Prostatakreft anno 2008

(Kirurgen 3/08)

Skrevet av Anders Angelsen, Kirurgisk klinikk, St. Olavs Hospital og Institutt for kreftforskning og molekylær medisin, NTNU, Trondheim
5. august 2009

Epidemiologi

Prostatakreft er den vanligste kreftformen hos menn i Norge. Insidensen har økt markert de siste årene, og i 2006 ble det diagnostisert 3815 nye tilfeller i Norge. Årsaken til denne økningen er hovedsakelig en økt diagnostisk aktivitet, fremfor alt bruk av blodprøven prostataspesifikt antigen (PSA ), men også økende antall eldre menn i befolkningen har betydning. Det er organlokaliserte svulster som er blitt diagnostisert i økende omfang de senere årene, mens antallet nye tilfeller med avansert sykdom har vært relativt konstant. I 1996 og 2006 var prevalensen av prostatakreft i Norge på henholdsvis 12117 og 23389. Prostatakreft har nest høyeste dødelig blant kreft hos norske menn: i 2004 døde 1074 menn, mens 1174 norske menn døde av kreft i lunge/ bronchier.

Risikofaktorer

Det finnes fire veldefinerte risikofaktorer for prostatakreft: alder, hereditet, samt geografisk og etnisk tilhørighet. I Skandinavia er insidens og mortalitet for sykdommen blant de høyeste i verden, og for Norge rapporteres den høyeste mortalitetsraten i verden. Et vestlig levesett, herunder kosten, anses som en viktig årsak til de geografiske forskjellene, men genetiske faktorer må også vurderes. Tross betydelig støtte for kostens betydning finnes det i dag ikke tilstrekkelig grunnlag for spesifikke kos-tanbefalinger for å redusere risikoen for prostatakreft eller for å påvirke sykdomsforløpet. Risikoen for å utvikle prostatakreft øker med antallet nære slektninger som har/har hatt sykdommen, og ved lav diagnose-alder hos disse. I en stor andel av tilfellene kan lavpenetrante gener inngå i en multifaktoriell årsak. De bakenforliggende genetiske mekanismene er ennå mangelfullt kartlagt. Genetisk testing av friske menn i slekter med arvelig prostatakreft er for tiden ikke mulig.

Patologi

Nesten alle maligne svulster i prostata er adenocarcinom. Graderingen etter Gleason erstatter i dag den tidligere brukte graderingen fra WHO (høyt, middels, lite differensiert). Gleasongraderingen innebærer at svulstens arkitektur angis i en skala gradert fra èn til fem, der grad 1 tilsvarer den høyeste og grad 5 den laveste differensieringsgraden. De to dominerende områdenes gradtall adderes til en sum (=Gleason skår), som altså kan variere mellom 2 og 10. Gleason score 2 og 3 er sjeldne. Gleason score har betydelig prognostisk betydning.

Klinikk

Prostatakreft oppdages når menn oppsøker lege for vannlatingsbesvær, men andelen som oppdages ved helsekontroller (s-PSA ) hos symptomfrie menn øker. Screening med PSA eller prostatapalpasjon kan per i dag ikke anbefales ettersom resultatene fra randomiserte studier ennå ikke foreligger, og effektene dermed ikke er kjent. Knapt 10 % har smerter på grunn av skjelettmetastaser ved diagnosetidspunktet.

Det naturlige forløpet ved prostatakreft er svært variabelt. Svulstens vekstmønster (=Gleason skår) er av stor betydning; de med lavt differensiert tumor (Gleason skår 8-10) har ofte en relativt rask progresjon av sykdommen. Når sykdommen er lokalisert til prostata og svulstvevet er høyt eller middels høyt differensiert (Gleason skår ≤7) ved diagnosetidspunktet, dør ca 20% innen ti år dersom ikke behandling med tilstrebet kurativ effekt har vært gitt. Ettersom alderen ved diagnosetidspunktet vanligvis er høy vil majoriteten av disse pasientene død av en annen årsak enn prostatakreft. Risiko for død av prostatakreft er dog betydelig for dem med forventet livslengde over 10-15 år. Ved lavt differensiert lokalisert prostatakreft hvor behandling med tilstrebet kurasjon ikke er gitt, er den sykdomsspesifikke overlevelsen 30- 45 % etter ti år. Ved symptomgivende fjernmetastaser ved diagnosetidspunktet er medianoverlevelsen to til tre år. Behandling med kurasjon som mål gir 50-90% helbredelse avhengig av hvilke risikogruppe pasienten er i.

