Kryoablasjon ved kreft i prostata og nyre

(Kirurgen 4/07)

Skrevet av Truls E. Bjerklund Johansen, Århus Universitetshospital, Skejby sygehus, Aarhus / Jan Solvig, Århus Universitetshospital, Skejby sygehus, Aarhus / Øyvind Østraat, Århus Universitetshospital, Skejby sygehus, Aarhus / Lars Lund, Regionshospitalet Viborg, Danmark / Peter Nylund, Vasa Sykehus, Vasa, Finland / Michael Borre, Århus Universitetshospital, Skejby sygehus, Aarhus
5. august 2009

 

Introduksjon

Kulde kan drepe vev. Det er viktige norske bidrag som har økt vår forståelse av patofysiologien ved kuldeskader (1). Etter hvert som temperaturen faller vil ekstracellulær isdannelse føre til at væske trekkes ut av cellene som følge av en osmotisk gradient. Intracellulære iskrystaller gir en direkte skade av organeller og cellemembran. Blodplater aggregerer og danner mikrotromber i små blodkar som gir ischemi i vevet og senere koagulasjonsnekrose (2). Temperaturforandringer og ischemi forårsaker apoptose i celler som er i periferien av kryolesjonen. Effektiv vevsdestruksjon forutsetter rask nedkjøling, lav temperatur og langsom tining (3). I behandling av prostatakreft har man tidligere forsøkt nedfrysing direkte og indirekte ved hjelp av flytende nitrogen. Det er anvendt både åpen og perkutan teknikk med kanyler av forskjellig kaliber. Hensikten med denne artikkelen er å omtale moderne kryoablasjon ved kreft i prostata og nyre.

 

 

Figur 1. Prinsippskisse som viser gassens strøm gjennom tuppen av kryonålene

Metode

Prinsipp. Kulde eller varme oppstår når edelgasser får ekspandere gjennom en tynn dyse inne i kryonålene. Teknikken er basert på Joule-Thompson’s prinsipp. Til nedkjøling benyttes vanligvis argongass med trykk >2900PSI. Til tining benyttes heliumgass med trykk >1600PSI. Nålene har en diameter på 1.4 millimeter og er så spisse at de penetrerer huden. Effektiv frysesone rundt hver nål er 27mm lang og har et tverrmål på 15 mm. Under behandlingen konfluerer isballene rundt nålene, slik at hele prostata evnt. nyresvulsten blir en isklump (Figur 1 og 2). Man tilstreber temperaturfall til under -40oC eller lavere av 10 minutters varighet. Det fryses i to omganger på hvert sted. Dersom prostata, eller en nyresvulst har større diameter enn nålenes frysesone, gjøres såkalt ”pullback” ved at nålene trekkes tilbake passende lengde og så fryser man to ganger til på nytt sted.

 

 

Figur 2. Illustrasjon av nålenes gjennomgang av templaten og plassering i prostata under pågående frysing

Indikasjoner og utredning

Pasientene utredes og stages som for annen radikal behandling av prostata og nyrekreft. Det er ønskelig at prostatakjertelen er <50ml. Ved større kjertler anbefales down-sizing med GnRH-analog i ca 3 måneder. Prostatasvulster kan primærbehandles i stadium T1-T3, med alle histologiske typer. Metoden er også velegnet til salvage behandling ved relapse etter tidligere strålebehandling (4). Kryokirurgisk ablasjon av prostatakreft betegnes CSAP (CryoSurgical Ablation of the Prostate). Nyresvulstene bør ikke være større enn 4 cm i diameter (Bilde 3). Ved laparoskopisk teknikk kan man imidlertid behandle tumor opp til 5 cm hvis den er eksofytisk og alt foregår visuelt. Medialt beliggende tumorer ved nedre pol er spesielt egnet til laparoskopisk CSAK fordi man kan frilegge ureter og sikre at den ikke påføres skade under behandlingen. For å redusere faren for urinfistel anbefales at det er en brem av normalt nyrevev mellom tumor og kalyxsytemet (5). Kryokirurgisk ablasjon av nyrekreft betegnes CSAK (CryoSurgical Ablation of the Kidney).

