Brystkreft diagnostikk og behandling - En lang og spennende historie

(Kirurgen 1/08)

Mange vil nok spørre seg om brystkreftens historie fra oldtiden og fremover overhode har noen betydning for dagens medisinske praksis. Jeg mener at det har den. Det er gjennom kunnskap om tidlige tiders oppdagelser og dystre feilgrep at vi får den nødvendige ballast til å stille spørsmål om klokskapen i det vi i dag foretar oss,- og optimisme nok til å tro at det kan forbedres.

Skrevet av Rolf Kåresen, Leder av Fagmedisinsk forening for bryst- og endokrinkirurgi, Ullevål universitetssykehus
5. august 2009

Oldtiden

De eldste nedtegnelser som peker i retning av kunnskap om brystkreft er 3-4000 år gamle og finnes Edwin Smitt’s papyrus ruller, muligens skrevet ned av Imhotep, lege og arkitekt for pyramider i det 30. århundre før Kristus (fK) (1,2). Han omtaler åtte kasus vedrørende brystsykdom, de fleste skader. Men et av dem beskriver kuler i brystene og sier at dersom en finner slike kuler og de føles kjølige ved berøring, er dette et meget alvorlig tegn når det gjelder utsikter til helbredelse. I motsetning til en aktiv holdning for de øvrige syv casus, er det hans overbevisning at i dette tilfelle vil ikke noen form før behandling hjelpe. Ikke usannsynlig at dette er en beskrivelse av lokalavansert brystkreft og at den terapeutiske nihilismen var basert på erfaring.

Greske og romersk periode (460 år fK til 475 eK) - kunnskapsbasert

Gresk medisin i århundrene før og etter Kristus var basert på kunnskap, i hovedsak god observasjon og emperi. Hippokrates (460-375 fK) beskrev i detalj en kvinne med blodig sekresjon fra brystvorten og noterte seg at når denne stoppet, var hun døende. Han assosierte brystkreft med opphør av menstruasjon (vel forenlig med overhyppigheten hos eldre kvinner) og forsøkte derfor å få i gang igjen menstruasjonen hos yngre kvinner med brystkreft. Bakgrunnen for denne troen på at blødningen var av det gode, lå i hans humoralteori om sykdomsårsak. Etter hans oppfatning var en god ballanse mellom de fire kroppsveskene, blod, lymfe, gul og sort galle avgjørende for god helse.

Senteret for den gresk/romerske medisinske kunnskapen lå i Aleksandria. Det oppstod en medisinsk skole der rundt 300 år fK. I biblioteket i byen var det samlet mer enn 700 000 skrifter og en rekke av de fremtredende greske og romerske legene var utdannet her. Disse legene beskrev brystkreft og tidens behandling av sykdommen. De brukte begrepet ”karkinoma” for de ondartede svulstene og satte navnet ”scirrus” på de av dem som var spesielt harde. De som ikke affiserte hud kalte de ”cacoethes”, noen av dem kan ha vært benigne tumores som fibroadenom etc. En av kirurgene fra Aleksandria, Leonides, beskrev hvordan han fjernet slike cacoethes. Han gikk gjennom det friske vevet ved alternativ å skjære og diatermere med glødende jern for å stoppe blødningene. Inngrepet, gjort uten anestesi, ble så avsluttet med å diatermere hele sårhulen for å destruere eventuelt resterende svulstvev. Sårhulen ble lagt åpen, men fylt med salve.

