Cystiske pancreas neoplasmer

(Kirurgen 4/07)

Skrevet av Erling A. Bringeland, Avdeling for gastroenterologisk kirurgi, St. Olavs Hospital / Erik Trondsen, Kirurgidivisjonen, Gastrokirurgisk avdeling, Ullevål Universitetssykeus / Olaug Villanger, Gastrokirurgisk seksjon,
5. august 2009

 

 

Bilde 1. Foredagsholdere ved det første nasjonale møte NGFs Interessegruppe for pancreassykdommer. Fra venstre: Truls Hauge, Bjørn Edwin, Johan Permert og Ivar Gladhaug

Introduksjon

Funn av cystiske neoplasmer i pancreas synes økende og utgjør i dag en betydelig del av operasjonsvolumet for pancreaskirurgi ved større sentre. Warshaw viste i en studie en økning i andel cystiske neoplasmer fra 10 % til 20 % av alle reseserte pancreastumores i perioden 1990 til 2000 [1]. Det er ikke avklart om dette skyldes en reell insidens-økning, og/eller om det representerer bedret deteksjon. Sikkert er det imidler-tid at slike lesjoner tidligere er tidvis feiltolket som kronisk pancreatitt, pseudo-cyster og adenocarcinom - eller ikke erkjent i det hele tatt. I vår tid brukes avansert billeddiagnostikk utstrakt, og mange cystiske neoplasmer i pancreas oppdages tilfeldig. Et økende antall presenterer seg imidlertid ved symptomer (smerte, ikterus, pancreatitt etc). NGFs Interessegruppe for Pancreassykdommer arrangerte sitt første nasjonale møte i Oslo i oktober 2007, med temaet cystiske pancreaslesjoner og foredragsholdere fra fag-miljøet både i Sverige og Norge (bilde 1). Møtet ble innledet ved Trond Buanes, Ullevål Universitetssykehus (UUS) som ved hjelp av to kasuistikker belyste hvor vanskelig diagnostikken ved disse tilstandene kan være. Cystiske pancreaslesjoner er et interessant og vanskelig tema, og delvis grunnet multifokalitet og varierende malignitetspotensiale er mye fortsatt uavklart. Erling Bringeland fra St. Olav Hospital gav deretter en oversikt over de ulike typer cystiske neoplasier i pancreas og deres betydning i forhold til operasjonsindikasjon.

 

 

Figur 2.Typiske aspiratverdier fra cystiske pancreaslesjoner. Pilene i parentesene indikerer verdier ved etablert malignitet.

Inndeling

Cystiske pancreas lesjoner deles i to hovedkategorier: non-neoplastiske og neoplastiske. Pseudocyster er vanligste lesjon totalt sett og dominerende blant de non-neoplastiske, hvor man og finner simple retensjonscyster og sjeldnere ekte epiteliale cyster. De cystiske neoplasmene har man kjent til i over 100 år, men de ble tidligere kun rubrisert som cystadenom eller cystadenocarcinom. Compagno og Oertels arbeider fra 1978 representerer i så måte et tidsskille. De erkjente at det forelå to hovedvarianter: serøse og mucinøse cystiske neoplasmer, og at kun de mucinøse via adenomcarcinom sekvensen hadde malignt potensial. Neste milepæl representerer en publikasjon av Ohashi i 1982, med kasuistikker av mucinproduserende pancreas cancer og ductectasi. Artikkelen var på japansk og forfatteren endoskopist, og den lå i vesten uoppdaget til tidlig på -90 tallet. Den gav imidlertid startskuddet til inndelingen av de mucinøse neoplasmer i to kategorier med ulikt histologisk bilde, epidemiologi og håndtering. WHO kom i 1996 med dagens definisjoner og nomenklatur. Av de cystiske pancreas lesjoner vil ca 90 % være non-neoplastiske/enkle cyster og ca 10 % neoplasier. Blant de cystiske neoplasmer utgjøres over 90 % av disse igjen av SCN (serøs cystisk neoplasme), IPMN (intraductal papillær mucinøs neoplasme) og MCN (mucinøs cystisk neoplasme), og andre lesjoner er tilsvarende sjeldne. Vi må imidlertid nevne SPPN (solid pseudopapillær neoplasme) som finnes hos unge kvinner og ofte når betydelig størrelse uten altfor alarmerende klinikk. Videre at nekroser og cystisk degenerasjon kan finnes både i primære pancreas adenocarcinomer, neuroendokrine tumores og metastaser til pancreas. Nedenfor gjengis noen hovedtrekk ved de tre viktigste gruppene:

 

De serøse cystiske neoplasmer (SCN)

Rundt ¾ av pasientene er kvinner med typisk alder 60 – 70 år. Billedmessig sees en lesjon med ansamlinger av små cyster < 2 cm - ofte mikrocystiske - gjerne med et sentralt arr (bilde 2). Lesjonen når ofte flere cm størrelse. Tilvekstrate estimeres til 5 – 10 mm/år, men vekstraten kan øke ved diameter > 4 cm. I det største publiserte singel institusjons-materiale med 158 pasienter operert ved Johns Hopkins 1988-2002, var median diameter av tumor 5,1 cm. 42 % av lesjonene var lokalisert i caput, 48 % i corpus eller cauda, 7 % i proksimale corpus, 3 % diffust i hele kjertelen og 1,3 % var maligne [2]. SCN kan således for alle praktiske formål regnes som en benign lesjon.

 

 

Bilde 3.Typisk hovedgang IPMN. Figuren viser hovedgang IPMN med mural nodule. Obstruert og dilatert pankreas gang med påfølgende atrofi/fibrose distalt.

Intraduktal Papillær Mucinøs neoplasi (IPMN)

IPMN er en mucinøs tumor utgående fra ductepitelet og regnes som en premalign tilstand med klassisk adenom – adenocarcinom sekvens. Kjønnsratio menn: kvinner er ca. 2:1. Lesjonen oppstår typisk i 50-70 års alder. Denne tumortypen er oftest lokalisert i caput, men kan finnes overalt i kjertel og er tidvis multifokal. Seigt mucin fra papille ved ERCP er diagnostisk. Den deles i to varianter, med vesentlige forskjeller; Hovedgangs- /”Main duct” IPMN (M-IPMN) og Side-gangs/ ”Branch duct” IPMN (B-IPMN). Ved M-IPMN sees cystisk utvidelse av ductus pancreaticus på grunn av mucinplugg eller murale noduler (bilde 3). M-IPMN har høyest andel maligne lesjoner og prognosen ved M-IPMN er således signifikant dårligere enn for B-IPMN. I et reseksjonsmateriale fra Massachusetts General Hospital og University of Verona på 140 pasienter med M-IPMN, hadde 12 % adenom, 28 % borderline, 18 % ca-in-situ og 42 % cancer [3]. Ved B-IPMN sees cystisk dilatasjon av en eller flere pancreassidegrener, godt visualisert ved MRCP (bilde 4). Lesjonen er oftest benign, og i et reseksjonsmateriale med 145 pasienter fra nevnte to institusjoner var 46 % adenom, 32 % borderline, 11 % ca-in-situ og 11 % cancer [4].

 

Bilde 4. MRCP bilde ved sidegangs IPMN. Til forveksling likner MRCP bildet en drueklase

Mucinøs cystisk neoplasme (MCN)

MCN er tykkveggede cystiske neoplasmer som i utgangspunktet ikke kommuniserer med gangsystemet. Epitelforandringer utvikler seg også her gjennom en adenom- carcinom sekvens, og patognomont er en bakgrunn av ovarialt stroma. Tilsvarende sees ved ovariale mucinøse tumores og sjeldne mucinøse neoplasmer i krøs, retroperitoneum, lever og milt. Dette har ledet til tanken om felles utgangspunkt i ektopisk ovarialvev. I en review med 344 opererte pasienter, var 94,6 % av tumores lokalisert i corpus/cauda, 99,7 % av pasientene var kvinner og 26,6 % av svulstene var maligne. Median alder 47 år (18-95) [5]. Dette er klassiske data og lenker MCN til perimenopausale kvinner, og tumorlokalisasjon distalt i pancreas. Solid pseudopapillær neoplasi (SPPN) SPPN kalles også Franz-Gruber-tumor og ble første gang beskrevet i 1959. En review av 718 pasienter rapportert i engelsk litteratur viste at dette er store svulster med median diameter 6,1 cm (1-35 cm), dels cystiske og dels solide med lokalisasjon 36 % i cauda, 15 % i corpus og 34 % i caput. 10 % var lokalisert i både corpus og cauda og 3 % i både caput og corpus [6]. De rammer typisk unge kvinner i 20-30 årene.