 

 

Figur 3. CT som viser tumor i øvre nyrepol på venstre side som ble behandlet med CSAK

Utstyr

Vi har inntil nylig benyttet Seednet kryomaskin og nåler fra Galil Medical, Israel. Nordiske sykehus er imidlertid blant de første i Europa til å ta i bruk computerassistert kryoablasjon med Precise kryomaskin og Ice-rod nåler fra Galil Medical. Precise maskinen benytter argongass til både frys og tin. Icerod gir kraftigere nedkjøling og et større område med lav temperatur rundt nålene enn Seednet. Endocare Medical leverer også utstyr til kryoablasjon. All kryoablasjon er bildestyrt behandling. For sonografisk monitorering av prostata benytter de fleste en Falcon 2101 maskin fra B&K, DK med brachyterapi sonotrode 8658S, 5-10MHz. Det er imidlertid en fordel å ha en sonotrode med doppler for å fremstille blodsirkulasjonen i vevet rundt isballen. Til CSAK bruker vi en Profokus maskin fra B&K med transducer 8802, 3.5MHz evnt. supplert med en laparoskopiprobe, 6.5MHz.

 

 

Bilde 4. Ultrasonografisk tverrsnitt av prostata som viser ekko fra kryonålene og fra guidewire i urethra.

Anestesi

CSAP kan utføres i narkose eller spinalanestesi. Det er viktig at pasienten ligger helt stille på bordet under prosedyren. Til smertelindring kan også benyttes epiduralkateter som beholdes til neste dag. Pasienten leires i benholdere med 90 graders fleksjon og god abduksjon i hoftene (6). For CSAK leires pasientene på ryggen, i sideleie eller bukleie avhengig av svulstens lokalisasjon i nyren og om inngrepet gjøres laparoskopiveiledet eller percutant.

 

 

Bilde 5. Ultrasonografisk tverrsnitt som viser isdannelse (sort område) og skygge fra termosensor (blå pil) og varmenåler (røde piler) i rectumveggen

Teknikk CSAP

Inngrepet starter med cystoskopi og inspeksjon av urethra og avstanden mellom blærehals og ureterostier. Blæren vurderes for annen patologi. Det legges inn en guidewire gjennom urethra, dernest legges det inn et suprapubisk kateter og så et Foleykateter gjennom urethra. Ultrasonotroden monteres på brachystanden (et justertbart stativ) slik at prostata passer inn i rasteret på ultralydskjermen som korresponderer med hullene på templaten. Templaten er en stålplate med hull som nålene føres gjennom (Figur 2). Vi benytter en egen kondomhylse (stand-off) på sonotroden, som gjør det mulig å løfte og senke prostata ved å sprøyte saltvann inn i et kondom rundt sonotroden. Normalt føres det inn tre grupper av fire frysenåler som plasseres i en fremre, midtre og bakre gruppe. For ikke å forstyrre ultralydbildet settes fremre gruppe inn først. Det tilstrebes en avstand på 5-10 millimeter mellom nålene, til kjertelens ytre begrensning og mot urethra. Det er spesielt viktig at de bakre nålene ikke kommer for nær Denonvilliers fascie. Ballongen på urethrakateteret gjør det lettere å visualisere blærehalsen. Det settes 1-2 termosensorer i prostatavevet og en termosensor i rektumveggen, like utenfor Denonvilliers fascie. Som en sikkerhet mot uønsket nedkjøling av rektumveggen appliseres en varmenål på hver side av termosensoren i rektumveggen. Disse aktiveres ved behov (Bilde 4 og 5).

