Primær terapi ved tidlig brystkreft

(Kirurgen 1/09)

Referat fra den 11. internasjonale kongressen om i St.Gallen, Sveits, 11. – 14. mars 2009. Dette brystkreftmøtet arrangeres annethvert år i mars måned og anses av mange å være det viktigste møtet for onkologer og kirurger som arbeider innen brystkreftfaget. Det var i underkant av 5.000 deltakere på kongressen i år.

Skrevet av Ellen Schlichting, Bryst- og endokrinkirurgisk avdeling, Oslo universitetssykehus, Ullevål
5. august 2009

På slutten av hver kongress arrangeres et konsensusmøte hvor ca. 40 internasjonale eksperter samles på et podium og enes om nye anbefalinger vedrørende optimal behandling av tidlig brystkreft. Disse såkalte ”St.Gallen anbefalingene” danner basis for anbefalinger i de fleste vestlige land.

”Yes, we can”

Det er galopperende utgifter til kreftmedisin og stadig flere som får kreft, slik at oppfordringen innledningsvis ved årets kongress var å ta hensyn til den finansielle krisen i verden og tenke nøyere gjennom effekt av behandling før nye medikamenter tas i bruk. Til nå har den medisinske verden vært relativt upåvirket av de store, globale, økonomiske problemene. Temaet var for øvrig også sentralt i februarnummeret av Lancet [1]. Obamas valgspråk ”yes, we can!” ble for øvrig brukt i mange sammenheng.

Antihormonell behandling

Langvarig antihormonell terapi er en viktig del av behandlingen av de fleste brystkreftpasienter. Men en ulempe med slik langvarig behandling er utvikling av resistens mot medikamentet. Utvikling av antihormonell resistens er godt beskrevet i en artikkel av Jordan [2]. Ved fase 1 resistens vil selektive østrogen receptor modulatorer (SERMs), som for eksempel det mye brukte tamoxifen, stimulere tumorvekst i bryst og endometrium og når SERM behandlingen stoppes, vil fysiologisk østrogen fortsette tumorveksten. Fase 2 resistens oppstår etter 5 år eller mer med antihormonell behandling og her vil SERM fortsette å stimulere til tumorvekst, men fysiologisk østrogen indusere apoptose og tumorregresjon. I laboratoriemodeller ser man nå på om østrogen kan benyttes til å ødelegge fase 2 resistente kreftceller og om vi derved kan forbedre den antihormonelle behandlingen. Det vil unektelig bli vanskelig for pasienter å forstå hvorfor man en periode skal bruke østrogentilskudd i behandling av en brystkreftsykdom som i mange tilfelle er forårsaket av østrogen!

Redusert østrogenbruk

Forekomsten av brystkreft i USA er redusert de siste 5 årene. Hvorfor det i et land med ugunstige livsstilsfaktorer og hvor mammografiscreening ikke er gjennomført? De siste 20 årene har forekomsten av brystkreft jevnlig økt i hele den vestlige verden pga tidligere menarche, sen førstegangsfødsel, endring i livsstil og body mass index samt bruk av østrogen i overgangsalder. Fra 2003 så man en 2/3 reduksjon i bruk av østrogen i USA på bakgrunn av nye studier som viste at østrogentilskudd var årsak til økt risiko for brystkreft (i tillegg til andre bivirkninger). Risikoen økte med varighet av østrogentilskudd (Million Women Study viste en 2 ganger økt risiko for brystkreft), men effekten var reversibel når man sluttet å bruke østrogen. Denne plutselige og store reduksjonen i bruk av østrogen har gitt mulighet for å studere effekten som om det var en stor studie. I California var det slik at de områdene med høyest bruk av østrogen før 2003, fikk den største reduksjonen i brystkreftinsidens. I Europa har man sett en reduksjon i brystkreftforekomst i Frankrike, Tyskland og England, mens det ikke har vært så store utslag ennå i Norge, Italia og Nederland. Årsaken antas å være at i USA brukte 40% av postmenopausale kvinner østrogen, mens i Nederland var det bare 10% av kvinnene som brukte dette. I forbindelse med rådgivning av kvinner som ønsker å bruke østrogen kan man gå inn på www.SeeMyRisk.com og få svar på hva som er den enkelte pasients økte risiko ved å bruke østrogen avhengig av hvor lenge man planlegger å bruke det.