 

Diagnostikk

En del lesjoner uten neoplastisk malignt potensial blir i dag operert fordi den preoperative differensialdiagnostikk er vanskelig. Noen symptomer og funn kan imidlertid være av stor hjelp i den preoperative utredning.

 

Anamnese/epidemiologi

Kan avklare om pasienten nylig har hatt pancreatitt, og derav om lesjonen kan være en pseudocyste. Men bemerk at noen neoplasmer kan debutere nettopp med symptomet pancreatitt. Lokalisasjon, alder og kjønn kan sannsynliggjøre etiologi utfra epidemiologisk kunnskap. For eksempel er det som nevnt perimenopausale kvinner som får MCN, slik at en mucinøs cystisk lesjon i pancreas hale/corpus hos en mann må betraktes som sidegrens IPMN. Tilsvarende vil en liknende lesjon i caput pancreatis – selv hos en kvinne – overveiende sannsynlig også være sidegrens IPMN. En større lesjon med et inhomogent pseudopapillært bilde hos kvinne i 20 årene, representerer SPPN til det motsatte er bevist.

 

Billed diagnostikk

CT eller MR er obligat. Mange lesjoner er karakteristiske og vil kunne identifiseres preoperativt. M- IPMN vil typisk ha funn med betydelig dilatert hovedgang, gjerne med utstansinger pga mucinplugger. Mucin fra papillen ved ERCP er diagnostisk. Serøst cystadenom vil i underkant av 50 % fremtre billedmessig typisk, med sentralt arr og multiple små cyster som samlet danner et ”starburst” bilde. Noen lesjoner vil imidlertid forbli billedmessig udefinerbare.

 

EUS med FNA

Cysteaspirasjon via EUS-veiledet punksjon til måling av mucin og cancermarkører som CEA, CA-19-9 etc, benyttes i større sentre, men er lite tilgjengelig i Norge. Truls Hauge fra gastromedisinsk avdeling, UUS holdt innlegg om emnet. Hans avdeling har den senere tid fått relativt betydelig erfaring med endoskopisk ultralyd ved cystiske pancreastumores. Etter hans syn kan EUS skille effektivt serøse og mucinøse tumores ved mucinfarging av aspirat. CEA er god markør for mucinøse neoplasmer, med cut-off på verdi 800, mens CA19-9 er positiv bare hos halvparten. Et ankepunkt mot EUS med punksjon er mulighet for tumor-seeding. Det finnes rapporter på at det har skjedd, men er sannsynligvis sjelden. Amylase vil typisk være forhøyet i pseudocyster og IPMN, da disse kommuniserer med gangsystemet. MCN gjør normalt ikke det, med mindre tumor eroderer inn i gangsystemet (Tabell 1). Cytologi anvendes også, men har av naturlige grunner lav sensitivitet. Dersom FNA utføres, skal det være EUSveiledet. Percutan diagnostikk frarådes.

 

PET

PETs posisjon i det diagnostiske landskap er uavklart. Generelt skal nevnes igjen at diagnostikk i prinsipp er rettet mot identifikasjon av den aktuelle lesjon, ikke om den er malign eller ei. Dette fordi tilstander med malignt potensial skal receseres etter retningslinjer, uavhengig av etablert invasiv cancer. Erfaringer med PET så langt viser at ved korrekt selektert maligne lesjoner, er det samtidig på konvensjonell billeddiagnostikk stigmata som uavhengig kvalifiserer til operasjon.

 

Behandling

I den kliniske hverdag presenteres vi for billedfunn av cystiske lesjoner i pancreas, enten tilfeldig påvist eller ved utredning av relaterte abdominalsmerter. Man må ta stilling til hva lesjonene representerer – om det er neoplasme eller ikke – og videre om de skal receseres, kontrolleres eller kan glemmes. Formålet med utredningen er ikke nødvendigvis å skille malign fra benign, men å identifisere neoplasmer som har malignt potensial, for eventuelt å recesere dem i preinvasiv fase. Cystiske pancreas neoplasmer som er blitt invasive, har ved positiv lymfeknute (N+) status vesentlig bedre prognose enn ordinære adenocarcinomer. Glandelmetastasering representerer derfor ikke isolert sett kontraindikasjon mot kurativ kirurgi. Totalvurderingen blir en sum av kunnskap om lesjonenes naturlige forløp, det kirurgiske inngreps risiko og pasientens medisinske tilstand.