 

 

Tabell 1 Karakteristika for 90 pasienter behandlet med primær CSAP (7)

Når alle nålene er plassert gjøres kontrollcystoskopi med fleksibelt skop, for å se at ingen nåler perforerer urethra. Deretter trer man et varmekateter over guidewiren. Dette varmekateteret har en ytre mansjett der det sirkulerer blått vann med temperatur 43oC. Sirkulasjonen befordres av en egen pumpe. Vannet er blått, for at det skal være lettere å oppdage eventuelle lekkasjer. Fryseprosedyren startes trinnvis. Neste nålegruppe aktiveres ikke før det er sett isdannelse rundt nålene i foregående gruppe. Nedfrysingen monitoreres med termometer og ultrasonografi der isballens ekspansjon følges kontinuerlig i to plan. Når en fryseperiode er ferdig, anvendes vekselvis aktiv og passiv tining inntil temperaturen i prostata igjen er blitt positiv og man kan se ekko fra nålene inne i prostata. Når nålene er fjernet, anvendes forsiktig kompresjon mot stikkåpningene i perineum. Varmekateteret blir liggende i 20minutter etter avsluttet prosedyre. Vi benytter antibiotikaprofylakse med 2g cefalotin intravenøst. Det suprapubiske kateteret beholdes inntil vannlatningen er kommet i gang. Enkelte steder benyttes et urethrakateter i en uke istedenfor suprapubisk kateter (4, 6, 7).

 

 

Tabell 2. Risikogruppering av pasienter med prostatakreft

Teknikk CSAK

Kryobehandling av nyretumores skjer etter samme prinsipp som ved behandling av prostatakreft. Svulsten må visualiseres, enten sonografisk med ekstern sonotrode, eller direkte ved laparoskopisk fridisseksjon (Bilde 5). Ved laparoskopisk assistert teknikk benyttes intraoperativ ultrasonografi. Fordi nyren beveger seg med respirasjonen anbefales det å fryse litt rundt den første nålen slik at man får feste i tumor (sticking-procedure) og det blir lettere å plassere de øvrige nålene parallelt med den første (Bilde 6). Vanligvis benyttes 4-6 Seednet nåler og to termosensorer, en sentralt i tumor og en i nærliggende frisk nyrevev i ca 1cm avstand fra tumor. I nyren går tiningen mye raskere enn i prostata pga kraftigere blodsirkulasjon. Det er viktig å tine godt rundt nålene før de fjernes slik at man ikke etterlater en åpen, frossen kanal som kan blø. Dersom preoperative biopsier har vist usikker histologi, kan man ta intraoperative biopsier, enten før eller etter kryoablasjonen.

 

 

Tabell 3. Komplikasjoner etter primær CSAP hos 90 pasienter (7) TURP=transurethral reseksjon av prostata, TUIP= transurethral incisjon av prostata, RIK= ren intermitterende kateterisering

Erfaringer

Våre preliminære resultater er tidligere presentert under kirurgisk høstmøte i Oslo (8, 9).

 

CSAP

Pr. november 2007 har vår gruppe behandlet 291 pasienter med CSAP. Det er totalt utført 365CSAP i Norden med utstyr fra Galil (Tall fra produsenten). Norske erfaringer etter primærbehandling av 90 pasienter med lokalisert sykdom, er nylig publisert separat (7). Pasientenes karakteristika er vist i tabell 1 (tab1) og kriteriene for inndeling i risikogrupper er vist i tabell 2 (tab 2). 18% av pasientene hadde gjennomgått iliakal glandelstaging. Etter median observasjonstid på 21 måneder hadde ingen pasienter i lavrisikogruppen tegn til progresjon, mens 13,5% i intermediær- og 11% i høyriskogruppen hadde biokjemiske og/eller kliniske holdepunkter for progresjon. Lengste observasjonstid var 42 måneder. Forekomsten av komplikasjoner i det norske materialet er vist i tabell 3 (tab 3). Postoperativ liggetid etter CSAP varierer fra 1 til 3 dager. Pasientene beholder vanligvis kateteret fra 1-14 dager, gjennomsnitt 5 dager. Ved kontroll etter 3 måneder har to av våre primærbehandlede pasienter hatt lett inkontinens, men dette opphørte etter 6 måneder. Begge var operert med TURP(transurethral reseksjon av prostata) før CSAP. Noen kan ha forbigående smerter de første ukene, men de fleste rapporter utmerket vannlating etter tre måneder. Ved rektal palpasjon er det som regel ikke mulig å differensiere prostata etter behandlingen. Ved ultrasonografi kan man se en liten kjertelrest. I Vasa er det behandlet 95 pasienter i lav risikogruppe som heller ikke viser tegn til progresjon etter tilsvarende observasjonstid som i det norske materialet.