Primær behandling ved lokalisert prostatakreft

Radikal prostatektomi eller kurativ strålebehandling med adekvate stråledoser er de to standard terapiformer med helbredende målsetting for prostatakreft oppdaget i et tidlig sykdomsstadium. Det finnes imidlertid ingen metodologisk gode randomiserte studier med adekvat statistisk styrke som sammenlikner overlevelse mellom de to behandlingsformene. Ikke-randomiserte retrospektive studier har vist at overlevelsen etter begge terapiformer er avhengig av tumors utbredelse og differensieringsgrad (Gleason skåre) og av serumnivået av PSA før behandling. Pasienter <75 år med lokalisert prostatakreft kan tilbys behandling med kurativ intensjon. Det er vanlig å inndele pasienter med prostatakreft i tre risikogrupper avhengig av risiko for progresjon av sykdommen:

Lavrisikogruppen: s-PSA <10 mikrog/L, Gleason skår ≤6, klinisk T-stadium <T2b Intermediærrisikogruppen: 1-2 av nedenforstående risikofaktorer Høyrisikogruppen: s-PSA >10 mikrog/L, Gleason skår ≥7, klinisk T-stadium T2c-T3b Ved behandling av lavrisikogruppen oppnås helbredelse hos minst 90 %; i intermediær – og høyrisikogruppen 70 % respektive opp til 50 %. Ved ekstrakapsulær tumorvekst eller PSA - verdier over 20 μg/l er ekstra høye stråledoser (74-78 Gy) eller konvensjonell stråledose kombinert med hormonbehandling faktorer som bidrar til at det går lengre tid til at sykdommen progredierer (6).

Observasjon uten behandling initialt kan for mange pasienter også være et aktuelt alternativ (”aktiv monitorering”). Det er ikke konsensus hvilke pasientkriterier som er de optimale for aktiv monitorering, men sannsynligvis er det pasienter med lavt tumorvolum i biopsier, lav Gleason skår og intrakapsulær vekst som er best egnet. Pågående internasjonale studier vil kunne avklare dette. Ved aktiv monitorering følges pasienten tett og man behandler pasienten med helbredende målsetting når sykdommen viser tegn til biologisk aktivitet. Et slikt behandlingsvalg vil ikke nødvendigvis gi denne pasientgruppen en kortere overlevelse.

I Norge er det variasjoner mellom helseregionene i omfanget av kurativ behandling, og også betydelige forskjeller i bruk av radikal prostatektomi versus strålebehandling mellom regionene (1).

Pasienter som ønsker behandling med kurasjon som mål bør før valg av behandling nøye informeres om risikoen for komplikasjoner ved de ulike formene for strålebehandling og kirurgi. De bør også tilbys muligheten for en ”second opinion” hos onkolog eller urolog.

Radikal prostatektomi

Det finnes tre operasjonsmetoder: åpen retropubisk-, laparoskopisk- og perineal radikal prostatektomi. De ser ut til å være likeverdige med hensyn til tumorkontroll, funksjonelt resultat (kontinens, ereksjon) og komplikasjonsrisiko. Robotassistert laparoskopisk radikal prostatektomi (daVinci systemet) har både nasjonalt og internasjonalt avløst den tradisjonelle laparoskopiske radikal prostatektomi. I Norge er det 3 operasjonsroboter (daVinci) som alle er plassert i Helseregion SørØst. Radikal prostatektomi fører til permanent inkontinens (obs definisjon) hos ca 10 % av pasientene, og dessuten risiko (>50%) for postoperativ erektil dysfunksjon. Det finnes en sammenheng mellom hvor ofte en kirurg utfører prostatektomier og postoperative komplikasjoner.