 

Et avgjørende anliggende er å gjøre mer nytte enn skade ved å operere dem som har nytte av det, og ikke påføre risiko både på grunn av operasjon og unødvendig tap av pancreasvev til dem som ikke har nytte av operasjon. Sagt på en annen måte ønsker man å unngå operasjon på lesjoner uten malignt potensial. Videre må man vurdere ikkekirurgisk håndtering hos enkelte, selv ved mucinøse neoplasmer, under hensyn til inngrepets omfang, pasient alder og lesjonenes ofte indolente forløp. Nytteeffekten ved kirurgi kan tapes ved en for aggressiv tilnærming hos medisinske risiko pasienter.

 

 

 

Bilde 5. Serøst cystadenom i pancreas. Samling av flere cyster fra 1mm til 20 mm. Multiple microcyster gir ”honning kake” konsistens på snittflate. Lobulert ytre kontur og sentralt forkalket arr er klassisk (piler). Fra RadioGraphics.

Reseksjonsalternativer

Ivar Gladhaug, Rikshospitalet gav en oversikt over de ulike reseksjonsalternativer ved cystiske pancreastumores. Disse er distal reseksjon, Whipples prosedyre, enukleasjon/ lokal reseksjon, sentral-/midtre reseksjon og total pancreatectomi. To forhold er sentrale i vurderingen av reseksjonsalternativ; utbredelse ved preoperativ utredning og vurdering av malignitetsrisiko i gjenværende del av pancreas ved begrenset reseksjon. Frysesnitt av reseksjonsflater hører alltid med.

 

Laparoskopiske reseksjoner

Bjørn Edwin, Rikshospitalet orienterte om laparoskopiens plass i behandling av cystiske pancreas tumores og framholdt at alle distale reseksjoner burde gjøres laparoskopisk. Rikshospitalet har sannsynligvis det største materiale i verden med 130 laparoskopisk distale pancreasreseksjoner fra 1997. Fistelfrekvens er 10 %, og det finnes ikke noen god metode for å unngå dette.

 

Behandling av de enkelte lesjoner

SCN: I Gladhaugs presentasjon ble det understreket at det ikke finnes noen endelig vedtatt standard for behandling og oppfølging. Det anbefales en selektiv tilnærming til reseksjon som legger vekt på symptomgivende tumores og økning av tumors størrelse. Det viktigste er å avgrense SCN fra de klart premaligne lesjonene MCN og IPMN. Dersom lesjonen ikke klart kan skilles fra disse, vil hovedregelen være reseksjon, der total pancreatectomi sjeldenere vil være aktuelt. Ved IPMN må man grunnet ulik biologi skille mellom M-IPMN og B-IPMN. Ved førstnevnte tilstand er reseksjon nærmest alltid indisert og i alle fall ved duct diameter >10 mm, murale noduler eller symptomer. Under slike betingelser finnes malignitet hos 40 – 60 %. Tilstanden ekspekteres således sjelden når diagnosen først er etablert. Oftest utføres begrenset reseksjon men hvis forandringene er ”globale”, kan total pancreatectomi bli nødvendig. 5 års overlevelse ved malign histologi er ca 60 %, og er selv ved N+ status vesentlig bedre enn for ordinære adenocarcinomer i pancreas [3].

 

I Gladhaugs presentasjon ble det understreket at det er diskusjon om hva man bør gjøre med IPMN med ufri reseksjonsrand. Flere vil velge å recesere ytterligere en brem – om nødvendig total pancreatectomi, i hvert fall om in citu/ invasive forandringer påvises. Anført av et arbeid fra Frankrike er det fremmet forslag til kriterier for utvidet reseksjon basert på frysesnitt fra reseksjonsflate: IPMN adenom eller mer i hovedgang, borderline IPMN eller mere i sidegang eller invasivt carcinom [7]. Temaet diskuteres også i IAP guidelines [8]. Maligne stigmata ved B-IPMN er diameter over 3 cm, murale noduler, septa eller symptomer. Uten disse stigmata ansees det trygt å ekspektere med 3 – 6 mnd intervall. Ved etablerte stigmata er malignitetsfrekvens 10- 20 %, men sikker radiologisk preoperativ diagnostikk er vanskelig. 5 års overlevelse ved malign histologi angis også her til ca 60 % [4].