Mot en mer skreddersydd behandling

Brystkreftbehandling handler mer og mer om målrettet behandling basert på den enkelte tumors biologiske forandringer. Dette er bl.a. faktorer som vi allerede i dag tar hensyn til som østrogen og progesteronreceptorstatus og HER2 status, men Ki67, uPA /PAI -1, mTOR er nye kandidater. Hvor viktig er disse tumorbiologiske faktorer i forhold til mer tradisjonelle faktorer som tumorstørrelse og lymfeknutestatus? Det er et problem at man finner store forskjeller i resultat for tumorbiologiske faktorer målt ved ulike laboratorier. Dette kan bidra til at pasientbehandlingen blir dårlig og i verste fall at feil behandling gis (for eksempel ved feilaktig svar om at en tumor er receptor negativ vil dette frata en kvinne muligheten for mye bedre prognose ved at hun ikke får endokrin behandling). Selv med nye genanalyser av tumor, som for eksempel MammaPrint (70 gene signature), finner man at tumorstørrelse og lymfeknutestatus fortsatt er av like stor verdi for å si noe om prognose. Alle de nye tumorbiologiske testene er ressurskrevende, men ingen av dem har til nå endret behandlingsstrategier. Det er en stor heterogenitet både på det histopatologiske, molekylære og kliniske nivå ved brystkreft. Det er for eksempel ulike genekspresjonsmønstre (både mRNA og microRNA) og proteinekspresjon i svulster av samme histopatologisk type. Ulike biologiske prosesser gjør at det også er store forskjeller i stroma mellom svulster. Vanlige histopatologiske analyser gir mye informasjon som for eksempel at desto lavere nivå av ekspresjon av hormonreceptorer, jo høyere mulighet er det for effekt av kjemoterapi. Invasive lobulære carcinom responderer dårlig på kjemoterapi, mens høygradig invasivt ductalt carcinom med stor grad av sentral nekrose er svært sensitiv for kjemoterapi. Det pågår randomiserte kliniske studier for å se nærmere på nytteverdien av tradisjonelle morfologiske og immunfenotypiske analyser kontra nye genekspresjonsanalyser.

Kjemoprevensjon

Kjemoprevensjon er bruk av medisin for å forhindre eller forsinke utvikling av kreft. BRCA 1 bærere er oftest trippelnegative mens BRCA 2 bærere oftest er østrogen- og progesteron receptor positive. Risiko for å utvikle brystkreft om du er BRCA 1 bærer er 50-80% og for BRCA 2 40-70%. Profylaktisk mastectomi gir 80% fornøyde pasienter og er det beste alternativet for denne pasientgruppen inntil videre. Tamoxifen kan være aktuelt hos østrogenreceptorpositive kvinner, men ble ikke anbefalt pga bivirkninger.

Molekylær imaging

Molekylær imaging av tumorbiologi og metabolisme kommer nå for fullt. Det kan benyttes ved screening, preoperative vurdering, staging og for å guide målrettet behandling. Flere imagingmodaliteter kan benyttes og tracere kan merkes med et kontrastmiddel for MRI, med fluorescerende farge for optisk imaging eller et radioaktivt stoff for PET (positron emisjon tomografi) og SPECT (singel foton emisjon computer tomografi). Man studerer gjerne glucosemetabolisme og DNA syntese og begge er gjerne økt i kreftceller. Molekylær imaging av bl.a. østrogenreceptor og HER 2 receptor er mulig. Dette kan videre benyttes i forbindelse med målrettet behandling og så vurdere responsen av denne. På dette området forventes snarlig store framskritt!