Kurativ stråleterapi

Kurasjonsraten øker med økende stråledoser. Implantasjon av gullmarkører i prostata i forbindelse stråleterapi synes å optimalisere stråleeffekten og redusere stråleskade på omgivende vev. Strålebehandling medfører permanente bivirkninger hos cirka 10 % av pasientene, hvor proktitt er vanligst. Strålebehandling medfører også risiko for erektil dysfunksjon. Den utvikles imidlertid senere (etter 2-4 år) enn ved RP. Neoadjuvant, konkomitant og adjuvant hormonbehandling er hormonbehandling som påbegynnes før, under, respektive etter behandling som har kurasjon som mål. Neoadjuvant hormonbehandling har ikke vist noen overlevelsesfordeler ved radikal prostatektomi, men kan gi behandlingsfordeler ved radikal strålebehandling, særlig hos pasienter i intermediær og høyrisikogruppen. Det er imidlertid uklart hvor lenge hormonbehandlingen bør pågå, men det minste er tre til seks måneder. Adjuvant stråleterapi og hormonbehandling kan være av verdi ved funn av positiv reseksjonsrand ved RP og postoperativt målbar PSA . Konformal ekstern stråleterapi kombinert med høydose brachyterapi kan ha fordeler ved lokalt avansert prostatakreft.

Oppfølging etter radikal prostatektomi og stråleterapi

Ved oppfølging av pasienter som behand-les kurativt bør årlige kontroller med PSA gjennomføres i minst ti år. Ved radikal prostatektomi skal PSA - verdien synke raskt under detekterbart nivå. Etter strålebehandling synker PSA gradvis i løpet av 2 år til en verdi <0,5 mikrog/L, men påvirkes av tidligere hormonbehandling, hvilket gjør tolkningen vanskelig. PSA -stigning signaliserer vanligvis progresjon langt tidligere enn den kan oppdages med andre metoder. Under oppfølgingen bør eventuelle bivirkninger av behandlingen kartlegges og behandles. Det anbefales at behandling av erektil dysfunksjon startes tidlig.

Endokrin terapi ved prostatakreft

Prostatakreft er en hormonfølsom tumor, og androgene hormoner har en sentral rolle som vekstfaktorer. Målsettingen ved endokrin terapi ved prostatakreft er å hindre androgen stimulering av svulstcellene. Dette kan oppnås ved å senke sirkulerende testosteron (kjemisk eller kirurgisk kastrasjon) eller ved å blokkere de androgene reseptorene på tumorcellene (antiandrogener). Ca 80 % av pasientene med prostatakreft har sykdom som er følsom for endokrin terapi, dog i varierende grad. PSA er en viktig markør i serum for behandlingsrespons og sykdomsutvikling. Hos pasienter som har fått med kurativ behandling vil stigning av s-PSA være en tidlig indikator på progresjon av sykdom. Endokrin terapi benyttes i dag ved følgende sykdomsstadier av prostatakreft:

1. Lokalt avansert prostatakreft (≥T3 NX-0 M0)

Monoterapi med bicalutamide 150 mg har vist statistisk signifikant gevinst med henblikk på objektiv progresjonsfri overlevelse og total overlevelse hos pasienter med lokalt avansert prostatakreft. Denne gevinsten er ikke vist ved lokalisert prostatakreft. Bicalutamid er derfor et alternativ til kirurgisk eller kjemisk kastrasjon hos pasienter med lokalt avansert sykdom som ønsker å unngå bivirkningene som følger med kastrasjon.