Den store medisineren var Galen (129- 200fK). Han praktiserte som lege for gladiatorer i Pergamum i Asia, deretter i Roma blant annet som lege for keiser Marcus Aurelius. Han videreutviklet Hippokrates humoralteori og skrev over 400 avhandlinger om medisinske tema. Han mente at kreft skytes at svart galle, som ble dannet i leveren fra elementer i blodet og så absorbert i milten, kom ut av ballanse pga malfunksjon i et av organene. Dette førte til at den sorte gallen samlet seg i visse organ og førte til kreft. Han var en stor beundrer av Hippokrates og observerte som han at brystkreft først og fremst oppstod etter menopause. Dette så han som en bekreftelse av sin humoralteori. Han mente at menstruasjonen og det blodtap den førte til, ga en rensing som var av det gode for å holde den sorte galle i ballanse. Som en logisk følge av feilslutningen, anbefalte han klyster, blodtapping og dietter som behandling av tidligkreft. Ulcerende cancere behandlet han med etsende stoffer og deretter zinksalver. Valgte man operasjon mente han at det var fornuftig å la det blø, og han fordømte bruk av ligatur og diatermi. I 476 eK kollaberte det romerske riket og med det den kunnskapsbaserte medisinske utvikling i nesten 1000 år.

Middelalderen (476 - 1500 eK) - en mørk periode

I denne perioden var det Galens lære som gjaldt. Den katolske kirken gikk aktivt ut mot alle som forsøkte seg på opposisjon. Autopsier ble forbudt av paven og de som forbrøt seg risikerte livet. Et eksempel er oppdageren av lungesirkulasjonen, Michael Servetus, som i 1543 ble brent levende som kjetter. Kirurgi ble stort sett ikke utført. Munker stod for mye av behandlingen, som dels var rene håndspåleggelser, dels salver og dels mer groteske remedier som å legge tarmene fra av nettopp avlivede hundehvalper rett på de kankrøse sårene. Det eneste unntaket fra dette dystre bildet var den arabiske medisinen. Etter at profeten Mohammed døde i 632 eK, oppstod det et stort arabisk rike med en sterk medisinsk tradisjon. Mange av dokumentene i biblioteket i Aleksandria ble oversatt til arabisk. Albucasius (936- 1013) som levde i Spania, var en av de store medisinerne fra denne tiden. Han hadde imidlertid ikke noe nytt å tilføre brystkreftbehandlingen. Hans favorittremedium var en etsende salve som førte til vevsnekrose.

Renessansen (1600 - 1800 eK) - lyset trenger inn igjen

Renessansen er mest kjent for at den gjenoppvekket interessen for den klassiske greske og egyptiske kunst. Men også for vitenskapen oppstod en opposisjon mot kirkens undertrykkelse av den frie tanke og Galensk ortodoksi. Riktignok måtte astronomen Copernicus (1473-1543 eK) trekke tilbake sin tese om at det var jorden som sirklet rundt solen ikke motsatt, for å redde livet. Men anatomen Andreas Vesalius fikk gitt ut sin bok ”De Humani Corporis Fabrica” i 1543 med anatomiske tegninger basert på autopsier. Boken viste ingen detaljer vedrørende kvinnebrystet. Det kom først 300 år senere da kirurgen A.P.Cooper (1768-1849) demonstrerte brystets opphengingsligament, og den franske anatomen M. Sappey (1810-1896) påviste det subareolære lymfepleksus som har hatt stor betydning i diskusjonen rundt sentinel node teknikken. Men de nye kunnskapene om anatomi førte ikke til noen rask frigjøring fra Galen. Tvert imot førte de til nye varianter av samme gale konsept. John Hunter (1728-93) mente at koagulasjon av lymfe kunne være årsaken og Boerhave fra Leyden lanserte væske fra nervene ”liquor nervorum”. Andre skyldte på opphopning av melk i gangene eller skader i brystene. Claude Nicolas le Cat (1700-68) mente tilgang på luft var årsaken til den raske tilveksten hos ulcererende cancere. Den mest kuriøse teorien ble lansert av den franske militærkiurgen Ambrose Pare (1510- 90) som mente at kvinner burde avstå fra sladder dersom de ville unngå å få brystkreft.