 

MCN-lesjoner har som nevnt malignt potensiale, og de fleste vil være kandidater for reseksjon etter at diagnose er stilt. Ved diameter under 3 cm finnes ikke invasiv malignitet, og miltbevarende kirurgi kan utføres. Ved malign histologi er 5 års overlevelse igjen ca 60 %, og prognose ved N+ status også her vesentlig bedre enn for ordinære adenocarcinomer [5]. MCN skal resekteres med minst mulig omfattende reseksjon og alt overveiende med distal pancreasreseksjon. Lesjonene er ikke multifokale og det er lite aktuelt med total pancreatectomi. SPPN er lavgradig maligne og skal receseres aggressivt, selv ved metastatisk sykdom. De er sjelden (aldri) multifokale og det anbefales så parenchym-sparende reseksjon som teknisk mulig. Det er således lite aktuelt med total pancreatectomi.

 

Håndtering i Sverige

Johan Permert fra Huddinge sykehus i Stockholm fortalte i sitt innlegg at hos dem utgjorde cystiske pancreastumores 17 % av de siste 400 gjennomførte tumorreseksjoner. Den økende frekvensen skyldes i følge Permert trolig økt deteksjon og ikke økt insidens. Huddinge sykehus har et nedslagsfelt på 2-3 millioner mennesker. Permerts oppfatning var at slike tumores bør håndteres på et høyvolumsenter, et navn han imidlertid mislikte og gjerne heller ville kalle kompetanse- og ressurssenter via en regional samordning. Vurderinger av cystiske pancreastumores bør etter Permerts oppfatning gjøres ved en multidisiplinær konferanse, med konsensusbeslutninger. På Huddinge er det ukentlig et multidisiplinært telemedisinsk beslutningsforum hvor aktuelle pasienter diskuteres og hvor videre utredning og behandling for hver enkelt pasient fastlegges. Han mente at enkle cyster og serøse cystiske neoplasmer (SCN) ikke skal opereres med mindre de gir lokale symptomer, mens alle IPMN (intraductal papillær mucinøs neoplasme) og mucinøse cystiske neoplasmer (MCN) potensielt skal opereres. Beste billedframstilling fåes ved MR, mens endoskopisk ultralyd (EUS) er nyttig for analyse av CEA, mucin, amylase og cytologi.

 

Videre planer for arbeidet i Norge

Det skal arbeides med en sentral registrering av cystiske pancreastumores. Kim Aanonsen, Gastromedisinsk avdeling, UUS, vil være leder for denne virksomheten.

 

Litteratur:

Det er publisert internasjonale retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av cystiske pancreas neoplasmer [8]. Videre refereres til to publikasjoner av nyere dato, begge fra renomerte sentre i verden. De representerer største publiserte reseksjonsmaterialer for M-IPMN hhv B-IPMN og gir verdifull informasjon om det preoperative kliniske spektrum og onkologiske resultat etter reseksjon [3, 4]. Andre sentrale artikler er en review om MCN [5] samt til nå største singel institusjonsmateriale etter reseksjon av SCN [2].

 

Referanser

1. Fernández-del Castillo C, Warshaw AL. Cystic neoplasms of the pancreas. Pancreatology. 2001;1(6):641-7.

2.Galanis C et al. Resected serous cystic neoplasms of the pancreas, review of 158 pts. J Gastroint Surg 2007; 11: 820-826

3.Saliva R et al. Main duct IPMN of the pancreas. Ann Surg 2004; 5: 678 – 687

4.Rodriguez JR et al. Branch duct IPMN. Gastroenterology 2007; 133: 72 – 79

5.Goh B et al. A review of mucinous cystic neoplasms of the pancreas defined by ovarian-type stroma: Clinicopathological features of 344 patients. World J Surg 2006; 30: 2236 – 2245.

6.Papavramidis T, Papavramidis S. Solid pseudopapillary tumors of the pancreas: review of 718 patients reported in English literature. J Am Coll Surg. 2005 Jun;200(6):965-72.

7. Couvelard A et al. Frozen section of the pancreatic cut surface during resection of IPMN. Ann Surg 2005; 242:774-780

8.Tanaka M et al. International guidelines for management of IPMN and MCN of the pancreas. Pancreatology 2006; 6: 17 – 32