Oppfølging

Oppfølgning av pasienter etter brystkreftbehandling bør gjøres hvis det er slik at prognosen forbedres av tidlig oppdagelse av recidiv og dersom livskvaliteten bedres som følge av dette. Det er ikke vist at det spiller noen rolle om det er spesialist eller fastlege som følger opp pasientene eller om kontrollene gjøres jevnlig eller når pasienten føler behov for det (on demand). Randomiserte studier har heller ikke vist at mer intens oppfølgning (hyppige kontroller inkl. biokjemiske og radiologiske undersøkelser) bedrer overlevelsen eller livskvaliteten, men er 3 ganger dyrere. Det er ingen randomiserte studier som viser at det er nyttig med årlig mammografi, men det anses vanskelig å gjennomføre slike studier. Det er ingen evidens på at tidlig behandling av metastatisk sykdom forbedrer overlevelsen. PET og tumormarkører som CA 15-3 og CA 27-29 har ingen plass i oppfølgningen av ovennevnte grunner. Det er heller ingen grunn til å følge opp høyrisikopasienter mer intenst. Jo mer aggressiv sykdom, desto kortere tidsintervall mellom asymptomatisk og symptomatisk recidiv. Sjansen for at dette er et kurabelt recidiv er liten og den korte overlevelsestiden etter påvist recidiv gjør behandlingen lite viktig. AS CO og St.Gallen anbefaler fortsatt årlig mammografi og klinisk undersøkelse av pasienter operert for brystkreft, men betydningen av kontroller er overvurdert, spesielt hos pasienter.

Lang utprøvningstid

Trastuzumab (Herceptin) forventes å bidra til å forhindre recidiv av brystkreft hos 28.000 pasienter i 10 år, beregnet i 5 EU land. For Norge er det også gjort kostnytte beregning av dette antistoffet og det er en stor gevinst å benytte dette til HER2 positive pasienter. HER2 ble identifisert i 1981 og den store HERA trialen (5102 pasienter, Norge også er med) vil være ferdig i 2011. Det tar altså lang tid (30 år) før et nytt medikament er ferdig utprøvet klinisk! Foreløpige tall viser at det er en 24% forbedring i disease free survival etter 4 år, mens det ikke er sett signifikans for overall survival. Dette antas å skyldes at det skjedde en crossover til Herceptin (885 pasienter) fra en observasjonsarm i 2005. Lite cardiotoksisitet er rapportert. Fortsatt usikkerhet vedrørende varighet av behandlingen og om den bør gis sekvensielt og evt. sammen med andre medikament som for eksempel lapatinib eller angiogenesehemmer. Studier pågår for å evaluere dette.

Høy residivfrekvens blant unge

Brystkreft hos unge kvinner er tradisjonelt forbundet med dårligere prognose. Denne pasientgruppen har høyere recidivforekomst og bør de derfor behandles annerledes? Brystkreftpasienter under 35 år har en risiko på 8-10% for å være BRCA1/2- bærere. Ved å unngå 4 lokale recidiv i denne aldersgruppen, kan man unngå ett dødsfall (denne hyppig refererte 4:1 ratio er dog basert på studier der det ikke ble gitt adjuvant behandling). Mange studier har vist at ung alder og manglende boostbestråling er de to viktigste risikofaktorene for lokalt recidiv. Adjuvant systemisk behandling reduserer risikoen med 50%. Emiel Rutgers sa det slik at desto yngre pasient og bedre forventet prognose, desto større grunn for å fjerne brystet framfor brystbevarende operasjon.