Viktige konseptuelle fremskritt kom gjennom de to franske kirurgene le Dran (1685-1770) og Petit (1674-1750), som forklarte at metastaser, både til aksillen og til andre organ, som en spredning gjennom blod og lymfebaner. Hva det egentlig var som spredte seg var mer uklart. Mht kirurgi var mange enige med Nicolas Tulp fra Amsterdam (1593- 1674) at tidlig kirurgi var det eneste som nyttet. Men fortsatt uten anestesi, var inngrepene en grusom plage for kvinnene. Prosedyrene varierte mellom kjapp amputasjon ned mot fascien (2-10 minutter), ofte etter traksjon i tråder stukket gjennom basis av brystet slik det er illustrert i Johann Scultetus (1595- 1645) Armamentarium Chirurgicum (fig 1) til en simpel enucleasjon av tumor. De fleste lot såret ligge åpen for å redusere risikoen for infeksjon. I Paris fjernet Jean Louis Petit (1674-1750) også patologiske lymfeknuter i aksillen og i 1794 opplyste Bernhard Perilhe at han også fjernet pectoralmuskelen. Få av dem har rapportert om sine resultater. Men Richard Wiseman (1622-76) publiserte at to av tolv mastektomerte pasienter (17%) døde under inngrepet, åtte (64%) like etter pga progressiv sykdom mens to (17%) ble erklært som kurert selv om observasjonstiden ikke er oppgitt. Altså ikke spesielt oppmuntrende resultater.

Kirurgisk amputasjon av bryst, slik den var illustret i Johaann Scultetus "Armamentarium Chirurgicum"

19. århundre - kunnskapsbasen bygges opp

Attenhundretallet var det århundre den moderne medisin ble født. En sentral person, bokstavelig talt fødselshjelper, var ungareren Ignac Semmelweis (1818-65) som påviste at man ved håndvask kunne få dødeligheten i barselfeber ned fra 20% til 0,2%. For den grunnleggende forståelsen av sykdom var botanikeren Mattias Schneiden’s (1984-81) og anatomen Theodor Schwann’s (1810-82) beskrivelse av celler både i planter og dyr viktig. Johannes Muller (1801-59) var den første som i publikasjonen ”Uber dem feinen Bau und die Formen der krankhaften Geschwulste” fra 1838, slo fast at også kreftsvulstene bestod av levende celler. Rudolf Virchow (1821-1902), som hadde vært student hos Muller, satte dette i system, og med en forelesningsserie ”Die Cellularpathologie” publisert i 1858, fjernet han for godt Hippokrates/ Galens eldgamle humoralteori som sykdomsårsak. Viktig i denne sammenhengen var også Louis Pasteur’s (1822-95) påvisning av bakterier. I 1895 publiserte Wilhelm Røntgen sin oppdagelse av røntgenstrålene som senere har dannet basis for både mammografi og strålebehandling av brystkreft.

For kirurgien betydde tannlegen Wilhelm Morton’s introduksjon av generell anestesi i 1846, Joseph Lister’s antiseptisk teknikk ved hjelp av karbolspray i 1867, aseptisk teknikk ved dampsterilisering av instrumenter introdusert av Ernst von Bergmann i 1886 og William Halsted’s gummihansker fra 1890, at kirurgene kunne nå gjøre større inngrep uten tidspress, svære lidelser og høye mortalitetstall pga infeksjoner. For brystkreft fikk man en mer eksakt beskrivelse som for eksempel i Alfred Velpeau’s ”Traite des maladies du sein” fra 1854. Som en illustrasjon av den naturlige utvikling av sykdommen uten behandling, kan Gross beskrivelse av 616 tilfeller fra 1880 benyttes. Han var nihilist til behandling, og valgte kun observasjon for 97 av pasientene. 25% av dem fikk opplagte fjernmetastaser etter et år og halvparten etter tre år. Men 5 av pasientene levde fortsatt 5 år etter diagnosen. Mht kirurgi ga engelskmannen Charles Moore, i en publikasjon fra 1867, sterke argumenter for fjernelse av tumor en bloc ved mastektomi og ikke bitevis slik de fleste gjorde. William Banks, også fra England, gikk et stykke videre da han i 1882 anbefalte rutinemessig aksilledisseksjon ved brystkreft. Sånn sett er det litt urettferdig at amerikaneren William Halsted (1852- 1922) har fått æren for den radikale mastektomien med fjernelse av brystet, begge pectoralmuskler og samtidig aksilletoilette. Han satte imidlertid inngrepet i system og hadde også en god oppfølgning av sine pasienter slik at vi kjenner hans resultater. De var ikke spesielt gode med 10 års overlevelse på 9,7%. Uansett kan man si at kirurgien, som den eneste aktive behandling for brystkreft, i løpet av attenhundretallet gjorde et solid fremskritt sammenlignet med Wiesmann’s resultater på slutten av sekstenhundretallet.