 

 

Bilde 6. Laproskopisk bilde av høyresidig nyretumor før fridisseksjon

CSAK

Vi har utført 61CSAK, herav 19 med percutan teknikk. 16 av de percutane prosedyrene er gjort i Århus. I Norden er det totalt blitt utført 87CSAK. Pasienter som er behandlet med laparoskopisk assistert kryoablasjon utskrives vanligvis neste dag. Percutan kryoablasjon gjøres nå som dagkirurgi. En pasient har hatt behov for temporær ureterstent pga postoperativ blødning, og en pasient er behandlet for et porthernie etter laparoskopi. Etter kryoablasjon kontrolleres pasientene med CT-scanning med kontrast etter 3, 12 og 24 måneder. Hvis der er kontrastopladning på tumorstedet etter behandling bør det tas biopsi. I vårt materiale er en pasient rebehandlet etter at kontroll-CT og biopsi viste resttumor. Hos de øvrige pasienter har vi hittil ikke påvist residiv av nyretumorer etter kryoablasjon. Lengste observasjonstid blant våre pasienter er 4år. Mortaliteten er null. Våre CSAK resultater er foreløpig ikke publisert som originalarbeid i internasjonalt tidsskrift, men erfaringene fra Viborg er publisert i dansk tidsskrift (10).

 

Diskusjon

CSAP og CSAK er anerkjent i både den euroepeiske og amerikanske urologforeningens guidelines som fullverdige terapeutiske alternativ for pasienter med lokalisert prostata og nyrekreft (11). National Institue of Clinical Exellence (NICE) UK, har godkjent CSAP for pasienter med prostatakreft, både som primærbehandling og som salvage behandling etter radioterapi eller hormonterapi. Den europeiske samarbeidsgruppen for CSAP har utarbeidet en egen europeisk standard for CSAP (4). CSAP er møtt med skepsis fordi det ikke har foreligget langtids resultater. Nylig ble imidlertid de første femårs resultatene lagt frem fra den amerikanske COLD-databasen (Cryo On-Line Data) som omfatter mer enn 3000 pasienter (12, 13). CSAP ser ut til å gi samme tumorkontroll som andre kirurgiske behandlingsmetoder. Det er vitenskapelig støtte for at kryoablasjon gir færre lokale residiv enn ekstern strålebehandling og brachyterapi ved lokalavansert (T3) og høygradig malign tumor (14). Ved kryoablasjon sendes ikke preparat til patologen, og det blir ikke spørsmål om positive marginer. I vårt eget materiale har vi ikke hatt noen tilfelle av varig inkontinens. Metoden gir ubetydelig blødning. Det er ikke rapportert postoperative lyskebrokk. Ca 3% av pasientene har hatt behov for avløpsbedrende inngrep eller knusing av konkrement utover 1 år etter behandlingen (7). Til sammenligning sees urethrastriktur og lyskebrokk hos ca.10-15% av pasientene etter åpen, radikal prostatektomi (11). Nyere undersøkelser viser at ereksjonssvikt etter CSAP forekommer omtrent like hyppig som etter radikal prostatektomi (7, 13). Ved strategisk plassering av varmenåler nær den nevrovaskulære bunt kan denne bivirkningen redusere ytterligere (16). Mens ereksjonssvikt etter ekstern strålebehandling kan blir mer uttalt med tiden, kan en ereksjonssvikt etter CSAP bedre seg etter 2-4år, noe vi har sett flere eksempler på. En økende andel av våre pasienter henvises nå for salvage behandling etter tidligere strålebehandling. Hos denne pasientgruppen er faren for komplikasjoner bl.a. iform av fisteldannelse større enn ved primærbehandling. Ved persisterende tumor etter primær kryoablasjon kan behandlingen gjentas. Sammenliknet med robotassistert prostatektomi og ekstern strålebehandling er kryoablasjon den billigste behandlingen for helsevesenet (15).