Sentinel node

Sentinel node (SN) gjøres i dag på alle indikasjoner ved brystkreft unntatt ved inflammatorisk cancer, positiv SN og neoadjuvant behandling. Veronesi jr. la fram resultat fra Milano som viste at det beste var å gjøre SN etter gjennomført neoadjuvant behandling og ikke før behandlingsstart. Det er da bare nødvendig med ett kirurgisk inngrep, man får en god vurdering av om det har vært en komplett patologisk respons i lymfeknutene (20-40% har det) og antall aksilletoilett reduseres. For å gjenfinne tumorstedet i brystet dersom man også planlegger brystbevarende operasjon eller setter radioaktiviteten peritumoralt, tatoveres det fire punkter der tumor er lokalisert før neoadjuvant behandling. Ved evt. brystbevarende operasjon er det ikke anbefalt å gjøre peroperative frysesnitt av reseksjonsrendene da dette ikke er til å stole på. I en metaanalyse av Y. Xing (21 studier, 1273 pasienter), var det en identifikasjonsrate for SN på 90%, falsk negativ på 12% og metoden ble anbefalt til pasienter som var klinisk N0 ved diagnosetidspunkt. PET har en høy andel falsk negative og kan ikke benyttes til å selektere pasienter til SN.

Kirurgisk teknikk viktig

Det beste kirurgisk vinklede innlegget ble holdt av Monica Morrow fra New York og handlet om reseksjonsrender. Hvor mye er nok? Allerede fra Fisher, NSABP B06 og Hollands studier (fra 1988) vet vi at en ”fri” reseksjonsrand ikke betyr det samme som at det ikke er mer tumorvev igjen i brystet. Men hvis det er lite tumorvev igjen, kan dette vanligvis kontrolleres vha stråleterapi som er rutine etter brystbevarende operasjon. Vurdering av render er ikke-eksakt og muligheten for å påvise resterende tumorvev i kantene avtar med hvor lang tid det tar fra primæroperasjon til neste inngrep fordi det danner seg fibrøst vev der. Hva som anses som en adekvat margin varierer mellom USA og Europa og innad i Europa. Det er ingen overbevisende studier som viser at det er noen sammenheng mellom recidiv og avstand fra reseksjonsrand så lenge den er vurdert å være fri for tumorvev. Resultatet av lokalbehandling avhenger av en interaksjon mellom mengde tumorvev, biologi og terapi. Lokale recidiv kan skyldes stor tumor eller aggressiv biologi. Det viktige er at det ikke er tumorvev i selve reseksjonsranden (”no tumor on ink”) og at man tar hensyn til andre pasientvariable som alder, utbredelse og grad ved vurdering av om det bør gjøres rereseksjon. Altså fortsatt noe uklarhet om hva som skal oppfattes som fri reseksjonskant. For DCIS ble det anbefalt 2mm fri kant pluss MR etter operasjonen for å dokumentere at all mikrokalk var fjernet (jeg trodde MR var problematisk kort tid etter operasjon, men dette ble ikke kommentert). Ved LCIS er det ingen grunn til rereseksjon ved ufri reseksjonsrender.

Aksilletoilettets betydning

Er det nødvendig å gjøre aksilletoilette selv om SN er positiv? Vi vet jo at man finner flere mikrometastatiske foci desto mer man leter/snitter. Selv ved makrometastaser er det ikke sikkert at aksilletoilette er indisert. Det er mulig at det kun er hos pasienter med stamceller i SN metastasen at aksilletoilette er nødvendig. Det pågår randomiserte studier for å avklare aksilletoilettets betydning (aksilletoilette kontra kun observasjon). Ved små bryst-tumores og lav risiko er det trolig ikke nødvendig engang å gjøre SN. Det antas at aksilleinngrepene vil bli færre og mindre i årene som kommer.