20. århundre - fra mye kirurgi til mindre, men med mer etterbehandling

Starten på dette århundredes behandling av brystkreft, var en videreføring av Halsteds tradisjon. Den var basert på Samson Handley’s teori for lymfogen spredning. Han mente at kreftcellene spredte seg gjennom lymfebanene som ”kolonner” av celler frem til første lymfeknute. Derfra vandret de på samme måte til andre- og tredjelinje lymfeknuter før de ved direkte innvekst spredte seg inn i andre organ. Spredning gjennom blodkar mente han var uten betydning fordi eventuelle tumorceller ville bli ødelagt av koagulasjonsmekanismene. Halsted brukte denne teorien som begrunnelse for sin radikalkirurgi, men resultatene i første halvdel av hundreåret var ikke oppløftende. For eksempel hadde Johns Hopkins Hospital 12% 10 års overlevelse for pasienter behandlet mellom 1898 og 1932. På den annen side var kirurgien bedre enn ingen behandling. Fem års overlevelse for Halsteds 50 første kasus var 40% mot 18% for ubehandlede pasienter i Middlesex Hospital Charity Ward innlagt mellom 1805 og 1933.

De dårlige resultatene man oppnådde med radikal kirurgi førte i andre halvdel av hundreåret til en utvikling i tre retninger:

• For de som trodde på Handley/ Halsteds lymfogene spredningsteori til superradikalkirurg hvor man også dissekerte lymfeknuter supraclaviculært og retrosternalt

• For skeptikerne som så på den supraradikale kirurgen som unødvendig mutilerende og som mente at hematogen spredning i tillegg til lymfogene var en sannsynlig hypotese, ble konsekvensen en mindre og mindre radikal kirurgi. Utvikling av tidligdiagnostikk med mammografi bidro vesentlig til denne utviklingen

• For tilhengerne av den hematogene spredning ble det også nærliggende å gi medikamentell tilleggsbehandling for å ta hånd om eventuelt hematogent spredte kreftceller

Tilhengere av den superradikale kirurgien prøvet denne ut gjennom 1960 tallet. Dahl Jørgensen i København fjernet både mammaria interna og supraclaviculære lymfeknuter og Wangensteen i Minnesota tok i tillegg med seg de mediastinale lymfeknutene han kunne finne. Men som Umberto Veronesi sammen med mange andre viste i en flott randomisert trial fra 1960-tallet med i alt 1580 pasienter hvor halvparten fikk gjort det vanlige ”Halstedsinngrepet” og den andre superradikal kirurg, var det ingen overlevelsesforskjell [3]. Man gikk derfor vekk fra den superradikale kirurgien på 1970 tallet.