2. Neoadjuvant, konkomitant og adjuvant endokrin terapi ved kurativ stråleterapi (T2-T4, NX-0 M0)

Det finnes evidens for at endokrin terapi (GnRH-analog ±antiandrogen) før (neoadjuvant), under (konkomitant) og etter (adjuvant) kurativ stråleterapi gir bedre lokal kontroll av sykdom og økt sykdomsfri overlevelse sammenlignet med stråleterapi alene . Konkomitant pluss adjuvant endokrin terapi i 3 år har også vist bedret total overlevelse sammenlignet med stråleterapi alene. Adjuvant endokrine terapi med bicalutamid 150 mg x 1 pluss kurativ stråleterapi til pasienter med lokalisert avansert sykdom har vist statistisk signifikant bedret sykdomsfri og total overlevelse i forhold til stråleterapi alene. Neoadjuvant og/eller adjuvant hormonterapi ved radikal prostatektomi har ikke vist effekt på total overlevelse.

3. Metastaserende prostatakreft (T1-T4 Nx-1 M1)

Det er ingen sikker dokumentasjon for at endokrin terapi ved metastasert prostatakreft gir overlevelsesgevinst. Derimot er det god dokumentasjon for at kirurgisk (bilateral orchiektomi) og kjemisk (GnRH analog) kastrasjon gir en likeverdig god symptomlindring og tumorspesifikk effekt. Totaloverlevelsen er noe dårligere med peroral antiandrogen terapi alene (monoterapi) sammenlignet med kastrasjonbehandling. Total androgen blokade (TAB = kastrasjon + antiandrogen) ser ut til å gi en marginal overlevelsesgevinst etter 5 års oppfølging i forhold til kastrasjon alene. Denne overlevelsesgevinsten ved TAB må veies opp mot økt toksisitet og kostnader. Pga mangel på viten-skapelig dokumentasjon må intermittent endokrin terapi ved metastaserende prostatakreft i dag fortsatt anses som en eksperimentell behandlingsform.

Cytostatika ved prostatakreft

Pasienter med metastaser til skjelett behandles med kjemisk eller kirurgisk kastrasjon. Biokjemisk kan behandlingsresponsen av antiandrogen terapi monitoreres med s-PSA . Majoriteten av pasientene opplever imidlertid sykdomsprogresjon med stigende s-PSA verdier ca 1,5-2 år etter start av kastrasjonsterapi, som uttrykk for hormonrefraktær sykdom. I 2004 kom de første publikasjonene på at cytostatikumet docetaxel gitt til pasienter med metastaserende hormonrefraktær prostatakreft gav total overlevelsesgevinst. En norsk studie i regi av Norsk Urologisk Cancer-gruppe (NUCG) fra 2007 viste en overlevelsesgevinst på ca 9 måneder i favør av docetaxel i forhold til prednison, som inntil 2004 i Norge var standard behandling til denne pasientkategorien. Lav s-PSA (<115μg/ml) og god almenntilstand er positive prediktorer for terapirespons av docetaxel. Det pågår studier som vurderer effekten av docetaxel som adjuvant terapi til pasienter med høy risiko for tilbakefall av sykdom etter radikal prostatektomi og kurativ stråleterapi.

Avslutning

Nasjonalt program for prostatacancer, faglig forankret i Norsk Urologisk Cancer Gruppe og basert på Kreftregisterets forskrifter, utfører nå en utvidet registrering av prostatakreft, inkludert diagnostikk, behandling og forløp. Dette vil på sikt kunne heve kvaliteten på behandlingen mot prostatakreft i Norge. Det er i 2008 regionale forskjeller i Norge i behandlingstilbudet til pasienter med prostatakreft. Flere faktorer kan forklare dette: økonomi, manglende prioritering, manglende kunnskap og manglende nasjonale retningslinjer. Det er derfor viktig at arbeidet med de nasjonale retningslinjene om urologisk kreftbehandling som utarbeides i regi av Helsedirektoratet sluttføres raskt.

Referanser

1. Kvåle R et al; Tidsskr Nor Lægeforen 2006;126:912-6