 

 

Bilde 7. Laparoskopisk bilde under pågående frysing av nyretumor. Det sees isdannelse langs nålene

Indikationer for nefronbesparende behandling foreligger når pasienter har tumor i singel fungerende nyre, bilaterale tumorer eller tilfældig oppdaget liten tumor. CSAK er et alternativ til åpen eller laparoskopisk partiell nefrektomi. Ved begge disse inngrepene er det risiko for blødning og for at man velger å fjerne hele nyren. CSAK gir bedre tumorkontroll enn radiofrekvens ablasjon (17). Vi mangler imidlertid gode bildediagnostiske kriterier for å kunne si at det ikke er tumorvev igjen etter CSAK, noe vi arbeider aktivt for å finne ut av. Det foreligger både kliniske (18) og immunologiske (19) holdepunkter for at CSAK har en vaksinasjonslignende effekt overfor nyretumor i tillegg til vevsdestruksjon pga isdannelse. CSAK kan gjentas hvis man påviser recidiv.

 

Incidensen av cancer i nyre og prostata har steget kraftig de senere år. Dette skyldes først og fremst økt diagnostikk. Det er vigtigt å påvise nyre- og prostatakreft i tidlig stadium, men det er samtidig stor fare for å operere pasienter som ikke trenger behandling. På den annen side kan også en liten tumor være meget aggressiv. Vi mener derfor at det ved små nyretumorer er viktig å kartlegge sykdommen best mulig inkl. preoperativ biopsi slik at man vet at det er en cancer man behandler. I en stor PSA-basert screeningstudie av prostatakreft ble det nylig konstatert at 48,7% av pasientene overbehandles (20). Samtidig vet vi at ca 50% av pasientene får tilbakefall av sykdommen i løpet av fem til ti år etter radikal prostatektomi og strålebehandling (21, 22), og at 30-60% har positive marginer etter radikal kirurgi (23). På denne bakgrunn blir forekomsten av bivirkninger svært viktig for valg av behandlingsmetode. Påvisning og behandling av stadig flere nyre- og prostatasvulster i tidlig stadium gjør det ønskelig å utvikle kostnadseffektive, mini-invasive metoder.

 

Litteratur

1. Arvesen A. Microcircilation and Sequelae following Local Cold Injuries. Universitetet i Oslo:1999 (ISBN 82- 994952-0-2

2. Baust JG, Gage AA. The molecular basis of cryosurgery. BJU Int 2005;95(9):1187–91.

3. Tatsutani K, Rubinsky B, Onik G, Dahiya R. Effect of thermal variables on frozen human primary prostatic adenocarcinoma cells. Urology 1996;48(3):441–7.

4. Cytron S, Greene D, Witzsch UKF, Nylund P, Bjerklund Johansen TE. Cryoablation of the prostate: Technical recommendations. EAU Guidelines on prostate cancer. In: European Association of Urology. Guidelines 2007 (ISBN-13:978-90-70244-59-0) In press 2007.