Den første som reiste tvil om det var nødvendig med omfattende kirurgi for brystkreft var den engelske kirurgen Geoffrey Keynes. Han introduserte i 1932 implantasjon av radiumnåler som eneste behandling av små brystkreftsvulster og publiserte resultatet i 1942 [4]. Med historiske kontroller mente han å påvise at hans 5 års resultater var like så gode som ved mastektomi. Pga krigen ble han imidlertid opptatt av krigskader, endte opp som plastikkirurg. Etter krigen tok finnen Mustakallio konsekvensen av Keynes funn, og gjorde brystbevarende kirurgi på en lang rekke tidligkansere. Også han mente med historiske kontroller å vise at dette gikk like bra som mastektomi [5]. Men ingen av dem ble bemerket. Det som skjedde var at en så å si ”trappet seg ned fra den radikale Halsted kirurgien gjennom en serie randomiserte forsøk. DH Patey og RS Handley viste at det ikke var nødvendig å fjerne m. pectoralis major og i 1979 dokumenterte H Auchincloss at en fikk de samme resultatene også om en bevarte m. pectoralis minor. Slik ble begrepet modifisert radikal kirurgi skapt, og det hold seg som både begrep og hovedmetode langt inn på 1990-tallet her i Norge. Æren for å ”reintrodusere den brystbevarende kirurgien må deles mellom italieneren Umberto Veronesi og amerikaneren Bernard Fisher. De la hver for seg opp til store randomiserte forsøk som sammenlignet modifisert radikal kirurgi med vide eksisjoner i brystet og samtidig aksilletoilette etterfulgt av stråleterapi mot brystet. Allerede i 1975 publiserte de for første gang og viste at overlevelsen ikke var forskjellig. Siste oppdatering kom i 2006 med mer en 20 års oppfølgning og samme resultat, overlevelsen er identisk i Fishers studie også for den gruppen brystbevarte som ikke hadde fått ståleterapi. Denne gruppen hadde riktignok fått 39% lokale residiv i brystet mot 12% i gruppen som hadde fått stråleterapi. Interessant er det også å registrere at Veronesis brystbevarte pasienter [6] bare hadde 8,8% lokale residiv i brystet etter 20 år mot 2,3% langs arret etter mastektomi. Forskjellen mellom de to materialene er at amerikanerne bare forlangte ”fri margin” uten å definere dette nærmere, mens Veronesis gruppe gjorde kvadrantektomier dvs hadde meget vide marginer. Ser man på utviklingen av brystkirugien i Norge, slår det meg hvor sent den internasjonale kunnskapen slo gjennom. Da jeg som ung kirurg kom til Radiumhospitalet i 1979 gjorde fortsatt to av tre overleger der klassisk Halsted inngrep, til tross for at det altså var klart dokumentert at den modifiserte, og langt mindre mutilerende, radikalkirurgien ga samme overlevelse. Enda lengre tid tok det før den brystbevarende kirurgien slo gjennom. Faktagrunnlaget for forsvarlighet fantes på begynnelsen av 1980-tallet. Så sent som i 1990 var det bare 17% og i 1995 21% som fikk dette utført mot 60% i vårt naboland Sverige [7]. Når det gjelder innføringen av vaktpostlymfeknuteteknikken, som kan spare 3 av 4 kvinner for det mutilerende aksilletoilette, gikk det raskere. Fra de første sykehusene startet opp med utprøving i 1998, og tok den i bruk som rutinemetode i 2000, tok det ikke mer en cirka 4 år før alle sykehus som fortsatt opererer brystkreft hadde etablert metoden.

Et annet viktig gjennombrudd i dette århundre var etableringen av mammografi som metode for tidligdiagnostikk av brystkreft. De første forsøk ble gjort så tidlig som i 1913 av en tysk kirurg Albert Salmon og av Stafford Warren i New York i 1926. De første som gjorde systematiske forsøk på tidlig diagnostikk med mammografi var Sam Shapiro og Philip Strax som i 1963 viste at 30% av ca mamma tilfellene kunne påvises med mammografi alene og at dødsfall blant de sceenede kunne reduseres med 30% i forhold til ikke screenede kvinner. Dette ble fulgt opp av en rekke screeningforsøk på 1970- og 80-tallet, både i USA og andre land særlig Sverige, som bekreftet funnene til Shapiro og Strax [8]. I Norge ble dette fanget opp første gang i 1984 [9]. I 1986 ble det satt ned et offentlig utvalg som anbefalte mammografiscreening av alle kvinner i aldersgruppen 50-69 år, og under tvil også aldersgruppen 40-49 år. Som så ofte før tok ting tid her i Norge. I 1996 kom de første fire fylkene i gang og i 2003 ble mammografiscreening startet i de siste tre fylkene. Det tredje store fremskrittet er utvilsomt den postoperative antiøstrogen- og cytostatika-behandlingen. Det er hyggelig å slå fast at en av de virkelige pionerene på dette feltet er norsk, nemlig hematologen Roar Nissen Meyer (1914-). Allerede i 1965 startet han en skandinavisk multisenterstudie med seks dager cyclofosfamid 5 mg/kg legemsvekt/dag i seks dager inkludert operasjonsdagen. Siste gang den ble publisert [10] var den mediane oppfølgningstid 17,1 år og relativ gevinst i redusert dødelighet i forhold til de som var randomisert til kirurgi alene 13,5%. Senere la de store trialistorganisasjonene frem data som vist at kvinner i premenopausal alder hadde en relativ gevinst i en dødlighetsreduksjon i forhold til resultatene ved kirurgi alene på cirka 30% av postoperativ kjemoterapi gitt i en trippelkombinasjon med cyclofosfamid, metrotrexat og 5 fluorouracil (CMF). I en metanalyse av alle forsøk er det vist at denne effekten holder seg så lenge som 15 år etter behandlingen [11].

