tilfellene. Sårinfeksjoner, pneumonier og blødninger er de vanligste. Det er fortsatt 30-dagers mortalitet ved RN, og denne er avhengig av hvilken pasientgruppe man selekterer. I større nasjonale (Storbritannia, USA , Island) studier ligger den på ca 2% [8,9]. Jo mer avanserte svulster man opererer, jo høyere mortalitet ser man. De samme komplikasjoner sees ved nyrereseksjon, og i tillegg kommer et antall vanligvis forbigående urinfistler i tillegg (ca. 10%). Ved forekomst av tumortromber er komplikasjonsfrekvensen høyere (20-30%) og en 30-dagers mortalitetsrate på 2-8% er rapportert.

 

I de siste 10 årene har laparoskopisk kirurgi blitt mer og mer utbredt. Laparoscopisk radikal nefrektomi anses i dag som et standardinngrep ved RCC i stadium T1-3a. Dette er i dag et inngrep som utføres mange steder i Norge. Sykehus som i fremtiden har tenkt å drive nyrekreftbehandling, må nok i løpet av kort tid beherske denne metoden. Laparoskopisk NSS er mer komplisert pga operasjonstekniske problemer med for lang varm iskemitid i nyret, og har ikke status som standardinngrep. Noen form for adjuvant behandling til kirurgi, har ikke noen plass i standardbehandlingen. Innføringen av NSS og laparoskopi har tildels kommet samtidig i løpet av det siste tiåret. Metodene konkurrerer delvis om de samme pasientene. Det er de små svulstene som bør behandles med NSS, men samtidig er det disse som foretrekkes til innføring av laparo-skopisk nefrektomi som metode ved ulike avdelinger. I hvor stor grad nyrer med resektable svulster er blitt ofret til fordel for en laparoskopi, vet vi lite om foreløpig. Imidlertid bør vi tenke over at i en stor studie hvor man så på pasienter behandlet med NSS og RN som var ”matchet”, så var det dobbelt så mange i RN gruppen som fikk nyresvikt i løpet av oppfølgningen [10]. Særlig for de pasienter som har potensielt nyreødeleggende sykdommer er det viktig at man tenker over denne problemstillingen.

 

Ved mindre svulster som ligger komplisert til i nyret, skal man også huske på at ”benkekirurgi” ved transplantasjonsenheten på Rikshospitalet er en mulighet som bør overveies før endelig beslutning om nefrektomi fattes. På grunn av de mange små svulstene som i dag oppdages så er det flere eksperimentelle metoder som prøves ut internasjonalt i dag: Cryobehandling (frysebehandling), percutan radiofrekvensablasjon (radiobølger) og HIFU (UL-metode). Felles for disse er at det mangler lengre langtidsstudier med tanke på hvor effektive de er. I dag anbefales de bare til bruk hos pasienter hvor åpen eller laparoskopisk kirurgi er svært risikopreget.

 

Nettopp denne siste gruppen av pasienter utgjør en vanskelig utfordring for urologen. Som tidligere påpekt er RN og NSS inngrep med mortalitet og en ikke ubetydelig morbididtet. Kirurgi på små, tilfeldig oppdaget svulster hos gamle og syke pasienter kan vise seg å være overbehandling med alvorlige konsekvenser for pasienten. Det foreligger ikke så mange studier, men de som foreligger, tyder på at svulster inntil 4 cm i hovedregel vokser svært sakte (0-3 millimeter pr år) [11]. En litt avventende holdning til kirurgi kan i mange tilfeller være riktig. Ved svulster som viser tegn til betydelig vekst, kan ”utsatt kirurgisk primærbehandling” gjennomføres uten at dette ser ut til å gi noen dårligere prognose for pasienten. Foreløpig upubliserte data fra egen avdeling tyder på at en slik handlingsmåte gir gode resultater for denne pasientgruppen.

 

 

Bilde 5. Den typiske snittflaten på et 11 cm stort klarcellet nyrecellekarsinom.

Overlevelse etter radikalbehandling

Overlevelsen er avhengig av patologisk tumorstadium. Femårsoverlevelse i ulike materialer ved stadium I svulster etter radikalbehandling er 90-95%. Tilsvarende for stadium II er 71-89%, og for stadium II, 37-67%. Ved samtidige tumortromber ligger 5 års overlevelse etter operasjon på 39- 68%. Overlevelsesprosenten stiger dersom det ikke foreligger samtidig invasjon i perinefrisk fett eller nyrehilus. For stadium IV er tilsvarende overlevelse 10-20% etter 5 år. Som nevnt i innledningen er det ikke sjeldent at det går lang tid mellom primæroperasjon og residiv. Noen studier tyder på at ca. 10% av pasientene som er residivfrie 10 år etter primær operasjonen, vil utvikle senere metastaser.