5. Pantuck AJ, Zisman A, Cohen J, Belldegrun A. Cryosurgical ablation of renal tumors using 1,5millimeter, ultrathin cryoprobes. Urology 2002;59:130-3

6. Bjerklund Johansen TE. Kryoterapi ved prostatakreft. Tidsskr nor lægeforen 2005;125:1661-3

7. Bjerklund Johansen TE. Cryosurgical ablation as primary treatment in prostate cancer patients. Actas Urol Esp 2007;31(6):651-9

8. Bjerklund Johansen TE, Nylund P, Omland H, Kloster SE, Cytron S. Kryoterapi ved prostatakreft. Erfaringer med våre første 234 pasienter. De norske kirurgiske foreninger, Vitenskapelige forhandlinger. Oslo: Norsk Kirurgisk Forening, 2006; Abstract #53

9. Bjerklund Johansen TE, Nylund P, Hals P, Edwin B, Solvig J, Østraat Ø, Pedersen KV, Cytron S. Kryoterapi av nyretumorer. Vitenskapelige forhandlinger. Oslo: De Norske kirurgiske foreninger, 2006 Abstract #70

10.Lund L, Jønler M, Svolgaard N, Svolgaard B, Bruun Pedersen J. Laparoskopisk assisteret kryobehandling af nyretumorer. Ugeskr læger 2007;169:517-520.

11. Heidenreich A, Aus G, Abbou CC, Bolla M, Joniau S, Matveev V, Schmid HP, Zattoni F. EAU Guidelines on prostate cancer. In: European Association of Urology. Guidelines 2007 (ISBN-13:978-90-70244-59-0)

12.Jones JS. Primary cryoablation for Gleason 8, 9 or 10 localized prostate cancer: results from the COLD registry. Urology 2007;70(Suppl 3A):142

13.VestalJ, Rewcastle J, Manny T, Ellis D. Primary prostate cryoablation: 5-year outcomes from a single center. Urology 2007;70(Suppl 3A):143

14. Long JP, Bahn D, Lee F, Shinohara K, Chinn DO, Macaluso JN. Five-year retrospective, multiinstitutional pooled analysis of cancer-related outcomes after cryosurgical ablation of the prostate. Urology 2001;57:518-23

15. Wilson LS, Tesoro R, Elkin EP, Sadetsky N, Broering JM, Latini DM et al. Cumulative cost pattern comparison of prostate cancer treatments.Cancer 2007;109:518-27

16. Rewcastle JC, Katz AE, Donnely BJ, Pisters LL, Lugnani FM, Jones JS. Focal and nervesparing cryoablation: results from the COLD registry. Urology 2007;70(Suppl 3A):143

17. Weld KJ, Landman J. Comparison of cryoablation, radiofrequency ablation and high-intensity focused ultrasound for treating small renal tumours. BJU Int 2005;96:1224-9.

18. Kang SH, Bae JH, Shim KS et al. The development of tumour-specific immunity induced by cryosurgery in murine renal cell carcinoma animal model. Eur Urol Suppl 2006;5(2):29 (Abstract 27).

19. den Brok MHMGM, Sutmuller RPM, Nierkens S et al. Efficient loading of dendritic cells following cryo and radiofrequency ablation in combination with immune modulation induces anti-tumour immunity. BrJCancer 2006;95(7):896-905.

20. de Vries S, Postma R, Raaijmakers R, Roemeling S, Suzie O, de Koning HJ, Schröder FH. Overall and disease-specific survival of patients with screendetected prostate cancer in the European randomized study of screening for prostate cancer, section Rotterdam. Eur Urol 2007;51:366–74.

21. Amling CL, Bergstrahl EJ, Blute ML, Slezak JM, Zincke H: Defining prostate specific antigen progression after radical prostatectomy; what is the most appropriate cut point? J Urol, 2001; 165(4): 1146-51. Haukaas SA, Halvorsen OJ, Daehlin L, Hostmark J, Akslen LA. Is preoperative serum prostate-specific antigen level significantly related to clinical recurrence after radical retropubic prostatectomy for localized prostate cancer? BJU Int 2006;97:51–5. Eri LM, Berg RE, Berge V, Hoff JR, Wahlqvist R, Karlsen S. Laparoscopic radical prostatectomy, our first four years. Eur Urol Suppl 2007;6(2):254