Profylaktisk mastektomi

Er kontralateral profylaktisk mastektomi å anbefale? I USA har det fra 1998-2005 vært en økning på 148% av denne typen inngrep (fra 2.1 til 5.2%). Den årlige risikoen for kontralateral brystkreft er bare 0.5 til 0.7%, men det blir en ca. 20% livstidsrisiko for en 35 åring og 3.5% for en over 50 år. I autopsistudier fra 1986 fant man at 68% av alle hadde brystkreft, ved kontralaterale, blinde, biopsier har man funnet cancer hos 6-18%, ved kontralaterale profylaktiske mastektomier 4.6% (hvorav 1.5% infiltrerende, resten DCIS) og ved MR staging 4%. Kontralateral prof. mastektomi vil forhindre kreft i dette brystet hos 91-97%. Lobulære carcinom er ikke bilaterale og er ingen indikasjon for kontralat. prof. mastektomi. Selv om LCIS er bilateral, er det svært liten indikasjon for bilateral operasjon. Det anses ikke nødvendig å gjøre SN ved kontralat.prof.mastektomi. I en studie der SN ble gjort hos 155 pasienter, var det bare to med positiv SN og begge hadde samtidig invasiv cancer i det kontralaterale brystet. MR bør gjøres som preoperativ utredning.

Stråleterapi

Det kommer stadig flere gode resultat etter intraoperativ stråling (IORT ). Fra Milano er det publisert en studie på 142 pasienter som bare fikk IORT og ingen senere bestrålning hvor 2.6% har fått lokalt recidiv nær primæroperasjonen og 1.1% i annen kvadrant, til sammen 3.7%. Jeg fikk ikke med meg observasjonstiden. IORT er også benyttet der pasienter har fått recidiv etter tidligere brystbevarende operasjon og til og med hos de få som har fått lokalt recidiv etter primært å ha fått IORT og hos gravide som ønsker brystbevarende operasjon (Galimberti V. Ann Surg Oncol 2008). Det er hovedsakelig to metoder som benyttes for å gi IORT og det pågår studier av begge metoder (ELIOT boost study og TARGIT ). For lavrisikopasienter ser IORT ut til å være lovende.

Paneldiskusjon

Fra den avsluttende paneldiskusjonen om nye retningslinjer var det enighet (92%) om at aksilletoilette kan utelates ved mikrometastaser i SN eller der det er liten risiko for gjenværende tumorvev i aksillen, alle mente det var indisert med reeksisjon der det var cancervev i reseksjonsranden, men bare 80% mente det var nødvendig om det bare var DCIS i randen. 61% mente at stråleterapi kunne utelates hos eldre med DCIS og 59% mente det kunne utelates hos alle med lavgradig DCIS. IORT ble fortsatt ansett som eksperimentell behandling. Det ble en del diskusjon om bruken av Ki67 i klinikken, men bare 30% mente denne proliferasjonsmarkøren var nødvendig for valg av endokrin behandling. Det var også mye diskusjon rundt bruken av genekspresjonsanalyser for å gruppere pasienter etter grad av risiko. 80% mente dette var et viktig hjelpemiddel i tillegg til histopatologiske vurderinger. Ovariesuppresjon ble anbefalt i tillegg til tamoxifen hos premenopausale av 87% av paneldeltakerne. For postmenopausale mente 68% at alle skulle ha aromatasehemmer (AI), men det ble ingen enighet om upfront eller sekvensiell behandling og evt. rekkefølge så vidt jeg fikk det med meg. 38% mente at 5 år var tilstrekkelig tid for behandling med AI, mens 38% svarte vet ikke på dette spørsmålet.

Som en oppsummering vil jeg si at det var et svært lærerikt møte og at norske anbefalinger er helt i tråd med anbefalinger fra St.Gallen. Kombinert bruk av genekspresjonsanalyser og histopatologiske parametre til å vurdere behandlingsalternativ og risikoanalyse er nok det området hvor det vil skje mest i nær framtid.

Referanser

1 Lancet (vol 373, 527-9)

2 Jordan, Cancer Cell 2004;5:207-13