På slutten av 1970-tallet ble også antiøstrogenet tamoksifen introdusert som etterbehandling. For kvinner med svulster som er påvirkelig av østrogen ga også dette cirka 30% dødelighetsreduksjon, men kun hos de postmenopausale. Hos premenopausale var virkningen langt mindre slik at man her måtte kombinere med kjemoterapi. Også denne effekten holder seg [10]. Alt dette var vel etablert kunnskap da NBCG skrev sin første handlingsplan (Blåboka) på begynnelsen av 1980-tallet. Den anbefalte at antiøstrogener skulle være standardbehandling postoperativt til alle postmenopausale kvinner. Organisatorisk har bryskreftkirurgien hatt lav status i Norge. På 1970/80 tallet var det gjerne de yngste kirurgene som ble satt til dette etter en kjapp opplæring. Denne tradisjonen tror jeg er en hovedforklaring på at det tok oss så lang tid å for eksempel introdusere brystbevarende kirurgi. For å bedre på dette tok professor Jan Erik Varhaug og nå avdøde professor Sten Sander samt undertegnede på 1990- tallet initiativ til å få opprettet en grenspesialitet som også skulle inkludere endokrinkirurgi. Ideen fikk støtte med stort flertall i tre generalforsamlinger i Norsk kirurgisk forening. 09.04.03 ble saken behandlet av sentralstyret i Den norske legeforening som anbefalte at Landsstyret i slutten av mai samme år skulle gå inn for dette. Med 58 mot 57 stemmer gjorde landstyret det motsatte. Nasjonalt råd for spesialistutdanning av leger og legefordeling (NR) gikk derimot i november 2004 og så igjen i november 2005 inn for at spesialiteten skulle opprettes. Men det var ikke nok. HOD kom tilbake med nye brev med ønske om diverse utredninger. Etter henvendelser direkte til Helse- og omsorgsminister Sylvia Brustad kom det så endelig i november 2006 beskjed om at legeforeningen skulle starte det praktisk arbeidet med å etablere spesialiteten. I skrivende øyeblikk er spesialitetskomité opprettet, spesialistreglene anbefalt av Sentralstyret (august 2007) og ligger nå til godkjenning i NR i møte 12.02.08. Går de gjennom der, er det klart for at HOD kan erklære at spesialiteten er født. Om dette skal kalles trang fødsel eller grundig saksbehandling er en smakssak, men uansett er det et eksempel på at det ikke er lett å få gjennomslag for nye ideer i Norge.

21. århundre - et forsøk på ”å se inn i glasskulen”