 

Kontrollrutiner etter radikalbehandling

Hovedgrunnen til å kontrollere er å fange opp de pasientene man kan tilby ytterligere behandling. Klinisk undersøkelse, blodprøver (Hb, SR, leverprøver og kreatinin) og rtg. Thorax er standard ved alle stadier. T3-4 svulster bør få gjort CT med tanke på lokale recidiv. Nyrereseksjon må kontrolleres med CT av nyreresten. Kontroll utover 5 år er neppe indisert. Internasjonal litteratur inneholder lite dokumentasjon for at noe spesifikt kontrollopplegg er bedre enn andre. EAU -guidelines inneholder få spesifikke anbefalinger utover det generelle [12]. Ved egen avdeling har vi imidlertid utviklet et eget kontrollprogram for disse pasientene hvor vi ved hjelp et scoringssystem (Leibovich-score [13]) beregner pasientenes risiko for residiv, og kontrollerer dem i henhold til dette ved hjelp av tre ulike kontrollskjemaer. For de pasientene som har lavest risiko for residiv blir de fleste av kontrollene overlatt til fastlegen. Kontrollprogrammet ligger ute på sykehusets nettsider (http://www.helsebergen. no/avd/kirurgiskklinikk/diagnose/ primaert_radikalbehandlet_nyrekreft.htm), og fastleger som har pasienter som skal følges opp etter radikalbehandling kan bruke dette i oppfølgningen. Vi mener at vi ved dette gir pasientene en tilpasset og like bra oppfølgning som tidligere, og samtidig kan vi benytte polikliniske timer til vurdering av nyhenviste pasienter.

 

References

1 Cancer in Norway 2006. Kreftregisteret, Oslo . 28-8- 2008. Ref Type: Generic

2 Beisland C, Medby PC, Beisland HO. Renal cell carcinoma: gender difference in incidental detection and cancer-specific survival. Scand J Urol Nephrol 2002: 36(6):414-418.

3 Frank I, Blute ML, Cheville JC, Lohse CM, Weaver AL, Zincke H. Solid renal tumors: An analysis of pathological features related to tumor size. Journal of Urology 2003: 170(6):2217-2220.

4 Denzinger S, Ganzer R, Fink A, Wieland WF, Blana A. Open partial nephrectomy for imperative and elective indicationsn - Comparison of peri-operative data and long-term follow-up. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology 2007: 41(6):496-500.

5 International Union Against Cancer. TNM - Classification of malignant tumours. Sobin LH., Wittekind C, editors. 6 (2002). 2002. New York, Wiley. 6-9-0005. Ref Type: Serial (Book,Monograph)

6 Fuhrman SA , Lasky LC, Limas C. Prognostic- Significance of Morphologic Parameters in Renal-Cell Carcinoma. American Journal of Surgical Pathology 1982: 6(7):655-663.

7 Robson CJ, Churchill BM, Anderson W. Results of Radical Nephrectomy for Renal Cell Carcinoma. Journal of Urology 1969: 101(3):297-&.

8 Nuttall M, Cathcart P, van der MJ, Gillatt D, McIntosh G, Emberton M. A description of radical nephrectomy practice and outcomes in England: 1995-2002. BJU Int 2005: 96(1):58-61.

9 Thoroddsen A, Gudbjartsson T, Jonsson E, Gislason T, Einarsson GV. Operative mortality after nephrectomy for renal cell carcinoma. Scand J Urol Nephrol 2003: 37(6):507-511.

10 Lau WK, Blute ML, Weaver AL, Torres VE, Zincke H. Matched comparison of radical nephrectomy vs nephron-sparing surgery in patients with unilateral renal cell carcinoma and a normal contralateral kidney. Mayo Clin Proc 2000: 75(12):1236-1242.

11 Chawla SN, Crispen PL, Hanlon AL, Greenberg RE, Chen DY , Uzzo RG. The natural history of observed enhancing renal masses: meta-analysis and review of the world literature. J Urol 2006: 175(2):425-431.

12 European Association of Urology. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. In: Ljungberg B, Hanbury DC, Kuczyk MA, Merseburger AS , Mulders PFA PJ, Sinecu IC, eds. Chapt 4. EAU, 2007.

13 Leibovich BC, Blute ML, Cheville JC, Lohse CM, Frank I, Kwon ED et al. Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcinoma - A stratification tool for pro