Det er tankevekkende at med en historie på over 5000 år er det kun de siste cirka 200 årene hvor diagnose og behandling har vært godt kunnskapsbasert. Ja strengt tatt, er det de siste 50 årene at vi har frigjort oss fra emperien, og ved randomiserte kliniske forsøk generert objektive mål når vi sammenligner gammel med ny diagnostikk og behandling. På disse 50 årene har vi beveget oss fra rundt 15% 10 års overlevelse til vi i dag nærmer oss 70% og fra radikal mutilerende kirurgi for alle til brystbevarende hos cirka 60% og med sentinel node teknikk som gjør at tre av fire slipper unna aksillettoilettet. Det kunne forlede oss til utviklingsoptimisme og tro på at kreftsykdommene kan være utryddet når vi går inn i det 22. århundre. Det tviler jeg sterkt på. Vi kommer ikke unna aldringen og et ustabilt genom. Men jeg tror at vi vil se en ytterligere utvikling av tidlig diagnose, og med det ytterligere reduksjon av kirurgiens betydning i brystkreft behandlingen. De først forsøk gjøres allerede med å fjerne små svulster ved nedfrysningsteknikker som eliminerer behovet for kirurgi [12]. Den omstendelige 25 til 30 dager lange strålebehandlingen ved brystbevarende kirurgi er muligens på hell, og kan bli erstattet av engangs perioperativ bestråling, i alle fall for kvinner eldre enn 55-60 år [13]. Når det gjelder medikamentell etterbehandling tror jeg at vi i løpet av et tiår vil se molekylærbiologiske metoder som for hver enkelt pasient vil predikere hvilke av medikamentene som virker og hvilke som ikke bør brukes [14]. Jeg tror vi vil ha dataprogram hvor vi ved å legge inn svulstparametrene og får opp behandlingsforslag. Dette kan bli en naturlig videreutvikling av NBCG/ Kreftregisteret’s kvalitetsdatabase. Sammen med tidligdiagnose gjennom screeningprogram, vil dette bringe dødeligheten ytterligere ned, slik man allerede har sett for eksempel i Sverige, USA og England.

Referanser

1. De Moulin D. A short history of breast cancer. Boston: Martinus Nijhoff 1983; 1-107

2. Donegan WL. History of Breast Cancer. In Breast Cancer BC Decker Inc. Hamilton, Ontario 2006: 1-14

3. Lacour J, Bucanossi P, Cacers E, Jacobelli G, Koszarowski T, Le M, Romeau-Roquette C, Veronesi U. Radical masteektomy versus radical mastectomy plus internal mammary dissections - Five year results of an international cooperative study. Cancer 1976; 37: 2007-14

4. Keynes GL. The radium treatment of carcinoma of the breast. Brit J Surg 1942; 19:415-80

5. Mustakallio S. Conservative treatment of breast carcinoma - review of 25 years follow up. Clin Radiol 1972; 23: 110-6

6. Veronesi U. Cascinelli N, Luini A et al. Twenty years of follow up of randomized study comparing breastconserving surgery with radical mastectomy for early brest cancer. New Engl J Med 2002; 347: 1227-32

7. Lundgren S, Jørgensen S, Kåresen R. Brystkreft i Norge 1990-95 belyst fra SINTEF Unimed data. Tidsskr nor lægeforen 2001; 121: 2688-93

8. Egan RL. Mammography. 2. ed Carles C Thomas. Springfielr 1972: 3-22

9. Kåresen R, Skjennald A, Stueland T. Masseundersøkelser(screening) for brystkreft(cancer mamma) i Oslo. Innstilling avgitt til Oslo Kreftråds spesialistgruppe for tumor mamma 10.10.1985.

10. Kjellgren K, Nissen-Meyer R, Norin T. Perioprativ adjuvant chemoterapy in breast carsinoma. The Scandinavian Adjuvant Chemotherapy Study. Acta Oncol 1989; 28: 899-901

11. Early Breast Cancer Trialist’s Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overwiev of the randomized trials. Lancet 2005; 365:1687-717

12. Intra M, Luini A Gatta G et al. Surgical technique of intraoperative radiotherapy with electrons (ELIOT) in breast cancer: a lesson learned by over 1000 procedures. Surgery 2006; 140:467-71

13. Pfleider SO, Marx C, Camara O, Gojda M, Kaiser WA. Ultrasound guided, percutaneous cryotherapy of small breast cancers. Invest Radiol 2005; 40: 472-7

14. Bergh J. Adjuvant chemotherapy for breast cancer - ”One fits all”? Breast 2005;14: 564-9